甲狀腺橋本氏病合并乳頭狀癌臨床診斷及治療（附50例病理分析）

丁雨飛，羅彥鵬，陳建華?

（1.新疆生產建設兵團第四師醫院病理科，新疆 伊寧 835000；2.解放軍第十一醫院，新疆 伊寧 835000；3.江蘇大學附屬人民醫院病理科，江蘇 鎮江 212002）

甲狀腺橋本氏病，屬于一種非特異性炎癥及自身免疫性疾病，女性人群的發病率遠遠高于男性。該疾病治療的難度較大，大部分的患者均需要經過長期的治療。此外，該疾病還具有遺傳性的特點。病理特征為甲狀腺組織內淋巴細胞浸潤，從而引發臨床表現；甲狀腺乳頭狀癌，在甲狀腺癌中最為常見，發病率為85%，其惡性程度最低[1]，該疾病和患者自身的免疫系統亦密切相關。本文就兩者關系、臨床病理特征進行分析及診斷治療體會進行探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2014年2月～2006年3月收治的甲狀腺橋本氏病合并乳頭狀癌經手術切除并病理確診50例。

1.2 方法

選取本次研究的標本，均將其置入中性福爾馬林溶液中充分固定。然后進行常規切片、染色處理。最后將本次研究對象的切片資料，通過光鏡觀察，重新核定：50例HT合并PTC、40例單純HT和10例正常甲狀腺組織（取自甲狀腺瘤旁），對核對好的樣本資料給予免疫組化染色。選用的抗體類型分別為：CK19、P53、Ki67等，均購自福州邁新公司。

1.3 結果判定

抗體CK19，陽性反應物質定位于細胞漿，如果陽性細胞所占據的比例在5～25%，表示為（+），陽性細胞的比例在26～50%表示為（++），陽性細胞比例高于50%，表示為（+++），如果未檢測出陽性細胞，表示為（-）。另外的兩種抗體P53、Ki67，陽性反應物質均定位于細胞核，呈黃色或棕黃色顆粒。之后對每張切片進行觀察，選擇10個高倍視野，每個視野中計數100個細胞，共計數1000個腫瘤細胞。以此計數P53、Ki67染色陽性細胞所占的百分比。

1.4 統計學方法

采用SPSS 12.0統計學軟件對數據進行分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 臨床資料

本組HT合并PTC50例，占同期HT23.26%（同期HT215例），占同期PTC15.02%（同期PTC333例），男5例，女45例，男:女為1:9，年齡21～64歲，平均42.23±11.45歲。

2.2 實驗室及特殊檢查

本組50例HT合并PTC術前均行甲狀腺B超檢查，提示實性結節，結節大小0.2～5.0 cm，低回聲實性結節38例，伴鈣化15例，囊實性結節2例，稍高回聲實性結節10例，50例中41例結節邊界不清；20例B超結論疑癌，11例診斷為HT，8例行細胞學檢查均診斷為HT合并PTC。46例術前采用免疫化學發光法檢測血清游離三碘甲狀腺氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）及促甲狀腺激素（TSH），均正常18例；FT4增高13例；TSH增高的患者，則有10例。對于其中的30例患者，檢測了甲狀腺球蛋白抗體、甲狀腺過氧化物酶抗體，其數據結果表示為：均大于82 IU/mL以上，最大分別達1000 IU/mL及2000 IU/mL以上。10例做促甲狀腺受體抗體（TRAb）檢測水平均增高。

2.3 病理學檢查

50例均術中冰凍切片檢查診斷，42例明確診斷，8例術后病理學檢查證實；甲狀腺右側22例，左側21例，峽部2例，雙側5例；單灶42例，雙灶6例，多灶2例；淋巴結轉移20例。大體觀察：一葉或雙葉大部分或全切甲狀腺組織，呈灰紅色或灰黃色，缺乏膠質感，質地偏韌，切面可見灰白色結節，腫瘤最大徑0.2～5 cm，其中＜1 cm者25例（50%），邊界尚清楚，呈灰白灰黃色。顯微鏡下：HT與PTC并存，甲狀腺組織內見不等量淋巴細胞、漿細胞浸潤，常有淋巴濾泡形成；部分甲狀腺濾泡上皮呈現出了增生性改變，包括小濾泡、乳頭狀增生及濾泡上皮不典型增生，可不同程度纖維化；在HT病變背景上見浸潤性生長的癌組織，癌細胞有異型性，50%癌細胞高度嗜酸性變，核染色質深，或呈毛玻璃樣，偶見核分裂象，呈乳頭狀或濾泡樣排列，可見砂粒體，癌灶呈小灶狀或“播種狀”，部分乳頭的間質均由淋巴組織組成即“類唾液腺腺淋巴瘤”樣結構，散布在HT病變中；部分病例中大部分癌灶浸潤于纖維化間質中，或者有促纖維反應。有者癌與HT間有上皮細胞過度增生-不典型增生-乳頭狀癌的移行區。40例做免疫組織化學檢查，CK19正常甲狀腺表達是陰性、而單純HT弱陽性或局灶陽性，合并PTC者呈彌漫性陽性表達，P53平均陽性指數只有5%，為弱陽性，Ki67平均陽性指數只有3%，與正常甲狀腺比較沒有統計學意義。

