癌癥惡病質的研究進展

榮秀梅，王 甦

（北京市中關村醫院腫瘤科，北京 100190）

伴隨惡性腫瘤診療的日新月異，癌癥惡病質的防治也成為惡性腫瘤綜合治療的重要組成部分[1]，國內外醫學領域對于癌癥惡病質的研究愈來愈重視[2]。癌癥惡病質定義為進行性骨骼肌量減少，伴或不伴脂肪量減少，常規營養治療無法完全逆轉，伴多器官功能障礙的綜合癥，病理生理特點為高代謝導致的負氮及負能量平衡[3]。

癌癥惡病質的發生常因術后臟器解剖位置改變、放化療毒性反應、疾病及治療的精神壓力等導致進食困難，中晚期疼痛干擾、臟器功能紊亂也是重要原因，研究發現50%～80%的患者最終會發展為惡病質[4]。癌癥惡病質患者對放療化療的療效差[5]，且患者生活質量受到嚴重影響，生存期大大縮短。

1 診斷標準

癌癥惡病質的診斷標準尚未完全統一，多以去脂質量指數下降程度結合實驗室指標及癥狀特點等進行診斷及分期，近年來推薦影像學監測，一般取第4、5腰椎或下肢中部橫斷面肌肉容積變化[6-7]。目前應用較多標準有兩種。

1.1 2008年華盛頓診斷標準

符合一項主要條件：12個月內體重下降≥5%，或患潛在疾病（體質指數＜20 kg/m2，體重下降＞5%）。并符合三項次要條件：1.肌力降低，2.疲勞，3.厭食，4.去脂質量指數降低，5.生化異常：C-反應蛋白＞5 mg/L或IL-6＞4 pg/mL；血白蛋白＜3.2 g/L；血紅蛋白＜12 g/L[8-9]。

1.2 2010年歐洲癌癥治療指南標準

共分3期：惡病質前期，6個月體重下降≤5%，伴厭食、代謝異常。惡病質期：6個月體重下降＞5%；BMI＜20及體重下降＞2%；肌肉減少及體重下降＞2%，常伴攝食減少及系統性炎癥。惡病質難治期：分解代謝持續增強，營養治療無效，抗癌無效，WHO體能評分為3或4，生存時間小于3個月[3]。此標準強調腫瘤惡病質為系統性炎癥反應表現，目前引用最廣。

2 發生機制

目前認為癌癥惡病質發生機制包括系統性炎癥反應、神經內分泌異常、營養物質代謝紊亂等，且諸多因素互相影響。

2.1 系統性炎癥反應

炎性細胞因子作用于腦細胞釋放特殊物質影響進食，在腫瘤惡病質發生發展中起關鍵作用，系統性炎癥被認為是腫瘤惡病質的標志。研究顯示癌癥惡病質患者體內炎性細胞因子分泌增多，如IL-1、IL-6、TNF-a、IFN-r分泌增多導致骨骼肌耗損，加重惡病質[10]，PGE2能夠直接抑制食欲的炎性因子[2,5,10]，TNF-a亦會存進營養物質分解[11]，腫瘤細胞分泌巨噬細胞抑制因子-1會加重厭食[12]。腫瘤進展中產生急性期反應蛋白如C-反應蛋白和纖維蛋白原，加速能量分解[8]。

2.2 神經內分泌紊亂

主要機制包括：（1）神經傳導包括攝食信號神經肽Y與厭食信號如阿片-促黑素細胞皮質素原相互制約調節攝食，前者引發副交感神經興奮，減少能量耗損，后者刺激交感神經，增加能量耗損，腫瘤細胞分泌的細胞因子破壞攝食平衡，可引起飽感及厭食[13]；（2）瘦素和脂聯素是由脂肪組織分泌，瘦素可抑制攝食，加速蛋白質降解，增加能量消耗，脂聯素具有胰島素超敏化激素作用，促進骨骼肌細胞脂肪酸氧化及糖吸收，研究發現消化道腫瘤惡病質患者二者明顯減低[14]；（3）腦腸肽（ghrelin）是生長激素受體的配體，能刺激生長激素分泌，通過飲食和脂肪分解調節能量平衡，研究顯示還可抑制系統炎癥反應[15-16]，激活抗萎縮因子，減少骨骼肌耗損[17]，癌癥惡病質患者多存在ghrelin抵抗，故出現厭食、體重下降等。其他如胰島素、生長激素抵抗，血皮質醇水平升高等影響能量正常代謝[18]。

