高危型HPV感染與宮頸病變的關系

郭菲菲+南蓓蓓

[摘要]目的 探討高危型人乳頭狀瘤病毒（HPV）感染與宮頸病變的關系。方法 抽取2015年1～12月在大連市瓦房店婦幼保健院采用HPV檢測進行宮頸癌初篩的9672例作為研究對象，分析高危型HPV感染與宮頸病變的關系。結果 HPV陰性8741例，陽性931例，24例為宮頸活檢低級別病變，93例宮頸高級別病變，1例高級別病變可疑浸潤癌，1例宮頸鱗癌。HPV檢測陽性組學歷及患陰道炎率明顯高于HPV陰性組，差異有統計學意義（P<0.01）。HPV16、18和52型最容易引起宮頸病變。結論 高危型HPV感染與宮頸癌前病變及宮頸癌的關系較為密切，在高危型HPV感染中，HPV16、18和52型為主要的感染因素。高危型HPV感染檢測對宮頸癌篩查具有診斷意義。

[關鍵詞]子宮頸癌；篩查；宮頸活檢；人乳頭狀瘤病毒；宮頸脫落細胞學

[中圖分類號] R711.74 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）01（c）-0086-04

[Abstract]Objective To investigate the relationship between high-risk HPV infection and cervical lesions.Methods A total of 9672 patients with cervical cancer who were screened by HPV method in Dalian Wafangdian Women and Children′s Hospital from January to December in 2015 were selected as research subjects，and the relationship between high-risk HPV infection and cervical lesions was analyzed.Results 8741 cases were HPV negative，and 931 cases were HPV positive.24 cases were low-grade lesions diagnosed by cervical biopsy，93 cases were cervical high-grade lesions，1 case was high-grade lesion with suspected invasive carcinoma，and 1 case was cervical squamous cell carcinoma；the educational background and incidence rate of vaginitis in patients with HPV positive were significantly higher than those in patients with HPV negative，and the differences were significant （P<0.01）.HPV 16，18 and 52 were most likely to cause cervical lesions.Conclusion There is a close relationship between high-risk HPV infection and cervical precancerous lesions and cervical cancer.HPV 16，18 and 52 are the main infection factors in the high-risk HPV infection.Test of high-risk HPV infection has diagnostic significance in the screening of cervical cancer.

[Key words]Cervical cancer；Screening；Cervical biopsy；HPV；Cervical exfoliative cytology

宮頸癌是女性生殖道最常見的惡性腫瘤。統計資料表明，每年全球約有46萬宮頸癌新發病例，其中80%發生在發展中國家。我國每年新增病例約15萬人，占世界總發病人數的1/3，每年約有3萬人死于宮頸癌。人乳頭狀瘤病毒（human papillomavirus，HPV）屬于乳頭多瘤空泡病毒科乳頭瘤病毒屬，是一種環狀雙鏈DNA病毒。目前已知HPV共有120多個型別，30余種與生殖道感染有關，其中10余種與宮頸上皮內瘤變（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）和子宮頸癌發病密切相關。本文旨在探討高危型HPV感染與宮頸病變組織間相互關系，現報道如下。

1對象與方法

1.1對象

選取2015年1～12月在遼寧省大連市瓦房店市婦幼保健院（國家農村婦女“兩癌”篩查項目縣之一）選用HPV檢測進行免費宮頸癌篩查的9672例個案作為研究對象，年齡36～64歲，平均（49.92±7.26）歲；小學及以下學歷2782例，初中學歷4661例，高中或中專學歷1582例，大專及以上647例；均為有性生活史兩年以上，無全子宮切除、宮頸手術、子宮頸病變史，檢查前48 h避免性生活、婦科檢查、陰道沖洗和放置藥物。分別登記篩查者的年齡、以往是否接受過宮頸癌篩查檢查、有無陰道炎、HPV檢查結果、陰道鏡檢查結果、病理活檢結果等。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者知情同意。

