甲氨蝶呤灌注聯(lián)合子宮動脈栓塞治療瘢痕妊娠的效果評價

李發(fā)旺　張寶川　劉劍峰

【摘要】 目的：評價甲氨蝶呤灌注聯(lián)合子宮動脈栓塞治療瘢痕妊娠的效果。方法：回顧性分析經(jīng)臨床確診CSP患者41例，通過介入手段經(jīng)甲氨蝶呤灌注聯(lián)合子宮動脈栓塞治療，以孕囊、胚胎自行脫落及未脫落者清宮術(shù)中出血量，人絨毛膜促性腺激素（β-HCG）恢復(fù)正常時間，治療成功率等作為療效評價參數(shù)。結(jié)果：15例孕囊、胚胎1周內(nèi)自行脫落排除，26例行清宮術(shù)，術(shù)中出血50～120 ml，平均出血70 ml；無1例大出血而需切除子宮；β-HCG恢復(fù)正常時間14～30 d，平均17.5 d，介入栓塞術(shù)、CSP治療成功率100%。結(jié)論：甲氨蝶呤灌注聯(lián)合子宮動脈栓塞治療瘢痕妊娠方法安全、有效，手術(shù)創(chuàng)傷小，并發(fā)癥少而且輕，能有效避免盲目刮宮引起的大出血，最大限度降低子宮切除率，可作為臨床婦產(chǎn)科治療子宮瘢痕妊娠或預(yù)防高危大出血的首選治療方法。

【關(guān)鍵詞】 甲氨蝶呤； 子宮動脈栓塞； 瘢痕妊娠； 清宮術(shù)

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.4.020 文獻標識碼 B 文章編號 1674-6805（2017）04-0038-02

據(jù)國內(nèi)外研究顯示，每年選擇剖宮產(chǎn)的產(chǎn)婦在不斷增加，但剖宮產(chǎn)術(shù)后有一種遠期潛在的并發(fā)癥，當剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦二次妊娠時可能會發(fā)生孕囊著床在子宮原瘢痕處，這種異位妊娠常引起陰道大量出血，如果發(fā)現(xiàn)時患者已處于晚期常會發(fā)生子宮破裂，嚴重危害患者的生命，這種異位妊娠被稱為子宮下段剖宮產(chǎn)后瘢痕妊娠（cesarean scar pregnancy，CSP）。20世紀90年代以來，我國產(chǎn)婦選擇剖宮產(chǎn)的數(shù)量在成正比例增長，因此發(fā)生異位妊娠CSP的概率也在持續(xù)上升。如何更好的預(yù)防和治療CSP的發(fā)生已成為臨床婦產(chǎn)科重點研究的內(nèi)容。當前，隨著國家計劃生育對“二胎”政策的放開，預(yù)計CSP發(fā)病率于近期將出現(xiàn)井噴式增加；以往臨床治療CSP常進行清宮處理，但術(shù)后發(fā)現(xiàn)不考慮實際情況的清宮，會造成嚴重后果，如不明原因的大量出血、休克甚至是子宮切除。隨著醫(yī)療科技的不斷發(fā)展，臨床發(fā)現(xiàn)先介入治療再清宮處理效果更好。目前已成為治療CSP的主要手段。早期介入治療CSP最常用的是單純子宮動脈栓塞術(shù)（UAE）[1]，并且子宮動脈灌注化療栓塞術(shù)（UACE）目前已廣泛引起臨床婦產(chǎn)科的重視。本文回顧性分析筆者所在醫(yī)院2014年10月-2015年10月共41例CSP患者行甲氨蝶呤灌注聯(lián)合子宮動脈栓塞的臨床資料，旨在探討甲氨蝶呤灌注聯(lián)合子宮動脈栓塞治療在瘢痕妊娠中的臨床應(yīng)用價值，從而提高CSP治療安全性及成功率。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2014年10月-2015年10月在筆者所在科室行甲氨蝶呤灌注聯(lián)合子宮動脈栓塞的CSP患者41例，介入栓塞術(shù)后觀察孕囊、胚胎是否自行脫落排出，未脫落排出則在超聲引導(dǎo)下進一步行清宮術(shù)。41例患者年齡21～45歲，平均30.5歲；停經(jīng)時間為45～92 d，平均停經(jīng)（56.5±3.9）d。有剖產(chǎn)史1次者24例，2次者17例；患者距離上次剖宮產(chǎn)時間平均為（52.0±5.2）個月。

1.2 診斷標準

（1）患者會出現(xiàn)停經(jīng)后不明原因的陰道出血，腹部疼痛等CSP的臨床表現(xiàn)，并且患者有剖宮產(chǎn)史。（2）經(jīng)超聲檢查妊娠囊回聲在子宮峽部的瘢痕處有顯示或者會檢測到子宮峽部有混合性包塊存在。檢查宮腔、宮頸及雙側(cè)附件區(qū)時無異常回聲。（3）血清人絨毛膜促性腺激素（β-hCG）升高（>5000 μg/L）。

