芬太尼透皮貼劑伍用度洛西汀治療晚期重度癌痛的臨床觀察

姚 鵬，韓鎮(zhèn)楷，穆 瑩，洪 濤，李泓錫

芬太尼透皮貼劑伍用度洛西汀治療晚期重度癌痛的臨床觀察

姚 鵬*，韓鎮(zhèn)楷，穆 瑩，洪 濤，李泓錫

目的 探討芬太尼透皮貼伍用度洛西汀治療晚期重度癌痛患者的疼痛緩解程度、芬太尼透皮貼劑量、不良反應(yīng)及患者生存質(zhì)量變化。方法 選擇晚期重度癌痛患者100例，隨機分為2組，每組50例，F(xiàn)D組給予芬太尼透皮貼伍用度洛西汀口服，F(xiàn)組僅給予芬太尼透皮貼劑鎮(zhèn)痛治療。分別記錄治療前及治療后1、4、8周時患者的疼痛程度評分、芬太尼透皮貼劑量、鎮(zhèn)靜評分、不良反應(yīng)、生活質(zhì)量及滿意度情況。結(jié)果 用藥1周后，兩組患者疼痛控制均滿意，NRS≤3；FD組患者芬太尼用量少于F組(P<0.05)，治療后8周，兩組用量分別為(18.8±4.9)、(26.3±5.8)mg；FD組惡心嘔吐、瘙癢等不良反應(yīng)發(fā)生率低于F組(P<0.05)；生活質(zhì)量高于F組(P<0.05)。兩組均無嚴重并發(fā)癥發(fā)生。結(jié)論 腫瘤晚期重度疼痛患者伍用度洛西汀治療，可以減少芬太尼用量，減少惡心嘔吐、瘙癢等不良反應(yīng)，改善睡眠，增加患者滿意度，推薦臨床使用。

癌痛；芬太尼透皮貼劑；度洛西??；生活質(zhì)量

0 引言

隨著腫瘤患者數(shù)量的逐年增加，患者存活時間的延長，越來越多的腫瘤患者忍受著癌痛折磨。患者的生活質(zhì)量低下，情緒低落，夜間有效睡眠時間顯著減少。據(jù)統(tǒng)計，89.1%的癌癥患者存在焦慮狀態(tài)[1]，其中約68%的患者遭受著劇烈疼痛折磨[2]。對于重度癌痛，根據(jù)WHO的三階梯藥物鎮(zhèn)痛原則首選阿片類藥物，但是，阿片類藥物的成癮耐受、呼吸抑制、惡心嘔吐、便秘等不良反應(yīng)有可能給患者帶來新的痛苦。因此，適當控制阿片類藥物的使用劑量，減少不良反應(yīng)，解除患者的焦慮狀態(tài)，增加睡眠，提高生存質(zhì)量，是控制癌痛治療所必須考慮的問題。

芬太尼透皮貼劑通過皮膚吸收，避開了肝臟的首過效應(yīng)，減少對消化道的直接刺激，但用藥劑量增大時，不良反應(yīng)會增加[3]，而且緩解患者的焦慮狀態(tài)效果有限；度洛西汀作為去甲腎上腺素(NE)和特異性5-羥色胺能(5-HT)抗焦慮藥，具有鎮(zhèn)靜，抗焦慮，增加睡眠等作用[4]。推測聯(lián)合使用芬太尼透皮貼劑和度洛西汀，在充分鎮(zhèn)痛的基礎(chǔ)上，可以更好地鎮(zhèn)靜，抗焦慮，增加患者睡眠，可以提高患者的鎮(zhèn)痛效果及生存質(zhì)量。

本研究擬從鎮(zhèn)痛及鎮(zhèn)靜效果、芬太尼透皮貼劑量、不良反應(yīng)、患者滿意度等方面來觀察芬太尼透皮貼劑伍用度洛西汀治療晚期重度癌痛的臨床效果，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院疼痛科2014年7月至2016年2月治療的100例癌性疼痛患者為研究對象，采用隨機對照方法，分為治療組(FD組)和對照組(F組)，每組50例，F(xiàn)D組給予芬太尼透皮貼伍用度洛西汀口服，F(xiàn)組僅給予芬太尼透皮貼劑鎮(zhèn)痛治療。經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，簽署知情同意書。

