術前輸注氟比洛芬酯對肺癌根治術患者圍術期免疫功能及血清β-EP、HMGB1水平的影響

蘇 喆，張光明

術前輸注氟比洛芬酯對肺癌根治術患者圍術期免疫功能及血清β-EP、HMGB1水平的影響

蘇 喆，張光明*

目的 探討術前輸注氟比洛芬酯對肺癌根治術圍術期患者免疫功能及血清β-EP、HMGB1水平的影響。方法 選取36例擇期行肺癌根治術患者(ASA Ⅰ～Ⅱ級)，分為觀察組和對照組，每組18例，觀察組術前10 min靜脈輸注氟比洛芬酯1.5 mg/kg，對照組術前10 min靜脈輸注等容量生理鹽水。采用視覺模擬評分法(Visual analogue scale，VAS)評價術后2、12、24、48 h的鎮痛效果；分別于麻醉誘導前30 min(T0)、術后24 h(T1)和術后72 h(T2)檢測外周靜脈血T淋巴細胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+)以及血清β-內啡肽(β-endorphin，β-EP)、高遷移率族蛋白B1(High mobility group box 1 protein，HMGB1)水平。結果 與對照組比較，術后2、12、24 h時，觀察組VAS評分明顯降低(P<0.05)；與T0時比較，兩組T1時CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平明顯降低(P<0.05或P<0.01)，且觀察組T1時CD3+、CD4+、CD4+/CD8+下降幅度明顯小于對照組(P<0.05)；觀察組T2時CD3+、CD4+水平基本恢復至T0時水平，而對照組CD3+、CD4+水平明顯低于T0時水平(P<0.05)；兩組T2時CD4+/CD8+水平仍低于T0時水平(P<0.05或P<0.01)；觀察組T2時CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平明顯高于對照組(P<0.05)；對照組T1、T2時血清β-EP水平明顯高于T0時(P<0.05或P<0.01)；對照組T1、T2時血清β-EP水平均高于觀察組(P<0.05)；觀察組各時間點血清β-EP水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；兩組T1時血清HMGB1水平明顯高于T0時(P<0.05)，對照組T2時血清HMGB1水平明顯高于T0時(P<0.05)；觀察組T1、T2時HMGB1水平明顯低于對照組(P<0.05)。結論 肺癌根治術患者圍術期術前輸注氟比洛芬酯可抑制術后應激反應，保護機體免疫功能，對機體免疫功能的保護作用可能與其能降低血清β-EP、HMGB1水平增高幅度有關。

氟比洛芬酯；肺癌；免疫功能；β-內啡肽；高遷移率族蛋白B1

0 引言

肺癌患者往往免疫功能低下，手術、麻醉、感染及疼痛所引起的應激反應會進一步降低機體的免疫功能，在一定程度上影響肺癌患者的預后。研究發現，氟比洛芬酯術前預處理能降低機體的應激反應[1]。此外，圍手術期應用氟比洛芬酯對機體免疫功能有一定的保護作用[2]。本研究探討術前輸注氟比洛芬酯對肺癌根治術圍手術期患者免疫功能及血清β-EP、HMGB1水平的影響，為肺癌患者圍手術期選擇合理的鎮痛方式提供一定的參考依據。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年4月至2016年5月于我院擇期行肺癌根治術的患者(ASA Ⅰ～Ⅱ級)36例，隨機分為觀察組和對照組。觀察組18例，男12例，女6例，年齡48～72歲，平均年齡(56.3±6.8)歲；對照組18例，男13例，女5例，年齡50～72歲，平均年齡(57.6±7.3)歲；兩組患者在性別、年齡方面比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。排除標準：①術前接受放化療或其他腫瘤生物免疫治療；②長期服用鎮痛藥物，對非甾體類藥物過敏，有阿司匹林哮喘史，術前1周使用喹諾酮類藥物抗感染治療；③嚴重肝腎功能不全、血液系統疾病等。

1.2 方法

1.2.1 麻醉方法 所有患者術前均未用藥。入手術室后建立靜脈通路，常規多功能心電監護儀監測ECG、血壓、血氧飽和度，監測腦電雙頻指數(BIS)。麻醉方法：常規靜脈注射咪唑安定0.2 mg/kg、芬太尼3 μg/kg、丙泊酚2 mg/kg、維庫溴銨0.1 mg/kg，誘導后進行氣管插管，機械通氣，潮氣量8～12 mL/kg，呼吸頻率12～14次/min。

然后打開異氟醚揮發罐，給予1%～2%異氟醚吸入及丙泊酚，以2～4 mg/(kg·h)的速度持續泵入，以維持麻醉，控制BIS在45～55。觀察組手術切皮前10 min，靜脈注射氟比洛芬酯1.5 mg/kg，對照組注射等容量生理鹽水。兩組患者術后給予靜脈自控鎮痛(PCIA)。PCIA藥物為舒芬太尼150 μg+托烷司瓊10 mg，生理鹽水稀釋至200 mL，輸注速率4 mL/h，鎖定時間15 min，鎮痛持續至術后48 h。

