原發性肝肉瘤樣癌誤診為肝膿腫原因分析并文獻復習

李興杰，尚培中，李永慶，李 偉，潘 征

原發性肝肉瘤樣癌誤診為肝膿腫原因分析并文獻復習

李興杰，尚培中，李永慶，李 偉，潘 征

目的 探討肝肉瘤樣癌(sarcomatiod hepatocellular carcinoma， SHC)的臨床特點并分析誤診原因。方法 對解放軍251醫院收治的1例曾誤診的原發性SHC的臨床資料進行回顧性分析，并復習相關文獻。結果 本例因上腹部持續性疼痛不適1月余入院。病初曾在北京某三甲醫院行首次CT檢查診斷為肝膿腫，給予頭孢哌酮治療效果不佳，來我院后復查CT并行超聲引導下穿刺活組織病理檢查仍未明確診斷，甲胎蛋白(AFP)未發現異常增高，改用美羅培南繼續抗感染治療1周，因病情遷延不愈建議手術治療，但患者拒絕，要求出院。1個月后腹痛仍無緩解，再次來我院第3次行CT檢查發現腹腔多發軟組織結節影，考慮肝惡性腫瘤，患者方同意手術，行肝左外葉、大網膜切除加胃小彎、肝胃韌帶、肝十二指腸韌帶的淋巴結和脂肪組織清除術，術后病理及免疫組織化學檢查診斷SHC。術后40 d因腫瘤廣泛轉移死亡。結論 SHC是一種少見的上皮惡性腫瘤，臨床表現、影像學檢查及血清腫瘤標志物檢測缺乏特異性，易誤診。臨床接診類似本例患者予抗生素治療無效時，應盡早實施手術，及時行病理及免疫組織化學檢查，以減少或避免SHC誤診誤治。

肝肉瘤樣癌；誤診；肝膿腫

肝肉瘤樣癌(sarcomatiod hepatocellular carcinoma， SHC)是發生于肝臟的一種少見的上皮惡性腫瘤，隨著免疫組織化學技術的進步和病理診斷水平的提高，近年SHC報道明顯增多，其生物學行為極具侵襲性，細胞分化低，惡性程度高，病程進展快，預后很差[1-2]。由于該病目前國內外文獻報道多為散發病例，故現臨床對其病因、病理、臨床表現、醫技檢查、診斷、治療及預后評估諸方面的了解尚缺乏系統性認識。我院近期收治原發性SHC 1例，因誤診為肝膿腫先予抗生素治療無效，后發現腹腔淋巴結轉移才行手術，術后40 d死亡，現回顧分析其臨床資料報告如下。