1.2方法

1.2.1 HPV檢測方法 在采集患者體內的宮頸脫落細胞前，要求患者24 h內無性生活及48 h內無陰道藥物沖洗。在進行標本采集時，必須在無菌的條件下進行，利用宮頸刷伸入宮頸管內約3 cm，旋轉數周以便采集，待采集后，將其保存在采集管中，并放入冰箱中進行保存，冰箱溫度<4℃，所采集的標本必須在2周內完成檢驗。使用一次性取樣毛刷插入宮頸管，順時針方向旋轉3～5圈、折斷，將沾有宮頸分泌物的毛刷置于特制的保存液，采用雜交捕獲技術檢測高危型HPV-DNA（16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66和68型）和低危型HPV-DNA（6、11、42、43、44），化驗比值Rlu/Co≥1.0時診斷為陽性，反之為陰性。

1.2.2宮頸細胞學涂片 因項目經費有限，如果HPV-DNA陽性（除外16、18型），采用傳統竹刮板方式進行宮頸細胞學檢測。在充分暴露子宮頸外口后，將刮片在子宮頸外口處旋轉1周即360°，輕輕刮取該處的黏膜及分泌物。然后將取下的分泌物均勻地涂在有編號的載玻片上，立即固定于95%的乙醇內15 min，取出后用巴氏染色法染色。所有宮頸細胞學涂片必須有2名以上的病理醫師進行復核，結果采用TBS分類方法描述診斷內容。

1.2.3陰道鏡檢查 HPV-DNA 16、18型和其他高危型HPV陽性且宮頸細胞學異常者進行陰道鏡檢查。所有患者均在月經干凈后3～7 d行陰道鏡檢查，檢查前24 h內避免性生活、陰道沖洗或上藥、宮頸刮片和雙合診檢查。依次以3%醋酸和1%復方碘溶液涂抹宮頸，于可疑部位進行病理檢查。對陰道鏡圖像不滿意者，常規搔刮宮頸管。標本以10%甲醛固定。

1.3統計學方法

采用SPSS 17.0統計學軟件進行數據分析，計量資料數據用均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1研究對象一般資料的統計

2015年1～12月共有9672例農村女性在瓦房店市婦幼保健院以HPV初篩方式進行宮頸癌篩查，其中有931例HPV檢測陽性，平均年齡（50.22±7.22）歲；陰性8741例，平均年齡（49.89±7.27）歲。9672例中403例（全部為HPV陽性個案）接受了陰道鏡檢查，315例接受了宮頸活組織檢查，119例診斷為宮頸癌癌前病變及癌；119例宮頸癌癌前病變及宮頸癌中有24例為低級別宮頸病變，93例高級別宮頸病變，1例高級別病變可疑潤癌，1例宮頸鱗癌。

2.2 HPV易感因素的分析

9672例接受HPV篩查的患者中，HPV陽性及HPV陰性患者年齡、HPV感染情況、曾接受過宮頸癌檢查、曾接受宮頸癌檢查的時間及宮頸息肉情況比較，差異無統計學意義（P>0.05）；HPV陽性患者的學歷及陰道炎患者例數均明顯高于HPV陰性者，差異有統計學意義（P<0.01）（表1）。提示學歷為高中或中專人群是HPV易感人群，同時陰道炎癥也是合并HPV感染的因素。

2.3高危型HPV感染與宮頸病變的關系

805例高危型HPV陽性個案中，已經剔除35例沒有細胞學或病理匯報的個案，其中31例行陰道鏡檢查患者失訪，1例拒絕行陰道鏡檢查，2例行宮頸錐切術（16型感染1例，52型伴細胞學高度病變1例），1例因盆腔良性腫物行全子宮切除術。高危型HPV感染與細胞學和病理學情況存在相關性（P<0.01）（表2）。

