甲狀腺激素不敏感綜合征誤診報告

霍媛媛，李社莉

·誤診研究：內分泌腺疾病·

甲狀腺激素不敏感綜合征誤診報告

霍媛媛，李社莉

目的 探討甲狀腺激素不敏感綜合征(hyroidhormoneinsensitivitysyndrome, THIS)的發病機制、臨床特點、誤診原因及防范措施。方法 對曾誤診的1例THIS的臨床資料進行回顧性分析。結果 本例以怕熱、多汗1年入院。曾在外院就診，經查體及甲狀腺功能、B超、核素掃描等檢查，診斷為甲狀腺功能亢進癥，給予抗甲狀腺藥物治療并多次對藥物進行調整，但效果不佳。為求進一步診治入我科，經相關檢查并請外院專家會診后考慮THIS(選擇性垂體抵抗型)。停用抗甲狀腺藥物，予美托洛爾對癥治療，建議患者如條件允許外購三碘甲狀腺醋酸口服，患者未外購藥物，僅用美托洛爾對癥治療，病情好轉后出院。隨訪6個月，患者一般情況可，未訴特殊不適。結論 THIS是罕見的內分泌腺疾病，易誤診。臨床醫生要加強對該類疾病的認識，拓寬知識面，遇及類似本文患者要積極排除罕見原因，尤其是對新生兒或有甲狀腺疾病家族史者，以減少或避免THIS誤診誤治。

甲狀腺激素抵抗綜合征；誤診；甲狀腺功能亢進癥

甲狀腺激素不敏感綜合征(hyroidhormoneinsensitivitysyndrome, THIS)又稱甲狀腺激素抵抗綜合征(resistancetothyroidhormonesyndrome, RTHS)，由Refetoff等[1]于1967年首次報道，研究發現該病是一種常染色體顯性或隱性遺傳疾病，具有家族聚集性，少數為散發。THIS是由于機體組織器官對甲狀腺激素不敏感引起甲狀腺激素升高，而促甲狀腺激素不適當升高或正常，常表現為甲狀腺功能亢進癥(甲亢)、甲狀腺功能減退癥(甲減)或無明顯臨床癥狀，但其治療有別于Graves病及橋本甲狀腺炎等甲狀腺常見疾病。由于THIS臨床罕見，臨床醫生常因對其認識不足而誤漏診，若給予THIS患者不恰當治療，會延誤病情。我科近期收治臨床表現為甲亢，經相關檢查及外院專家會診后確診THIS 1例，現回顧分析該例臨床資料并進行相關文獻復習，總結診治經驗如下。

