MicroRNA-335表達與肺癌預后相關性及臨床生理特征的meta分析

徐曉彥，吳銀潔，徐 飛，于 壯?

（山東省青島市青島大學附屬醫(yī)院腫瘤科，山東 青島 266000）

作為導致患者死亡的癌癥主要類型，肺癌已經(jīng)成為威脅人類健康生活的重要疾病之一，且其中百分之八十的為非小細胞肺癌（NSCLC）[1-3]。目前，諸多研究者已經(jīng)在NSCLC的腫瘤標志物和靶向治療中取得了重大進展和可喜成果，但是NSCLC患者仍然面臨預后效果不佳且復發(fā)率比較高的困境。研究發(fā)現(xiàn)，miRNA作為早期的診斷方法有望破解NSCLC的臨床治療窘境，miRNA是一類比較保守的非編碼小RNA，能夠對靶基因進行定向的轉錄和調控并且發(fā)揮多種生物學功能。研究發(fā)現(xiàn)miRNA的表達異常通常在惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作嘔用，這在一定程度上表明miRNA能夠精準地調控腫瘤的發(fā)展，并且發(fā)揮抑制癌癥基因的作用[4-6]。目前臨床上對miRNA參與到NSCLC中的諸多治療已經(jīng)取得了相應的成果，且同時采用QRT-PCR對miR-335在腫瘤中的表達進行了多項研究[7-10]，本文擬通過薈萃分析的方法，對相關研究成果和文獻進行分析和整理，通過meta分析對miR-335在NSCLC中的表達相關性進行相關研究成果和資料的分析和歸納，從而為臨床應用提供薈萃依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

本文進行的網(wǎng)絡檢索包括通過對EMBASE、Pub Med、Web of Science 等相關外文數(shù)據(jù)庫（1966年10月～2017年10月）；中文數(shù)據(jù)庫包括中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方學位論文數(shù)據(jù)庫（1978年10月～2017年10月）；檢索詞包括：Non-small cell lung cancer；sequencing；Gene fusion；miR-335。中文檢索詞包括：非小細胞肺癌；轉錄組測序；融合基因；miR-335。

1.2 納入及排除標準

納入標準：（1）肺癌預后與miR-335表達的隨機對照試驗；（2）研究對象為成人，診斷符合肺癌診斷標準；（3）實驗結果應該為計量資料和計數(shù)資料；（4）同一類型研究納入最新研究。排除標準：（1）文獻綜述類；（2）非隨機對照；（3）沒有相關計量和計數(shù)資料；（4）動物實驗。

1.3 文獻篩查與資料提取

根據(jù)文獻的提取后，根據(jù)其干預措施、研究樣本、研究者、研究時間、發(fā)表年份、不良反應及觀察指標，最少通過兩名評價員進行文獻篩選和數(shù)據(jù)納入。

1.4 文獻質量評價

本文研究的文獻采用以下評價標準：（1）方法；（2）分組；（3）盲法；（4）數(shù)據(jù)完整性；（5）偏倚；（6）其它。

1.5 統(tǒng)計學方法

統(tǒng)計軟件選擇Revman5.30，相關研究文獻的異質性通過x2檢驗，在P＞0.10時則認為各項研究無統(tǒng)計學差異而采用固定效應模型，若兩者不符合，則采用隨機效應模型。計數(shù)資料在P＜0.05時認為有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果及評估

按照本文的納入研究標準，本文一共篩選了148篇文獻，其中包括12篇英文，136篇中文，根據(jù)相關標準排除后得到48篇文獻，閱讀后進一步篩選，最終納入了7項研究，具體如表1所示。

表1 納入研究方法學治療評價

2.2 統(tǒng)計分析

7項研究評估了非小細胞肺癌中miR-335表達對細胞凋亡的影響，共納入患者698例，實驗組356例，對照組342例，研究結果顯示Chi2=6.49，P=0.37，I2=8%，各研究無異質性，合并分析顯示實驗組凋亡率為90.45%，對照組為76.32%，實驗組明顯高于對照組（RR=1.19，95%CI：1.11-1.27，P＜0.01），見圖1。