2.4 ≥2種高危型感染與宮頸病變的關系

805例有追訪結果的高危型HPV感染中，≥2種高危型HPV感染76例，729例只有1種HPV感染。1種高危型HPV概率明顯高于≥2種高危型HPV感染者（χ2=3.894，P=0.48）。≥2種高危型HPV感染患者中16和18型僅占25%，單一高危型HPV感染中16和18型占28.28%。

3討論

WHO關于宮頸癌的診斷標準中提及必須有HPV的感染，幾乎所有的宮頸癌都可以檢測到HPV的感染[1]。高危型HPV導致宮頸病變的必要條件是同一種型別的HPV持續感染。HPV上的E2基因表達E2蛋白，它是一種特殊的DNA結合蛋白，能夠抑制病毒的復制。在E2基因斷裂的情況下，失去了對E6、E7基因的抑制，因E6、E7蛋白表達過度，與P53形成復合體，導致P53抑癌基因的失活，使得細胞周期控制失活而發生永生化，最終導致子宮頸癌變。在宮頸癌組織中HPV病毒的L1殼蛋白高表達，預示著L1殼蛋白的存在意味著進展性的病變，而缺失則是與HPV相關的病變惡化的分子學基礎之一[2]。

本研究發現HPV感染的高危因素是學歷和陰道炎的發病情況，提示學歷為高中或中專人群和陰道炎患者是HPV易感人群，與國內其他文獻報道略有不符[3-5]。學歷低的患者生活半徑較小，無法獲得一個良好的工作機會，所以這一部分女性基本都是全職太太，性伙伴多數比較單一，HPV感染主要是通過性接觸，故學歷低的人群感染HPV的概率較低[6]；獲得過高等教育的人群，可以擁有滿意的工作、較高的收入，同時也更關注自己的健康，保健意識強，自然感染HPV的機會減少；相比之下學歷為高中或中專的這部分人群受過一定的教育，有走入社會的愿望，但是因其自身教育情況的限制，可能沒有一個良好的生活環境和習慣，加之保健意識淡薄，感染概率就增大。HPV的機會感染是由于鱗狀上皮的損傷或是表皮防護機制的缺失，當患有陰道炎癥的時候，宮頸上皮的防御功能降低，容易獲得HPV感染；當然HPV感染和陰道炎可能是互為因果的關系，感染后細胞的免疫功能受損，也容易導致陰道的炎癥發生[7]。

本研究發現高危型HPV感染確實與宮頸病變存在相關性。病理為高級別病變中HPV16、18和52型最多，提示3種型別的感染最容易引起宮頸高級別病變。那么是否HPV感染的型別越多宮頸病變的可能性就越大呢？結果與正常的慣性思維是相反的。本研究結果提示導致宮頸病變的原因是HPV感染的型別，而不是是否為兩種或多種HPV感染。HPV16或18型更容易導致宮頸癌前病變或癌，這兩種類型的HPV感染可以引起70%以上的宮頸癌[8-11]。

HPV感染在年輕婦女中較為普遍，但大多數都是一過性，所以對年輕婦女，特別是青春期的女性不推薦常規進行HPV的檢測。WHO推薦30～36歲的女性均應該進行高危型HPV的篩查，高危人群起始年齡應該提前[10-12]。高危型HPV陽性的女性，應進行宮頸脫落細胞學檢測，如果合并宮頸細胞學異常應該行陰道鏡進一步檢查；如果是16或18型HPV感染，即使宮頸細胞學陰性也應該進行陰道鏡檢測，因為HPV16或18型感染引起宮頸癌的概率較大[13]；如果其他高危型HPV陽性伴細胞學輕度異常，可以6～12個月復查HPV和細胞學；如果單純HPV陽性，細胞學陰性12個月后隨訪。HPV感染不等同于宮頸病變甚至宮頸癌，機體的免疫功能可以清除大部分的HPV病毒，70%可在1年內清除，90%可在2年內清除，只有一種型別的HPV持續感染才可以引起宮頸病變[14-16]；大約只有5%的宮頸上皮內瘤變發展為宮頸癌，低級別病變大部分可以逆轉，只有高級別病變未經治療才有可能癌變。所以由HPV感染到宮頸病變到宮頸癌是個漫長的過程。