1.2.2 鎮痛評估 根據視覺模擬評分法(Visual analogue scale，VAS)評分標準[3]，評估術后2、12、24、48 h的鎮痛效果。

1.2.3 檢測指標 分別于麻醉誘導前30 min(T0)、術后24 h(T1)和術后72 h(T2)抽取靜脈血7 mL，采用FACSCalibur型流式細胞儀(美國BD公司)檢測T淋巴細胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+)，計算CD4+/CD8+值。采用放射免疫法檢測血清β-內啡肽(β-endorphin，β-EP)含量，采用ELISA法檢測高遷移率族蛋白B1(High mobility group box 1，HMGB1)含量，試劑盒由北京易科攀博生物科技有限公司提供。

2 結果

2.1 兩組患者VAS評分比較 與對照組比較，術后2、12、24 h時，觀察組VAS評分明顯降低(P<0.05)；而術后48 h時，兩組VAS評分比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2 兩組患者T淋巴細胞亞群比較 兩組患者T0時各指標比較差異無統計學意義(P>0.05)；與T0時比較，兩組T1時CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平明顯降低(P<0.05或P<0.01)，且觀察組T1時CD3+、CD4+、CD4+/CD8+下降幅度明顯小于對照組(P<0.05)；觀察組T2時CD3+、CD4+水平基本恢復至T0時水平，而對照組CD3+、CD4+水平明顯低于T0時水平(P<0.05)；兩組T2時CD4+/CD8+水平仍低于T0時水平(P<0.05或P<0.01)；觀察組T2時CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平明顯高于對照組(P<0.05)。見表2。

表1 兩組患者術后不同時間VAS評分

注：與對照組比較，*P<0.05

表2 兩組患者不同時間點T淋巴細胞亞群比較

注：與T0時比較，*P<0.05，**P<0.01；與對照組比較，#P<0.05

2.3 兩組患者血清β-EP、HMGB1水平比較 觀察組各時間點血清β-EP水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；對照組T1、T2時血清β-EP水平明顯高于T0時(P<0.05或P<0.01)；對照組T1、T2時血清β-EP水平均高于觀察組(P<0.05)；兩組T1時血清HMGB1水平明顯高于T0時(P<0.05)，對照組T2時血清HMGB1水平明顯高于T0時(P<0.05)；觀察組T1、T2時HMGB1水平明顯低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組不同時間點血清β-EP、HMGB1水平比較

注：與T0時比較，*P<0.05，**P<0.01；與對照組比較，#P<0.05

3 討論

靜脈注射鎮痛治療可以減輕手術、麻醉等引起的應激反應，調節機體免疫功能的平衡[4]。氟比洛芬酯注射液是非甾體類鎮痛藥物，可選擇性聚集在手術切口及炎癥組織，抑制COX-2的釋放，減少前列腺素的合成，抑制炎癥因子(TNF-α、IL-6等)釋放入血，從而發揮靶向鎮痛效應[5]。臨床主要用于超前鎮痛、術后鎮痛和癌性疼痛的治療，并可減少阿片類藥物的應用[6]。術前注射氟比洛芬酯可以發揮超前鎮痛效果，減少術后鎮痛藥物的使用。陳安基等[7]研究發現，術前輸注氟比洛芬酯，術后不同時間點氟比洛芬酯組VAS評分明顯低于芬太尼組。王德明等[8]研究表明，氟比洛芬酯術前給藥，可以加強術后芬太尼的鎮痛效果。本研究結果顯示，與對照組比較，觀察組術后2、12、24 h時VAS評分明顯降低(P<0.05)，表明術前使用氟比洛芬酯能有效增強舒芬太尼的鎮痛效果。

圍手術期免疫功能狀態在一定程度上對腫瘤患者的復發、轉移等有著重要的影響。術后免疫功能強弱是腫瘤患者術后復發與否、生存期長短的重要影響因素[9]。T淋巴細胞亞群是檢測機體細胞免疫功能的重要指標，其中，CD3+代表細胞免疫的總體水平，CD4+細胞具有輔助B細胞產生抗體，調節免疫反應的作用。CD8+細胞具有殺傷靶細胞的功能，對免疫系統具有抑制作用；通過CD4+、CD8+及兩者比值來反映機體細胞免疫狀態，比值下降提示預后不良。高燕鳳等[10]研究表明，地佐辛聯合氟比洛芬酯術后鎮痛，可以減輕胃癌患者圍術期T淋巴細胞亞群和NK細胞水平下降的程度，減輕術后細胞免疫功能的抑制。胡彥艷等[11]研究顯示，舒芬太尼復合氟比洛芬酯組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和NK細胞活性下降的程度低于舒芬太尼組，表明舒芬太尼復合氟比洛芬酯具有減輕免疫抑制作用。本研究發現，術后T淋巴細胞亞群均有下降，觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+下降幅度明顯小于對照組，術后72 h各指標基本恢復到術前水平，而對照組仍低于術前水平。表明手術、麻醉對細胞免疫功能有不同程度的抑制，尤其在對照組，術后72 h仍未完全恢復。觀察組免疫抑制作用明顯輕于對照組，說明術前輸注氟比洛芬酯對免疫功能具有一定的保護作用，有利于術后免疫功能的恢復。