3 討 論

3.1 甲狀腺橋本氏病與乳頭狀癌關系

Dailey[4]等首先提出甲狀腺癌是由HT演變而來，HT合并PTC的發病率比合并甲狀腺其他相關的腫瘤疾病明顯要高。這也就說明，甲狀腺橋本氏病與乳頭狀癌之間，存在著緊密的相關性[5]。在目前的文獻研究中，這兩個疾病并發，在具體的發病率方面，還存在著較多的爭議性問題，而在本次的研究中，HT合并甲狀腺癌發生率為23.26%，與國內文獻研究，結果較為一致。在發病率方面存在的差異問題，其原因可能與醫生在病理檢查時不夠仔細有關，出現了漏診或誤診問題。HT合并PTC的發病相關因素主要有以下幾個方面。

（1）HT是PTC的前期病變，在發病階段，患者甲狀腺濾泡上皮細胞會出現變性、壞死，導致分泌出的有效甲狀腺素逐漸的減少，使得甲狀腺無法發揮出正常的功能，繼而會引起患者TSH的逐漸升高，剌激甲狀腺濾泡細胞過度增生并在此基礎上發展為惡性腫瘤；從目前報道資料[3-6]及本組病理切片均能觀察到甲狀腺炎病理改變區域與明顯的甲狀腺癌之間，存在上皮細胞過度增生的過度帶，甲狀腺炎與癌組織間存在移行現象。使用甲狀腺素制劑進行有效的治療，可以降低HT合并甲狀腺癌的發生率。

（2）共同的因素一、免疫因素：本文研究的甲狀腺橋本氏病，其疾病的發生與免疫系統有著極大的關聯，患者血清中特異性抗體TGAb和TPOAb等指標值均升高[7]。對血清中的抗體進行監測，均出現了陽性反應。這就說明，在患者體內自身的免疫炎性反應，以及血清內部抗體的變化情況，均會提高HT發生癌變的幾率，因此HT和PTC在免疫機制方面有著很大的關聯性。本組36例作TGAb及TPOAb水平檢測均增高，而且是相當高的水平。二、放射及高碘因素：頭頸部放射線的照射，將會誘發甲狀腺炎的發生。碘與甲狀腺疾病之間被認為有著密切的關系，有學者推測高碘可能是臨床上某些HT與PTC并發現象的同一致病因素，也有人認為兩者之間可能并無關聯。

本組病理切片觀察部分病例存在癌與HT間有上皮細胞過度增生-不典型增生-乳頭狀癌的移行區，亦有少部分病例并沒有明確過度現象，故筆者認為大部分HT和PTC存在密切關系，部分可能是偶然現象。

3.2 橋本氏甲狀腺炎與甲狀腺乳頭狀癌臨床病理診斷

本組均因頸部發現腫塊或B超發現甲狀腺結節而就診，根據患者的典型臨床表現以及血清TGAb和TPOAb陽性，即可臨床診斷患者罹患有HT。如合并甲狀腺功能減退，診斷更為容易；對臨床表現不典型，但血清學檢查有高滴度TGAb和TPOAb者，應高度懷疑HT合并PTC可能。給予必要的影像學檢查協診，特別是B超下發現甲狀腺實性結節伴鈣化、在HT背景中發現多（單）發低回聲結節伴微鈣化、內部血供不豐富及彈性圖分級Ⅲ級及以上，對疾病診斷有較大的提示意義。對于難以確診者，可依靠超聲引導下穿刺活檢或針吸細胞學檢查用于甲狀腺結節的術前判斷，盡量減少漏、誤診。所以目前HT合并PTC確診主要依靠術后病理[6]。

而病理診斷需要注意以下幾點：①病理檢查的時候，必須仔細觀察、連續多次的切片，才有可能避免漏診、誤診問題的發生。在本文的研究中，經過診斷患有微小癌的患者，共計有25例。最小的癌灶，直徑為0.2 cm，極易漏診。②需要嚴格掌握HT和HT合并甲狀腺癌病理診斷標準，后者是在同一甲狀腺內同時存在兩種病變③在HT病變和甲狀腺癌之間，如果能看到有上皮細胞過度增生帶和非典型增生至癌變移行的特征，會更支持HT癌變-甲狀腺癌的診斷。

3.3 HT合并PTC的治療

本組50例均因頸部發現腫塊或B超發現邊界不清甲狀腺結節，伴鈣化15例，20例B超結論疑癌，8例行細胞學檢查均診斷為HT合并PTC而進行手術探查，并行手術冰凍快速病理檢查。結合文獻及本組資料分析認為已明確或未明確橋本氏病患者出現以下情況需手術探查：①頸部發現腫塊或B超檢查提示甲狀腺組織中有明確的腫塊，特別是伴鈣化內部血供不豐富及邊界不清及直接疑癌者，②患者的臨床癥狀：短期內腫塊迅速增大，伴有或不伴有壓迫氣管或食道，出現頸部壓迫癥狀者，③觸診甲狀腺彌漫性腫大，質硬，給與甲狀腺素片治療一月，腫塊質地沒有明顯變軟者，④血清學檢查有高滴度TGAb和TPOAb者，⑤超聲引導下穿刺活檢或針吸細胞學檢查有異型或明確有癌細胞者。符合以上四項中的1～3項者實行手術探查，并進行手術中冰凍切片檢查。

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