2.3 營養物質代謝紊亂

包括三大營養物質代謝紊亂:（1）糖代謝：腫瘤細胞所需的能量，除線粒體有氧代謝外，主要為糖酵解提供，產生大量乳酸，刺激糖異生增強，再次消耗宿主大量能量。同時癌細胞缺氧狀態下可促進缺氧誘導分子表達，促進腫瘤細胞增殖，逃避細胞凋亡程序[13,18]；（2）蛋白質代謝：腫瘤組織能分泌促蛋白分解因子，導致骨骼肌蛋白合成減少及分解增多，分解產物增多，進一步在肝臟合成腫瘤相關蛋白、急性期反應蛋白，骨骼肌合成進一步減少[1]，且入量不足及惡性消耗導致低蛋白血癥、內臟蛋白丟失，加重臟器功能衰退；（3）脂肪代謝：表現為脂肪合成減少，動員增加。荷瘤狀態下，脂肪酸是宿主和腫瘤的共同能源物質，惡性腫瘤進展導致脂肪加速分解為脂肪酸。腫瘤組織還產生脂肪動員因子，增加脂肪細胞對脂解激素的敏感性，加強脂肪動員。同時腫瘤患者脂蛋白酶活性降低，脂肪合成減少[19]。

3 治療進展

3.1 藥物治療

包括（1）改善食欲：糖皮質激素和醋酸甲羥孕酮對于晚期惡性腫瘤增加食欲療效確切[20]。孕激素如甲羥孕酮和甲地孕酮，可以增進食欲，不良反應少見，臨床報道有輕度水腫、血糖波動，偶見陰道出血[21]；糖皮質激素能夠緩解患者食欲不振、惡心嘔吐、疲倦乏力等癥狀，長期應用副作用表現為感染、消化道潰瘍、血壓血糖波動等，但中、短期應用中、小劑量糖皮質激素相對安全[22]。（2）抗炎性反應：選擇性COX-2抑制劑，可改善乏力、疼痛不適，同時阻斷PGE2對于食欲的抑制。常見藥物塞來昔布；抑制血管生成藥如沙利度胺和來那度胺，可降低TNF-a及IL-6，調節機體代謝[23-24]；ω-3不飽和脂肪酸可抑制炎性細胞因子，減少COX-2表達，抑制骨骼肌分解，提高血清蛋白，同時增強免疫功能[19]；抗腫瘤壞死因子-α藥物：動物實驗顯示依那西普和英夫利昔單抗能改善厭食和惡病質[9]。（3）靶向藥物： 阿拉莫林（Anamorelin）是ghrelin受體激動劑，通過刺激生長激素分泌，能增加進食及體重[25-26]，研究提示阿拉莫林能有效改善患者食欲，增加體重[27]；IL-6單克隆抗體ALD518，以TNF-α和IL-6為靶點的抗酸肽類免疫調節劑OHR/AVR118，可以改善乏力，抑郁等。（4）藥物姑息化療：小劑量姑息化療聯合抗氧化劑、抗COX-2、孕激素、營養支持可以改善惡病質癥狀[9]。（5）其他藥物個案報道：β-腎上腺素能受體阻滯劑可以減少癌癥患者的靜息能量消耗[9]。羅紅霉素能改善代謝紊亂及組織消耗[28]；羅格列酮減少體力耗損[29]。

3.2 營養支持

營養支持治療不能完全改善癌癥惡病質狀態，但能延緩惡病質進展[30]。營養支持可提高患者對治療的敏感性和耐受力[1]。腫瘤惡病質為慢性炎癥狀態，需加強免疫調節，如不飽和脂肪酸，谷氨酰胺，精氨酸，核苷酸等可以抑制花生四烯酸生成前列腺素E2的產物[30-31]，促進癌癥惡病質患者骨骼肌合成[32]。對于臨終患者不主張高能量營養，過度營養會加重代謝負擔[3,20,33]。

3.3 精神心理治療

腫瘤患者對于疾病預后過于悲觀，對于診治的痛苦難以承受，多伴有焦慮抑郁，所以腫瘤患者的心理疏導很關鍵[9]。癥狀嚴重的患者需要藥物干預，研究發現抗抑郁藥物奧氮平、米氮平可阻斷中樞的5-HT2和5-HT3，能改善患者情緒，增加食欲及維持體重[34]。動物實驗提示坦度螺酮（5-HT1A受體激動劑）能改善肝癌惡病質狀態[35]。

3.4 中醫治療

中醫認為，癌癥惡液質辨病為虛勞，病機為虛，痰，瘀，由于脾腎虧虛，氣血津液運化失常導致痰瘀等增多，治則為健脾益腎，化痰祛瘀[36]，文獻報道針灸也可以提高食欲減慢體重丟失[37]。

3.5 適度鍛煉

研究顯示有氧運動增加蛋白合成及酶表達，抑制肌肉萎縮[38]，在可耐受范圍內抵抗力和耐力的慢性鍛煉，可以癌癥惡病質患者可以獲益[39-40]。

綜上所述，癌癥惡病質發病機制非常復雜，目前研究仍處于探索階段，尚未形成完整的體系。癌癥惡病質的治療已有初步探討，但缺乏大樣本、多中心臨床試驗研究支持，仍需要進一步完善。惡病質的早診早治尤為關鍵，早期發現惡病質前期狀態，防止惡病質的發生發展，才能有效提高患者生活質量，延長生存期。癌癥惡病質是多種表現的臨床綜合癥，需考慮多學科綜合治療，不能局限于藥物治療和營養支持治療，在以后的臨床研究和治療中進行探討。

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