β-EP是內源性阿片樣神經肽，通常在應激狀態下，β-EP含量增加，參與內分泌、應激反應等生理活動，具有鎮痛作用。作為疼痛及應激反應的指標，劉穎等[12]研究發現，氟比洛芬酯能通過劑量依賴性抑制血漿內NE、E含量和增加β-EP含量，發揮鎮痛作用。本研究中，觀察組術后血清β-EP水平較術前輕度增高，但差異無統計學意義，而對照組術后則明顯增高，且對照組術后血清β-EP水平均明顯高于觀察組。說明氟比洛芬酯能有效降低應激水平，術后β-EP水平輕度增高，而對照組則明顯增高，隨著時間的延長，β-EP水平逐漸回落。HMGB1是豐富的核內蛋白，釋放到細胞外，作為促炎因子，對組織損傷起到免疫系統預警作用,還通過多種信號分子途徑參與腫瘤的發生和進展[13-14]。Choi等[15]研究表明，阿司匹林的主要代謝物水楊酸可減少HMGB1誘導的COX-2表達水平，調節炎癥反應。Yang等[16]研究發現，阿司匹林能直接作用于HMGB1，抑制HMGB1介導的腫瘤發生。因此，以HMGB1為靶向，為開發新的非甾體類藥物提供了新的途徑。本研究結果顯示，手術等應激反應下，血清HMGB1水平明顯增高，但與對照組相比，氟比洛芬酯能明顯降低血清HMGB1增高幅度，術后72 h血清HMGB1水平較術后24 h下降更多，說明術前注射氟比洛芬酯有效降低了促炎因子HMGB1升高的幅度，抑制了炎癥反應，降低了疼痛的敏感度。

綜上所述，圍術期肺癌患者術前輸注氟比洛芬酯能有效減輕手術等引起的應激反應，降低血清β-EP及HMGB1水平升高的幅度，抑制炎癥反應，對免疫功能起到一定的保護作用。

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Effect of preoperative infusion of flurbiprofen axetil on perioperative immune function and serum β-EP and HMGB1 level of patients undergoing the radical procedure for lung cancer

SU Zhe,ZHANG Guang-ming*

(Department of Anesthesiology,Tongren Hospital of Shanghai Jiao Tong University,Shanghai 200336,China)

Objective To investigate the effects of preoperative infusion of flurbiprofen axetil on perioperative immune function and serum β-endorphin (β-EP) and high mobility group box 1 protein (HMGB1) level of patients undergoing the radical procedure for lung cancer.Methods Thirty-six patients who were subjected to scheduled radical surgery for lung cancer (ASAⅠ～Ⅱ stage) were randomly divided into two groups:observation group (n=18) and control group (n=18).Patients in observation group received 1.5 mg/kg infusion of flurbiprofen axetil at 10 min before operation,while patients in control group were given the equal volume of normal saline.Visual analog scale (VAS) was conducted at 2 h,12 h,24 h and 48 h after operation.The peripheral venous blood was collected before induction of anesthesia (T0),24 h after surgery (T1) and 48 h after surgery (T2).The levels of T lymphatic cells (CD3+,CD4+,CD8+and CD4+/CD8+) and serum β-EP and HMGB1 were tested.Results Compared with control group,VAS score was lower in observation group at 2 h,12 h and 24 h after operation (P<0.05).Compared with T0,CD3+,CD4+,CD4+/CD8+were significantly lower at T1in both groups (P<0.05 orP<0.01).The decrease in CD3+,CD4+,CD4+/CD8+in observation group was less than that of control group at T1(P<0.05).CD3+,CD4+at T2in observation group returned to the baselines (T0),while CD3+,CD4+were still lower at T2in control group (P<0.05).CD4+/CD8+at T2in both groups was still lower than at T0(P<0.05 orP<0.01);CD3+,CD4+,CD4+/CD8+at T2in observation group were significantly higher than those of control group (P<0.05).Compared with T0,the level of serum β-EP was higher at T1and T2in control group (P<0.05 orP<0.01).Compared with observation group,the level of serum β-EP was higher at T1and T2in control group (P<0.05);the level of serum β-EP had no significant difference at different time points (P>0.05);the level of serum HMGB1 at T1was higher than that at T0in both groups (P<0.05);the level of serum HMGB1 at T1and T2in observation group was lower than that of control group (P<0.05).Conclusion Flurbiprofen axetil can inhibit the postoperative stress and protect the immune function.The effect of flurbiprofen axetil on immune function may be related to reducing the rise level of serum β-EP and HMGB1.

Flurbiprofen axetil;Lung cancer;Immune function;β-EP;HMGB1

2016-09-01

上海交通大學醫學院附屬同仁醫院麻醉科，上海 200336

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201703008