1 病例資料

女，44歲。因怕熱、多汗1年入院。1年前患者無明顯誘因出現怕熱、多汗，伴心慌、氣短，無煩躁、易怒，無易饑、多食及體重減輕。4個多月前患者曾就診于外院。查體：手顫，甲狀腺Ⅰ度增大，心率100/min，行甲狀腺功能檢查示三碘甲狀腺原氨酸(T3)2.32 nmol/L(正常參考值0.92～2.79 nmol/L)，甲狀腺素(T4) 215.20 nmol/L(正常參考值58.1～162.5 nmol/L)，促甲狀腺激素(TSH) 6.47 mU/L(正常參考值0.35～5.50 mU/L),游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3) 9.37 pmol/L(正常參考值3.5～6.5 pmol/L),游離甲狀腺素(FT4) 35.36 pmol/L(正常參考值11.5～22.7 pmol/L),反三碘甲狀腺原氨酸(rT3) 2.05 nmol/L(正常參考值0.5～1.5 nmol/L),促甲狀腺素受體抗體9.11 U/L(正常參考值<12 U/L),甲狀腺過氧化物酶抗體(TPO-Ab) 30.9 U/ml(正常參考值0～78 U/ml),甲狀腺球蛋白(TG)2.26 μg/L(正常參考值1.6～59.9 μg/L)，甲狀腺球蛋白抗體(TG-Ab) 99.50 U/ml(正常參考值0～60 U/ml)。垂體MRI增強掃描未見異常。甲狀腺B超檢查示甲狀腺雙側葉內濾泡小囊腫。甲狀腺核素掃描示甲狀腺增大，過度顯影，未見“冷、熱”結節。甲狀腺24 h攝碘率為55%。肝功能及血常規檢查未見異常。診斷為甲亢，給予甲巰咪唑10 mg每日3次，酒石酸美托洛爾12.5 mg每日2次口服治療，規律服藥。1.6個月后患者于外院復查甲狀腺功能示T3 2.67 nmol/L，T4 208.70 nmol/L，TSH 4.96 mU/L，FT3 10.19 pmol/L，FT4 39.31 pmol/L，TPO-Ab 68.00 U/ml，TG 4.12 μg/L，TG-A 148.60 U/ml，將甲巰咪唑用量調整為15 mg每日1次口服治療?；颊咦杂X皮膚瘙癢不適、體重增加明顯(具體不詳)。在我院復查甲狀腺功能示T3 2.23 nmol/L，T4 135.8 nmol/L，TSH 19.17 mU/L,FT3 6.18 pmol/L,FT4 18.55 pmol/L,TPO-Ab 1.85 μl(0～2.1 μl)，TG-Ab 11.15%(正常參考值<30%)，甲狀腺微粒體抗體(TM-Ab)8.93%(正常參考值<20%)，將藥物調整為丙硫氧嘧啶25 mg每日2次口服治療。期間患者多次于我院門診復查甲狀腺功能均提示TSH、T3、T4高于正常水平，根據甲狀腺功能檢查結果多次調整抗甲狀腺藥物用量，癥狀有所緩解。此次為求進一步診治來我科。既往身體健康，無甲狀腺疾病家族史。查體：脈搏90/min，血壓120/80 mmHg。手顫。甲狀腺Ⅰ度增大，質中等，未觸及結節。心、肺及腹部檢查未發現明顯異常。甲狀腺功能檢查示T3 3.18 nmol/L，T4 226.20 nmol/L，TSH 5.21 mU/L，FT3 12.10 pmol/L，FT4 40.37 pmol/L。血、尿、便常規及肝功能、腎功能、電解質、性激素等檢查均未見異常。甲狀腺B超檢查示甲狀腺囊腫；甲狀腺核素掃描示甲狀腺增大，過度顯影。心電圖檢查示竇性心律，心率90/min。胸部X線、腹部B超及垂體MRI增強掃描未見明顯異常。請四川大學華西醫院專家會診后考慮THIS[選擇性垂體抵抗型(generalized resistance to thyroid hormone， GRTH)]，停用抗甲狀腺藥物，予美托洛爾對癥治療，建議患者如條件允許外購三碘甲狀腺醋酸(TRIAC)口服，患者未外購藥物，僅使用美托洛爾對癥治療，病情好轉后出院。囑6個月～1年復查垂體MRI，并建議患者家屬篩查甲狀腺激素及行甲狀腺素受體(thyroidhormonerecepter, TR)基因檢測等，但患者家屬拒絕。隨訪6個月，患者一般情況可，未訴特殊不適。

2 討論

2.1 發病機制 甲狀腺是人體最大內分泌腺，分泌的甲狀腺激素幾乎作用于機體所有組織，通過與核受體(TR)結合來調節基因轉錄和蛋白質表達，從而調節機體新陳代謝與生長發育。甲狀腺激素包括T3和T4，由甲狀腺濾泡細胞合成，其合成與釋放主要受下丘腦釋放的促甲狀腺激素釋放激素(TRH)和垂體釋放的TSH調節，以及血中T3、T4對TRH、TSH負反饋抑制[2]。甲狀腺激素發揮生理作用依靠甲狀腺激素受體，而TR受TR基因調控，任何一個環節出現問題，均會引起靶組織對甲狀腺激素不敏感，甲狀腺激素對下丘腦、垂體負反饋作用障礙，引起TSH不適當升高或正常。目前研究發現THIS發病主要與TR基因突變、甲狀腺激素膜轉運缺陷(THCMTD)、甲狀腺激素代謝缺陷(THMD)有關，這些因素可導致T3、TSH減低或升高[3]。