1.3 方法

1.3.1 介入治療方法及步驟 所有介入操作均在DSA設(shè)備（法國GE Innova IGS540）下進行。完善檢查排除介入禁忌后，局麻下改良Seldinger技術(shù)常規(guī)穿刺右側(cè)股動脈，導(dǎo)絲引導(dǎo)下5F“子宮動脈造影導(dǎo)管”分別超選擇插管至雙側(cè)子宮動脈作DSA造影（每側(cè)用對比劑3～5 ml，平均4 ml；流速1.5～2 ml/s），明確導(dǎo)管位于子宮動脈內(nèi)（圖1、圖2），后經(jīng)子宮動脈內(nèi)勻速注入甲氨蝶呤（MTX）（每側(cè)0.5 mg/kg，加生理鹽水稀釋至50 ml；灌注速度4～8 ml/s，平均6 ml/s）；灌注后進行子宮動脈栓塞，根據(jù)造影情況，常規(guī)先用直徑350～560 μm或560～710 μm明膠海綿顆粒進行末梢栓塞，再用直徑1000～1400 μm明膠海綿顆粒進行子宮動脈遠端主干栓塞，每側(cè)明膠海綿顆粒用量100～200 mg，平均150 mg，栓塞到達子宮動脈分支及主干遠端時消失，對比劑發(fā)生滯留的部位在主干近端時停止栓塞（圖3、圖4）。

1.3.2 介入術(shù)后觀察及主要處理 介入術(shù)后觀察：觀察孕囊、胚胎組織是否自行脫落排出及陰道流血量，栓塞后1周每3 d復(fù)查β-HCG，觀察其下降情況及恢復(fù)正常時間。主要處理：介入術(shù)后第1、2、3天，每天經(jīng)靜脈輸?shù)巫喨~酸鈣100 mg拮抗MTX，以減輕MTX毒副反應(yīng)；介入栓塞術(shù)后1周若無孕囊、胚胎等壞死物經(jīng)陰道排出，進行負壓吸引或者鉗夾方式，在超聲引導(dǎo)下清除瘢痕處孕囊、胚胎等壞死物。

1.4 觀察指標及療效判定標準

術(shù)后密切觀察患者陰道出血量、顏色、性質(zhì)等，做好記錄。術(shù)后7 d，每周進行1次β-HCG檢查，一直到β-HCG恢復(fù)正常。囑患者治療30 d后進行超聲復(fù)查，觀察子宮情況。隨訪記錄患者月經(jīng)復(fù)潮時間，詢問有無發(fā)生不良癥狀，如腹痛、發(fā)熱等。治療有效評價：術(shù)中未發(fā)生大出血（清宮術(shù)出血量>300 ml）、治療后1周內(nèi)陰道出血量少（50～100 ml）、超聲復(fù)查宮腔正常，β-hCG正常、所有患者均無復(fù)發(fā)或者二次清宮。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 18.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

介入子宮動脈栓塞手術(shù)一次成功率100%；15例介入栓塞1周內(nèi)孕囊、胚胎自行脫落排出，26例于介入術(shù)后第8天在超聲引導(dǎo)下進行清宮術(shù)，清宮操作順利，術(shù)中出血50～120 ml，平均出血70 ml，無大出血發(fā)生，無二次清宮病例；β-hCG恢復(fù)正常時間14～30 d，平均17.5 d。介入栓塞后有31例出現(xiàn)不同程度下腹痛及惡心等癥狀，其中2例疼痛劇烈，需注射哌替啶控制，余29例口服“塞來昔布”1～5 d緩解，無介入術(shù)后發(fā)熱病例。本組病例隨訪時間1～14個月，目前所有41例患者月經(jīng)恢復(fù)。