1 病例資料

女，56歲。因無明顯誘因出現上腹部持續性疼痛不適1月余入院。1個多月前患者始感上腹部疼痛不適，無惡心、嘔吐及發熱，無皮膚、鞏膜黃染。曾在北京某三甲醫院就診，行腹部CT檢查示肝左外葉見團片狀不均勻低密度影，邊界不清，最大截面5.0 cm×4.8 cm×4.2 cm，動脈期瘤體周圍肝實質一過性環形強化，門靜脈期及延遲期持續強化，見圖1a，診斷為肝膿腫，遵醫囑回當地衛生院予頭孢哌酮抗感染治療效果不佳，仍上腹部疼痛，并出現中度發熱，體溫最高達38.7℃，為求進一步診治遂來我院。門診彩色多普勒超聲檢查示左肝不均質改變，直徑5.5 cm，膽囊息肉，以肝膿腫、膽囊息肉收住院。育有1子2女，26年前行輸卵管結扎術，5年前因子宮肌瘤行子宮切除術。平素體質良好。無特殊嗜好。無肝炎及結核等其他傳染病史。無傳染病及遺傳病家族史。查體：體溫36.3℃，脈搏72/min，呼吸20/min，血壓120/80 mmHg。營養良好，自然面容，自主體位。意識清楚。精神尚可，食欲一般，睡眠正常，大小便正常。全身皮膚無黃染。心及肺查體未發現明顯異常。腹部平坦，無腹壁靜脈曲張，未見胃型、腸型及蠕動波，上腹壓痛，無肌緊張，未觸及明顯腫塊，肝區有叩擊痛，腸鳴音正常。查血白細胞6.83×109/L，紅細胞3.95×1012/L，血紅蛋白124 g/L，血小板296×109/L，中性粒細胞0.672；丙氨酸轉氨酶13.2 U/L，天冬氨酸轉氨酶18.7 U/L，堿性磷酸酶122.9 U/L，γ-谷氨酰轉肽酶36.6 U/L，膽堿酯酶6953 U/L，а-L巖藻糖苷酶15.4 U/L，直接膽紅素3.0 μmol/L，間接膽紅素4.4 μmol/L；血淀粉酶26.4 U/L；血糖5.15 mmol/L；甲胎蛋白(AFP)2.5 μg/L；乙型肝炎表面抗原<0.01 μg/L，表面抗體<0.01 U/L，e抗原<0.01×10-12U/ml，e抗體0.05×10-12U/ml，核心抗體0.28×10-12U/ml；丙型肝炎核心抗原、抗體IgG均陰性；梅毒抗體酶聯免疫吸附(ELISA)試驗陰性；人類免疫缺陷病毒(HIV)抗體陰性。胸部X線檢查：雙肺紋理清晰，肺門未見明顯改變。心電圖檢查未見異常。復查CT：肝左外葉見團片狀低密度影，邊界不清，可見分隔，最大截面5.8 cm×5.3 cm×5.2 cm，增強掃描其內可見絮狀輕度強化，腹膜后未見明顯增大淋巴結，考慮為肝膿腫，不除外惡性病變可能，見圖1b，建議穿刺活組織病理檢查。遂于超聲引導下穿刺活組織病理檢查：肝細胞腫脹變性，小葉間慢性炎癥，另見少許急性炎性壞死組織。診斷炎性病變。改用美羅培南繼續抗感染治療1周，因患者病情遷延不愈建議手術治療，但患者不同意手術，要求出院。1個月后患者腹痛仍無緩解，遵醫囑再次來我院住院，第3次行CT檢查：原病灶最大截面增至8.4 cm×6.2 cm×6.1 cm，密度不均勻，動脈期瘤體內可見絮狀輕度強化，門靜脈期及延遲期持續強化，見圖1c，腹腔內肝胃間隙、胃大彎側、肝周及大網膜周圍見多發軟組織結節影，增強掃描各期輕度強化，考慮增大淋巴結，CT檢查示惡性病變，膽管細胞癌可能性大，伴腹腔多發轉移。復查血白細胞10.51×109/L，紅細胞3.74×1012/L，血紅蛋白115 g/L，血小板304×109/L，中性粒細胞0.754；丙氨酸轉氨酶17.4 U/L，天冬氨酸轉氨酶32.4 U/L，堿性磷酸酶166.7 U/L，γ-谷氨酰轉肽酶51.9 U/L，膽堿酯酶6815 U/L，а-L巖藻糖苷酶22.5 U/L，直接膽紅素6.1 μmol/L，間接膽紅素8.9 μmol/L，血淀粉酶30.5 U/L；血糖5.16 mmol/L；AFP 4.5 μg/L；乙型肝炎表面抗原<0.01 μg/L，表面抗體<0.01 U/L，e抗原0.02×10-12U/ml，e抗體0.04×10-12U/ml，核心抗體0.49×10-12U/ml。患者及其家屬簽署知情同意書，在全身麻醉下行手術治療，術中見肝左外葉一直徑約10 cm占位病變，無包膜，腹壁、胃等周圍臟器無浸潤，門靜脈及下腔靜脈無浸潤，右肝未見異常，大小網膜多個增大結節，決定予肝左外葉切除、大網膜切除，并清除胃小彎及肝胃韌帶、肝十二指腸韌帶的淋巴結和脂肪組織。術后病理檢查：肉眼所見：肝臟組織1塊，大小16.0 cm×11.5 cm×8.0 cm，切面見灰紅色腫物1個，大小9.5 cm×9.0 cm×6.7 cm，腫物切面囊實性，灰紅色，血供豐富；灰黃色大網膜1塊，大小17.5 cm×16.0 cm×5.0 cm，見多個淋巴結，直徑1.0～6.5 cm，切面暗紅色；灰黃色小網膜1塊，大小3.2 cm×2.5 cm×1.0 cm，切面見灰白色結節，直徑1.0 cm。鏡下組織形態觀察：腫瘤細胞彌漫性浸潤，瘤細胞異型性明顯，易見核分裂象，少部分腫瘤細胞呈上皮樣改變，大部分呈梭形性改變，兩者形態之間存在移行，局部區域壞死，見圖2。免疫組織化學檢查：CK(+)，Vimentin(+)，CD10(+)，EMA(-)，HMB45(-)，S-100(-)，CK19(-)，CD34(-)，Glypincan-3(-)，Ki-67(25%～50%+)，P53(<10%+)，Hepatocyte(-)。病理診斷：肝惡性上皮源性腫瘤，結合免疫組織化學及HE形態考慮肉瘤樣癌，大網膜、小網膜及淋巴結見癌組織轉移。術后給予營養支持治療。術后40 d患者因腫瘤廣泛轉移死亡。