2.2 臨床特點 由于THIS具有不同的發病機制，組織細胞缺陷的嚴重程度以及對甲狀腺激素的依賴程度不同，使該病臨床表現具有高度特異性[4]，其臨床表現一般分為3種，包括：①全身抵抗型(generalized resistance to thyroid hormone， GRTH)：目前臨床該型最常見，具體表現為垂體和周圍組織對甲狀腺激素都存在抵抗。根據甲狀腺功能可進一步分為代償性正常型及功能減退型。a.代償性正常型：具有家族聚集性，少數為散發病例，為常染色體顯性遺傳，臨床表現為血清中T3、T4、FT3、FT4升高，TSH可升高或正常，不受升高甲狀腺激素抑制，甲狀腺功能正常，智力、聽力正常，無骨骺延遲愈合和耳聾，可以出現甲狀腺增大及骨化中心延遲[4]。b.功能減退型：該型最嚴重，為常染色體隱性遺傳，血中甲狀腺激素升高，TSH分泌不受T3抑制，TSH對TRH反應增強。其臨床表現為甲狀腺功能減退，患者可出現智力減退，表現為智力差、發育落后、骨成熟延遲、點彩樣骨骼、骨齡落后，還可出現翼狀肩胛骨、脊柱畸形、雞胸、鳥樣顏面、舟狀顱及第4掌骨變短等異常，伴有甲狀腺增大。部分患者可存在先天性聾啞、少動、緘默及眼球震顫等[5]。②PRTH：好發于成年人，表現為垂體對甲狀腺激素不敏感，而外周組織對甲狀腺激素反應正常，臨床表現為甲亢，TSH高于正常水平，但無垂體TSH瘤。該型進一步可分為以下2型：a.自主型：TSH升高，垂體TSH對TRH反應明顯，高水平T3、T4和地塞米松僅輕微抑制TSH分泌。b.部分型：臨床表現可有甲亢癥狀，但沒有自主型明顯，TSH升高，垂體TSH對TRH、T3有反應性，可被T3及T4部分抑制[6]。③選擇性外周抵抗型(peripheral resistance to thyroidhormon， PerRTH)：臨床極為罕見，表現為外周組織對甲狀腺激素不敏感，而垂體TSH細胞對甲狀腺激素反應正常。臨床上有甲狀腺增大和血清甲狀腺激素水平升高，但表現為甲減[7]。THIS臨床表現多樣，臨床上對甲狀腺增大、甲狀腺激素升高并伴TSH不適當升高或正常者應警惕該病，但須與垂體TSH瘤、使用鋰劑治療后、TSH受體基因突變等相鑒別。由于THIS主要是因為TR及其基因異常所致，故利用分子生物學技術,從分子水平檢測TR基因結構上的異常是其最直接和明確的診斷方法。

2.3 治療措施 臨床醫生對以甲亢為表現的THIS患者常予抗甲狀腺藥物對癥治療，但THIS使用抗甲狀腺藥物后可引起甲減，這時不應片面追求控制血清甲狀腺激素水平，可使用TRIAC抑制TSH水平，減少甲狀腺激素分泌及縮小甲狀腺體積。但如果THIS患者表現為甲減，可給予甲狀腺激素補充治療。有學者提出糖皮質激素可通過減少TSH對TRH的興奮反應，從而抑制TSH的分泌，但其應用是有限的[8]。所以，THIS的治療需根據不同臨床分型來選擇，片面的控制甲狀腺激素水平往往會造成患者病情進一步加重或誘導垂體瘤發生。本例長期甲狀腺激素、TSH呈高水平狀態，給予抗甲狀腺藥物治療后甲狀腺激素水平控制不佳，故應考慮到存在甲狀腺激素抵抗，及時停用甲巰咪唑這類抗甲狀腺藥物，如繼續使用會刺激TSH進一步升高，長時間會誘發垂體瘤發生。

2.4 誤診原因分析及防范措施 ①診斷思維先入為主：本例以怕熱、多汗為主訴入院，查甲狀腺激素水平升高，故給予抗甲狀腺藥物治療，但并未深究TSH升高原因，僅僅是排除垂體TSH瘤，沒有考慮到甲狀腺的一些罕見疾病。②臨床經驗不足：臨床表現為甲狀腺毒癥疾病多種多樣，常見的有Graves病、橋本甲狀腺炎及垂體瘤等，THIS由于臨床較罕見，部分臨床醫生對其診斷經驗不足，易忽略導致誤診。本例提示臨床醫生要加強對該類疾病的認識，拓寬知識面，遇及類似本文患者要積極排除罕見原因，尤其是對新生兒或有甲狀腺疾病家族史者，以減少或避免THIS誤診誤治。

綜上所述，THIS是臨床罕見的內分泌腺疾病，易誤診。本例提示臨床醫生要加強對該類疾病的認識，拓寬知識面，遇及類似本文患者要積極排除罕見原因，尤其是對新生兒或有甲狀腺疾病家族史者，以減少或避免THIS誤診誤治。

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716000 陜西 延安，延安大學附屬醫院內分泌與代謝病科

李社莉，電話：13700213868；E-mail:ya116116@126.com

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1002-3429(2017)02-0043-03

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.02.013

2016-09-22 修回時間：2016-10-25)