3 討論

產(chǎn)婦選擇剖宮產(chǎn)時，會造成瘢痕處子宮內(nèi)膜損傷，如果術(shù)后得不到良好的恢復(fù)會使瘢痕處產(chǎn)生裂隙，產(chǎn)婦二次妊娠時極容易在瘢痕處發(fā)生異位妊娠（CSP）。瘢痕處由于管腔狹窄不利于孕囊發(fā)育，一旦妊娠常會威脅到患者的生命健康。如果患者采用刮宮或者自身發(fā)生自然流產(chǎn)，絨毛會較難剝離，使刮宮效果不理想。CSP可分為內(nèi)外生型CSP。在子宮峽部和宮腔內(nèi)生長的稱為內(nèi)生型CSP，發(fā)生大量出血風(fēng)險較大，臨床治療常建議盡早終止妊娠。在子宮肌層生長甚至突破漿膜層的為外生型CSP，一旦發(fā)生此型，患者隨時發(fā)生子宮破裂或大出血，并且病情多變，治療棘手[2]。近幾年的臨床研究發(fā)現(xiàn)，只有殺死滋養(yǎng)細胞并清除胚胎組織才能有效治療CSP。臨床CSP治療方法不斷改進，血管介入治療后清宮是臨床推薦的主要治療手段[3]。由于子宮動脈血液循環(huán)支豐富（子宮動脈卵巢支-卵巢動脈-髂內(nèi)動脈-腹主動脈），溶栓治療后子宮不會因缺血而發(fā)生壞死。臨床常用中期栓塞劑為明膠海綿顆粒、PVA顆粒等。但有文獻報道，用明膠海綿顆粒治療的效果更顯著，并且對卵巢功能的影響是最小的[4]。本組41例病例全部采用明膠海綿顆粒進行末梢及遠端主干栓塞治療，無1例出現(xiàn)明確卵巢功能損傷表現(xiàn)，亦無大出血或其他嚴重并發(fā)癥發(fā)生，清宮術(shù)時患者出血量少，術(shù)中出血50～120 ml，平均出血70 ml，清宮術(shù)后均不需再使用止血藥物。既往研究表明UACE被用于清宮術(shù)之前能夠有效的治療患者出血，并且降低了子宮切除率[3]。相關(guān)報道認為48 h內(nèi)清宮更為合適，因為數(shù)分鐘后應(yīng)用MTX會使滋養(yǎng)葉細胞內(nèi)的葉酸在無活性的氧化狀態(tài)下積儲，并在1 d內(nèi)抑制合成細胞的胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸，從而達到滋養(yǎng)細胞死亡的目的，MTX在1 d內(nèi)的藥效會達到高峰，聯(lián)合應(yīng)用明膠海綿顆粒可以在滋養(yǎng)細胞活躍狀態(tài)下進行殺胚治療并存進明膠海綿顆粒在體內(nèi)被吸收致子宮動脈再通可能[5]。根據(jù)明膠海綿顆粒屬于中效栓塞劑，栓塞后動脈再通需要2～3周時間，且栓塞后組織缺血水腫最明顯時間為栓塞術(shù)后3～5 d，因此筆者認為清宮時間定在介入術(shù)后1周進行也是可行的、安全的；本組15例孕囊、胚胎于介入栓塞后1周內(nèi)自行脫落排出，余未自行排出。26例于介入后第8天順利完成清宮，無1例大出血發(fā)生，也進一步佐證。相關(guān)研究表明，UACE治療后患者會在1～4周內(nèi)回復(fù)正常，并且隨訪表明患者均有月經(jīng)來潮[6]。但也有研究表明，UACE的使用存在一定的負面作用，如卵巢早衰、子宮內(nèi)膜萎縮導(dǎo)致的閉經(jīng)（1.23%）等并發(fā)癥[7]。有學(xué)者認為，閉經(jīng)只是暫時性閉經(jīng)，不能說明UACE的使用使卵巢功能衰退或降低，大多數(shù)年輕患者可通過機體的代償而恢復(fù)正常月經(jīng)[8]。本次試驗結(jié)果在1年內(nèi)的隨訪中，β-hCG均在孕囊、胚胎脫落排出或清宮術(shù)后7～30 d恢復(fù)正常，均已恢復(fù)月經(jīng)，未出現(xiàn)卵巢功能衰退或繼發(fā)性閉經(jīng)情況，與張國福、張宇慧等的報道相一致。

滋養(yǎng)細胞的增值分裂，破壞活的胚胎組織是MTX的主要作用，已被廣泛應(yīng)用到了臨床治療當中，局部高濃度MTX持續(xù)存在有利于術(shù)后殘留絨毛清除與栓塞聯(lián)合應(yīng)用效果顯著[9]。本組41例，在MTX的用量用法上進行規(guī)范：MTX總量按1 mg/kg灌注，介入術(shù)后第1、2、3天，每天靜滴亞葉酸鈣100 mg拮抗MTX，以降低MTX的毒副反應(yīng)。31例（75.6%）出現(xiàn)不同程度下腹痛及惡心等癥狀，其中2例（4.87%）疼痛劇烈，需注射哌替啶控制，余29例口服“塞來昔布”1～5 d緩解，相關(guān)研究認為可能與MTX增加疼痛敏感性有關(guān)[5]。結(jié)合任何介入栓塞后的最主要表現(xiàn)即因缺血導(dǎo)致的疼痛癥狀，根據(jù)本組病例明膠海綿的用量及子宮動脈栓塞程度，筆者認為下腹痛主要與栓塞程度有關(guān)，MTX增加疼痛敏感性可能為次要因素，這一點有待大宗病例觀察總結(jié)。

綜上所述，甲氨蝶呤灌注聯(lián)合子宮動脈栓塞治療瘢痕妊娠方法安全、有效，手術(shù)創(chuàng)傷小，并發(fā)癥少而且輕，術(shù)后恢復(fù)快，能有效避免盲目刮宮引起的大出血，最大限度降低子宮切除率，保住子宮，保留了女性生育功能。可作為臨床婦產(chǎn)科治療子宮瘢痕妊娠或預(yù)防高危大出血的首選方法。

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（收稿日期：2016-10-16）