宮頸癌是可以通過篩查早期確診和人為干預的癌癥，有效的篩查方法是預防和診斷的關鍵。宮頸脫落細胞學聯合HPV檢測可以提高宮頸病變的檢出率，減少漏診率。推薦宮頸癌的三階梯診斷流程：宮頸脫落細胞學+HPV檢測→陰道鏡→宮頸活檢。

[參考文獻]

[1]黃佩芬，陳蓮芬，甘釗杏，等.高危型HPV感染與宮頸癌前病變及宮頸癌的相關性研究[J].中國當代醫藥，2013， 20（9）：54-55.

[2]楊慧麗.濟南市正常女性、宮頸癌前病變及宮頸癌患者中HPV感染型別分布的研究[D].濟南：山東大學，2014.

[3]李玉霞，陳莉，唐桂菊，等.高危型HPV感染與宮頸癌前病變及宮頸癌的相關性研究[J].中國現代藥物應用，2014， 12（6）：89-90.

[4]梁潔瓊.整合態高危型HPV感染與宮頸癌前病變及宮頸癌關系的探討[D].太原：山西醫科大學，2014.

[5]劉學偉，趙學英，郝彤，等.人乳頭瘤病毒感染女性配偶精液參數及抗精子抗體檢測分析[J].疑難病雜志，2016，15（5）：490-493.

[6]楊娟，肖蘭，楊繼洲，等.高危型HPV負載量與宮頸癌前病變發展的相關性[J].實用癌癥雜志，2012，27（6）：656-657.

[7]王小紅，錢藝美，繆鈴，等.高危型HPV E6/E7 mRNA與宮頸癌相關性分析[J].中華流行病學雜志，2016，37（7）：1003-1005.

[8]李凌，李隆玉，楊起楠，等.高危型HPV載量與分型檢測對宮頸高級別病變預測價值的前瞻性隊列研究[J].中國腫瘤臨床，2016，43（9）：376-380.

[9]楊慧倫，張宗峰.人乳頭瘤病毒16型 E5蛋白的生物學活性研究進展[J].疑難病雜志，2015，14（10）：1084-1087.

[10]梁瑜，彭華麗.人乳頭瘤病毒DNA檢測和宮頸細胞學檢查對宮頸癌前病變篩查的效果[J].中國當代醫藥，2015， 22（13）：124-125，128.

[11]賴放穎，梁廣智.高危HPV分型在東莞石碣婦女中的分布特點及易感因素研究[J].中國醫藥科學，2016，6（6）：105-107，111.

[12]韓玉，艾桂娟，韓萍，等.陰道微生態與高危型人乳頭瘤病毒感染和宮頸病變的相關性分析[J].中國計劃生育和婦產科，2016，8（3）：66-68，78.

[13]許美權，吳俊輝，黃新翼，等.不同高危型HPV檢測在宮頸癌早期篩查中的應用[J].中國民族民間醫藥，2016，25（9）：113-114.

[14]劉學偉，趙學英，陳雪，等.7258例體檢女性高危型人乳頭瘤病毒的感染現狀及年齡分布特點[J].中國醫藥導報，2016，13（9）：120-123.

[15]朱虹，高軍.HR-HPV檢測在宮頸癌同步放化療療效評估中的作用[J].中國現代醫生，2015，53（18）：93-95，99.

[16]柏永華，劉圣.高危型HPV-DNA檢測在宮頸病變篩查和隨訪中的應用[J].現代醫藥衛生，2016，32（13）：2069-2070.

[17]張茗，金冬玲，脫晉，等.TCT聯合高危型HPV檢測在宮頸病變篩查中的價值初探[J].現代婦產科進展，2016，25（3）：214-216.

（收稿日期：2016-11-07 本文編輯：任 念）