圖1 非小細胞肺癌中miR-335表達對細胞凋亡的影響

miR-335表達后白蛋白水平分析共有5項研究檢測miR-335表達后白蛋白水平，共納入患者549例，實驗組279例，對照組270例，異質性分析顯示各研究間存在異質性（Chi2=225.56，P＜0.00001，I2=97%），采用固定效應模型合并分析顯示實驗組白蛋白水平高于對照組（SMD=0.44，95%CI：0.25-0.64，P＜0.01），見圖2。

圖2 miR-335表達后白蛋白水平分析

發(fā)表性偏倚分析，將miR-335表達后對非小細胞肺癌凋亡水平及白蛋白水平分析比較做漏斗圖分析，見圖3和圖4，圖中左右不完全對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚。

圖3 非小細胞肺癌中miR-335表達對細胞凋亡的漏斗圖

圖4 miR-335表達后白蛋白水平漏斗圖

3 討 論

miR-335在非小細胞肺癌中低表達，這提示miR-335在非小細胞肺癌發(fā)生、發(fā)展中可能起一定作用[11-13]，通過慢病毒載體技術將使miR-335在非小細胞肺癌A549細胞中高表達后，可以抑制細胞的增殖和侵襲能力、促進細胞凋亡。在多個腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)mi RNA-335表達水平的在多個腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)miR-335表達水平的變化能夠有效調節(jié)肺癌的轉移和侵襲，觀察發(fā)現(xiàn)miR-335表達水平能夠影響腫瘤細胞的增殖、生長和轉移[14-15]。

[1]陳利娜.miR-335在腫瘤組織中的表達及其對肺癌增殖、轉移的影響[D].南方醫(yī)科大學,2016.

[2]Cherni I,Weiss GJ.mi RNAs in lung cancer：large roles for small players[J].Future Oncol,2011,7：1045-1055.

[3]Hanahan D,Weinberg RA.Thehallmarks of cancer[J].Cell,2000,100：57-70.

[4]Derhovanessian E,Solana R,Larbi A,et al.Immunity,ageing and cancer[J].Immun Ageing,2008,5：11.

[5]Rodier F,Campisi J.Four faces of cellular senescence[J].J.Cell Biol,2011,192：547-556.

[6]Lopez-Otin C,Blasco MA,Partridge L,et al.The hall-marks of aging[J].Cell,2013,153：1194-1217.

[7]R. Siegel,D. Naishadham,A.Jemal.Cancer statistics,2013[J].CA：A Cancer Journal for Clinicians,2013,63：11-30.

[8]DuL,Subauste MC,DesevoC,et al.miR-337-3Pand its targets STAT3 and RAPIA modulate taxanesensitivity in non-small cell lung cancers[J].PLOS ONE,2012,7：e39167.

[9]王華奇.非小細胞肺癌中miR-335的表達及對生長、侵襲和凋亡的影響[D].鄭州大學,2015.

[10]蘇玉亮,張 寰,曲金力,錢碧云.EGFR突變相關miR-335靶基因預測及其功能的生物信息學分析[J].中國腫瘤臨床,2013,3：118-121.

[11]李 瑋.MARVELD1調控內含子miR-186和miR-335表達的研究[D].哈爾濱工業(yè)大學,2014.

[12]溫志紅,代 艷,何 爽.人MicroRNA335的預測靶基因CCL11 CCL26及SOX4的鑒定[J].重慶醫(yī)學,2015(8)：212-214.

[13]Wang G,Dong F,Xu Z,Sharma S,Hu X,Chen D,Zhang L,Zhang J,Dong Q.MicroRNA profile in HBV-induced infection and hepatocellular carcinoma.BMC Cancer.2017 Dec 1;17(1)：805.

[14]Liu J,Bian T,Feng J,Qian L,Zhang J,Jiang D,Zhang Q,Li X,Liu Y,Shi J.miR-335 inhibited cell proliferation of lung cancer cells by target Tra2β.Cancer Sci.2017 Nov 21.

[15]WeiP,Li L,Zhang Z,Zhang W,Liu M,Sheng X.A genetic variant of miR-335 binding site in the ERBB4 3'-UTR is associated with prognosis of ovary cancer.J Cell Biochem,2017 Nov 10.