圖1 誤診為肝膿腫的原發性肝肉瘤樣癌患者腹部CT增強掃描結果 1a.第1次;1b.第2次;1c.第3次

圖2 誤診為肝膿腫的原發性肝肉瘤樣癌患者術后腫瘤組織病理檢查結果(HE×100)

2 討論

2.1 疾病概況 肉瘤樣癌是指形態學類似梭形細胞肉瘤但實際上為癌的一類較少見惡性腫瘤的總稱，消化系統、呼吸系統、泌尿系統等全身各器官以及甲狀腺、乳腺等臟器均有散在病例報道[2-3]。目前研究認為，SHC多發于中老年人，發病年齡在40歲以上，男性患者較多，但有無性別差異目前尚無定論[2]。部分SHC患者無明顯誘因，可能與肝炎病毒感染、肝硬化、肝內膽管結石、慢性炎癥刺激等有關[3-4]，癌灶始發即為SHC，謂之原發性；部分SHC患者癌灶始發為原發性肝癌，術前給予系統化學治療、放射治療及介入栓塞治療等抗癌治療措施，導致癌組織壞死變性，從而由原發性肝癌演變成SHC，謂之繼發性。原發性和繼發性SHC臨床表現均缺乏特異性，多數患者僅有上腹部疼痛不適及腹脹等消化系統癥狀；部分患者伴有發熱，但血白細胞一般不高或輕度增高，提示為非感染性發熱，可能與含肉瘤樣成分以及腫瘤實質缺血壞死有關[5]；血清腫瘤標志物AFP、癌胚抗原(CEA)和癌抗原(CA)125 等水平多正常、低于正?；蜉p度升高，既無特異性，也無敏感性[1,6]。與原發性肝癌相比，SHC生長更迅速，常侵犯周圍組織，滋養血管難以供應腫瘤組織，易導致壞死出血及廣泛播散，并發生淋巴結轉移，故肝臟惡性腫瘤患者發現淋巴結轉移，尤其是具有肝炎病史者要警惕SHC存在的可能。本例病初腹痛為唯一癥狀，無發熱等不適，無肝炎及肝炎接觸史，無系統化學治療、放射治療、介入治療、硬化治療等抗癌治療經歷，2次檢測AFP均處于正常水平，前2次CT檢查均考慮肝膿腫，后期瘤體增大，偶有低熱，血白細胞及中性粒細胞較前略有增高，無臨床指導意義，待第3次CT檢查發現淋巴結轉移時才診斷為惡性腫瘤，但仍不能明確為SHC，直至手術切除后依靠病理和免疫組織化學聯合檢查才得以確診。