1.2 入選標準 ①通過影像及病理診斷明確的腫瘤患者；②出現(xiàn)劇烈疼痛時間超過2個月；③疼痛數(shù)字評分(NRS)≥7；④年齡>30歲；⑤無阿片類藥物過敏及濫用者。排除標準：①肝腎功能重度異常；②合并嚴重心衰、呼衰或其他嚴重疾病者；③患有抑郁狀態(tài)及器質(zhì)性精神障礙。

1.3 治療方法 首先將患者使用的鎮(zhèn)痛藥物統(tǒng)一更換為芬太尼透皮貼劑。更換方法：遵循2015版NCCN指南的指導(dǎo)原則[5]?？诜岱?0 mg/d更替為25 μg/h芬太尼透皮貼劑；鹽酸羥考酮15～20 mg更替為口服嗎啡30 mg?；颊呷虢M后，統(tǒng)一采用鹽酸嗎啡片進行劑量滴定，因為選擇研究的患者NRS均≥7，如果患者既往未用過阿片類藥物，則選擇10 mg嗎啡片口服，60 min后再次評估，如果NRS仍≥7，則增加原劑量的100%口服；如果疼痛緩解，但NRS仍≥4，則增加原劑量的50%～100%口服，經(jīng)過2～3個循環(huán)后，疼痛評分控制為≤3，開始維持此時的劑量，每4～6小時1次口服，24 h后的每次用藥量為計算前1 d的嗎啡用藥總量分成4次進行口服，中間再有疼痛評分≥4時，增加1次口服劑量(相對于前24 h使用總量的1/4)；于3 d內(nèi)將疼痛控制在NRS≤3，每日疼痛NRS≥4的次數(shù)<3次，需要增加口服嗎啡的次數(shù)<3次。而后按照口服嗎啡60 mg/d更替為25 μg/h芬太尼透皮貼的換算比例進行芬太尼更替。在使用芬太尼透皮貼劑過程中，出現(xiàn)爆發(fā)痛，即NRS≥4，則繼續(xù)使用前24 h使用芬太尼總量的1/4劑量(換算成嗎啡)口服，穩(wěn)定后，再次更換成芬太尼透皮貼劑。F組使用芬太尼透皮貼鎮(zhèn)痛治療，F(xiàn)D組在使用芬太尼透皮貼鎮(zhèn)痛治療的同時給予度洛西汀30 mg，1次/d睡前口服，第4日增加至60 mg，并維持此用藥劑量。觀察過程中不再使用其他鎮(zhèn)痛及鎮(zhèn)靜藥物。記錄出現(xiàn)的各種不良反應(yīng)并對癥處理。記錄兩組治療前及治療后1、4、8周的NRS評分、芬太尼透皮貼劑量及嗎啡突發(fā)痛劑量的變化。

1.4 評價標準 采用數(shù)字等級評定(NRS)：用0～10共11個點來描述疼痛強度。0為無痛，疼痛較強時增加點數(shù)，10為最劇烈的疼痛。Ramsay鎮(zhèn)靜評分：1分為不安靜、煩躁；2分為安靜合作；3分為嗜睡，能聽從指令；4分為睡眠狀態(tài)，但可喚醒；5分為呼吸反應(yīng)遲鈍；6分為深睡狀態(tài)，呼喚不醒。其中2～4分鎮(zhèn)靜滿意，5～6分鎮(zhèn)靜過度。生活質(zhì)量評分：采用SF-36評估患者的生活質(zhì)量(Health-related quality of life,HRQoL)及滿意度[6]。按照身體和心理狀態(tài)的內(nèi)容進行評分，通過計算得出PCS(Physical Component Summary)和MCS(Mental Component Summary)數(shù)值。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 兩組患者的一般情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2 兩組治療前后NRS評分比較 通過細致地調(diào)節(jié)兩組患者芬太尼貼劑及嗎啡片用量，治療1周后，兩組疼痛評分均控制在NRS≤3，鎮(zhèn)痛效果均滿意。見表2。

2.3 兩組患者藥物劑量比較 通過劑量滴定，鹽酸嗎啡片在3 d時劑量比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；通過劑量換算更替為芬太尼，并根據(jù)需要補充鹽酸嗎啡片處理爆發(fā)痛，并進一步更替為芬太尼貼劑。治療后4周與8周時，F(xiàn)D組芬太尼透皮貼劑用量明顯少于F組(P<0.05)。見表3。

表1 兩組患者一般資料比較(例，%)

表2 兩組治療前后NRS評分比較

2.4 兩組患者Ramsay鎮(zhèn)靜評分比較 FD組患者Ramsay鎮(zhèn)靜評分明顯高于F組(P<0.05)，評分波動在2～3分之間，無呼吸困難發(fā)生。見表4。

表3 兩組患者芬太尼透皮貼劑及嗎啡劑量比較(mg)

注：*與F組比較，P<0.05

表4 兩組患者Ramsay鎮(zhèn)靜評分比較

注：*與F組比較，P<0.05

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 FD組患者惡心嘔吐、瘙癢、睡眠困難例數(shù)少于F組，嗜睡患者例數(shù)多于F組。見表5。

2.6 兩組患者生活質(zhì)量(HRQoL)評分比較 治療前，兩組患者PCS及MCS低下，通過鎮(zhèn)痛治療后，生活質(zhì)量明顯提升。治療后4周及8周，F(xiàn)D組患者的生活質(zhì)量評分高于F組。見表6。

表5 兩組患者不良反應(yīng)情況比較(例，%)

注：*與F組比較，P<0.05

表6 兩組患者生活質(zhì)量評分比較

注：*與F組比較，P<0.05

3 討論

本研究對芬太尼透皮貼劑伍用度洛西汀治療晚期重度癌痛進行臨床觀察，結(jié)果顯示，在維持患者有效鎮(zhèn)痛的基礎(chǔ)上，芬太尼伍用度洛西汀，可以減少芬太尼的用量，減少惡心嘔吐、瘙癢等不良反應(yīng)，且無深度睡眠及呼吸抑制情況發(fā)生，患者生活質(zhì)量高于單獨使用芬太尼組患者。

疼痛嚴重影響腫瘤晚期患者的生存質(zhì)量，疼痛、焦慮、睡眠障礙形成惡性循環(huán)。焦慮狀態(tài)不僅會降低患者免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的識別和殺傷能力[7]，影響抗腫瘤治療效果，而且增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。因此，臨床在鎮(zhèn)痛治療的同時，應(yīng)該考慮如何治療患者的焦慮狀態(tài)及改善患者的睡眠，從而提高患者的舒適度及治療滿意度。

芬太尼作為強效阿片類鎮(zhèn)痛藥，臨床上廣泛用于治療慢性重度腫瘤疼痛[8]。由于芬太尼鎮(zhèn)痛持續(xù)時間長達72 h，血藥濃度維持穩(wěn)定，因此，更適于慢性癌痛的鎮(zhèn)痛用藥，但不適合鎮(zhèn)痛初期的藥物劑量滴定調(diào)整。本研究采用鹽酸嗎啡片進行劑量滴定，符合NCCN癌痛藥物使用指南的要求，劑量滴定3 d時，患者疼痛評分控制在3分以下，每日爆發(fā)痛<3次，符合癌痛用藥劑量調(diào)整原則[9]，兩組患者嗎啡用量沒有明顯區(qū)別，按照指南的指導(dǎo)原則更換芬太尼，1周后患者使用芬太尼的劑量維持穩(wěn)定，疼痛評分控制在1～2分，說明芬太尼透皮貼可以較好地控制晚期癌痛，結(jié)果與以往研究報道一致[10-11]。維持NRS≤3的鎮(zhèn)痛狀態(tài)，伍用度洛西汀組患者需要較少的芬太尼透皮貼。治療4周與8周時，兩組芬太尼劑量比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明度洛西汀可以減少芬太尼透皮貼劑的用量。