2.2 病理學特點 病理和免疫組織化學檢查是確診SHC的金標準，但目前臨床尚未達成一致意見。SHC較為明確的病理學特點主要包括以下3個方面[6-8]：①癌與肉瘤樣雙相成分：腫瘤組織包含明確的惡性上皮性成分，同時可見梭形細胞等肉瘤樣成分，它既不是肝肉瘤，也不是肝癌肉瘤，本質是一種具有肉瘤樣形態的特殊類型的肝癌。癌樣成分既可以是肝細胞源性，也可以是膽管細胞源性；肉瘤樣成分起源于普通肝癌的間變去分化，所占比例應>50%，否則稱為小區或灶性肉瘤樣變，宜診斷為肝癌，部分向肉瘤樣方向分化。②免疫組織化學染色腫瘤標志物表達特點：上皮性腫瘤標志物CK(Pan)、Keratin、EMA與間葉性腫瘤標志物Vimentin、SMA同時呈陽性表達，中間性角蛋白CAM 5.2、CK8、CK18、CK19亦可呈陽性表達。③電鏡觀察：癌細胞可見中間絲蛋白，細胞內基質少。肉瘤樣成分具有明顯的橋粒連接、胞質內有張力微絲、前黑色素顆粒等上皮細胞的超微結構形態特征,并可清晰顯示兩種成分的移行過渡形態。

2.3 診斷與鑒別診斷 本例診斷為原發性SHC的主要依據：①無抗癌治療經歷；②肝左外葉占位性病變3次CT增強掃描影像學變化，尤其第3次發現腹腔多處淋巴結增大；③病理組織學檢查見惡性上皮性成分約占10%，梭形細胞肉瘤樣成分約占90%，且兩者形態之間存在移行過渡；④免疫組織化學標志物CK與Vimentin同時呈陽性表達。

SHC的CT表現缺乏特異性，主要取決于腫瘤大小、生長方式以及肉瘤樣成分所占比例。平掃瘤體密度均低于正常肝組織，多為囊實性混雜密度腫塊，瘤體內非中央區域可見更低密度壞死區，呈缺血性腫瘤表現，部分可見較厚分隔；增強后動脈期可見瘤體周邊環形或不規則斑片狀強化,內部更低密度區因壞死強化不明顯，門靜脈期顯示原動脈期強化區密度更低或等密度，延遲期瘤體周邊及實性部分輕度強化。由于SHC低密度區可見條狀分隔影，且動脈期部分瘤體周邊可見少許高灌注，有時與不典型肝膿腫不易鑒別，但SHC的低密度CT值較肝膿腫CT值高，且變化幅度大，瘤體周邊多無肝膿腫的環形低密度，同時血白細胞也多無增高[9-10]。本例3次CT增強掃描動態觀察，第1次呈較典型的肝膿腫特征，臨床誤診在所難免；第2次不除外惡性可能，但由于患者AFP和肝功能動態監測均不支持惡性腫瘤診斷，行超聲引導下穿刺活組織病理檢查假陰性結果導致對CT懷疑的再次否定，延誤了第2次診斷和手術時機；第3次由于發現腹腔多發淋巴結轉移，以間接佐證才考慮為惡性腫瘤，膽管細胞癌可能性大，說明隨著SHC的病程發展，其CT表現也發生動態變化，抗生素治療對其變化是否有影響有待更多的組織病理學證據證實。

SHC的鑒別診斷除了觀察病理組織學形態，更重要的是依據各類組織細胞標志物的免疫組織化學染色表達結果[6]：①肝癌肉瘤：惡性上皮成分和惡性間葉成分交織混合，兩者沒有移行過渡，前者主要為腺癌、鱗癌或腺鱗癌；后者主要為骨肉瘤、軟骨肉瘤、纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤。肉瘤細胞Vimentin呈陽性表達，CK、EMA呈陰性表達[11-15]。②肝濾泡樹突狀細胞肉瘤：具有肉瘤樣表現的淋巴瘤。梭形細胞肉瘤成分與炎性細胞成分混合存在，局部病灶可有大片凝固性壞死，腫瘤細胞LCA、CD21、CD23、CD35、Vimentin呈強陽性表達，CD45、EMA呈弱陽性表達，反應性炎性細胞CD20、CD79a、CD2、CD3、CD45RO、CD38呈陽性表達[16]。③肝惡性纖維組織細胞瘤：細胞異型性明顯,核分裂象多,Vimentin、AACT、a-AT、CD68、CD163、Lysozyme等呈陽性表達，上皮性和肌源性標志物呈陰性表達[6,17]。④肝炎性肌纖維母細胞瘤：以往稱肝炎性假瘤。炎性背景中成纖維細胞、肌纖維母細胞等梭形細胞瘤樣增生，胞質Vimentin呈彌漫性陽性表達，肌源性標志物SMA、Desmin、actin、Caldesmon呈灶性或彌漫性陽性表達，部分病例ALK蛋白呈特異性高表達[6,18]。⑤肝間質瘤：多為胃腸道間質瘤轉移至肝內，由上皮樣細胞、梭形細胞或兩者混合而成，間質瘤特異性標志物CD34、CD117、Dog-1呈陽性表達[6,19]。

2.4 治療及預后 目前，精準肝臟外科手術切除是唯一能夠延長SHC患者生存期的治療方法，對采用開腹或者腹腔鏡手術，術前懷疑或發現有淋巴結轉移患者，或者肝穿刺活組織檢查明確診斷SHC患者，術中應高度重視探查肝門區、肝十二指腸韌帶、大網膜、小網膜、胰腺周圍以及腹主動脈旁等部位有無淋巴結轉移灶。對已發生轉移或一般情況較好SHC患者，應盡可能行擴大的淋巴結清掃，以保證手術的徹底性；發生肝內轉移SHC患者，可行再次肝切除；發生遠處轉移SHC患者，可行相應轉移灶切除或予適形放射治療、放射性粒子植入等。化學治療、放射治療、介入栓塞治療、射頻治療以及中藥治療等抗癌治療措施治療SHC的有效性難以肯定，靶向治療尚未見文獻報道。SHC預后主要與腫瘤大小、分化程度、臨床分期、手術切除范圍有關，多數患者在確診后6～12個月死亡，其肝切除和肝移植術后3年生存率分別為18.2%和37.5%，顯著低于普通肝癌患者[20-23]。本例術后未及時采用上述治療，術后40 d死于廣泛轉移。

2.5 誤診原因分析及防范措施 臨床幾乎所有SHC患者術前均被誤診為原發性肝細胞癌、膽管細胞癌、巨塊型肝癌伴出血、肝膿腫等其他疾病[2,4,9-10]，多直至手術切除后病理及免疫組織化學檢查才得以明確診斷。分析本例誤診原因主要包括以下幾個方面：①SHC發病率低，臨床醫師對該病缺乏認識。②SHC臨床和影像學表現不具有特異性，AFP等腫瘤標志物輔助診斷價值不大，術前很難考慮到，且本例伴發熱，更易誤診為肝膿腫。③接診醫生過分依賴醫技檢查結果，依靠CT檢查結果選擇治療方案。④本例抗生素治療效果不佳，雖建議手術，但因診斷不明，患者存在較多顧慮，曾不同意手術，待發現腹腔多發淋巴結轉移后才同意手術，但已錯失了早期切除機會。本例提示臨床接診類似本例患者予抗生素治療無效時，應盡早手術切除，及時行病理及免疫組織化學檢查，以減少或避免SHC誤診誤治。

總之，原發性SHC是一種少見的惡性腫瘤，侵襲性強，易侵犯鄰近臟器并發生肝外轉移，僅憑臨床表現和影像學檢查難以做出診斷，絕大多數病例依靠術后病理及免疫組織化學檢查才能得以確診，化學治療及放射治療等治療該病的有效性尚難以確定，及時徹底手術切除是目前SHC首選的治療方法，但術后易復發、轉移，預后很差[20-23]。

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075000 河北 張家口，解放軍251醫院普通外科(李興杰、尚培中、李永慶)，病理科(李偉)，影像科(潘征)

李永慶，E-mail：lyqgd251@163.com

R735.7

B

1002-3429(2017)02-0038-05

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.02.012

2016-10-22 修回時間：2016-11-20)