度洛西汀可以增加神經(jīng)突觸間隙內(nèi)NE及特異性5-HT的濃度，增加NE能遞質(zhì)系統(tǒng)及5-HT神經(jīng)元的放電和傳導(dǎo)[12]；并且具有鎮(zhèn)靜、催眠作用，同時其口干、便秘等胃腸道不良反應(yīng)較輕[4]。本研究中，按照說明書指導(dǎo)劑量30 mg進行遞增，維持在60 mg，每日晚上睡前口服。結(jié)果顯示，伍用度洛西汀治療的患者發(fā)生睡眠障礙的例數(shù)明顯減少，鎮(zhèn)靜評分最高時為(3.2±0.8)，患者安靜合作，無呼喚不醒及呼吸困難情況發(fā)生，因此，聯(lián)合使用是安全的。同時，兩組患者口干、便秘例數(shù)無明顯差異，最可能的解釋是度洛西汀增加患者口干、便秘，但是由于芬太尼透皮貼劑的用量減少使其引起的胃腸道不良反應(yīng)減輕，從而使兩組患者的消化道不良反應(yīng)無明顯差異。但這只是一種推測，本研究未對其進行具體研究。將度洛西汀的劑量控制在60 mg，考慮腫瘤晚期患者身體狀態(tài)差，且60 mg或120 mg在改善患者情緒、睡眠等狀態(tài)無明顯區(qū)別[13]，因此，沒有進一步增加劑量，以防止出現(xiàn)呼吸抑制的嚴重并發(fā)癥。HRQoL用來評定患者的生活質(zhì)量得到廣泛的認可[4,14]，Lam等[15]也詳細觀察過中國人HRQoL的平均數(shù)值。本研究結(jié)果顯示，伍用度洛西汀患者的生活質(zhì)量明顯優(yōu)于單獨使用芬太尼透皮貼劑患者。FD組PCS和MCS均高于F組，因此，聯(lián)合使用度洛西汀治療的患者HRQoL增高，患者的滿意度增加。

綜上所述，腫瘤晚期重度疼痛患者伍用度洛西汀治療，可以減少芬太尼的用量，減少惡心、嘔吐、瘙癢等不良反應(yīng)，改善睡眠，且不增加口干、便秘，無呼喚不醒及呼吸抑制情況發(fā)生，患者滿意度增加，值得臨床推廣使用。

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Efficacy of fentany transdermal combined with duloxetine in the treatment of advanced and severe cancer pain

YAO Peng*,HAN Zhen-kai,MU Ying,HONG Tao,LI Hong-xi

(Department of Pain Management,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

Objective To investigate the pain relief effect of transdermal fentanyl combined with duloxetine,the adverse reactions and health-related quality of life(HRQoL) in the treatment of severe cancer pain.Methods Totally 100 cases of advanced cancer patients with severe pain were randomly divided into two groups,50 cases in each group;patients in FD group received fentanyl transdermal with duloxetine,and patients in group F only received fentany transdermal for analgesic treatment.Pain score,transdermal fentanyl dose,sedation score,adverse reactions,quality of life and satisfaction of patients before treatment and at 1 week,4 weeks and 8 weeks after treatment were recorded.Results NRS≤3 was recorded in the two groups after 1 week of treatment;fentanyl dosages in group FD were less than that in group F (P<0.05),the dosages were (18.8±4.9) mg in group FD and(26.3±5.8) mg in group F at 8 weeks after treatment;the incidence of nausea and vomiting and itching was lower in group FD than that of group F(P<0.05);the quality of life in group FD patients was higher than that of group F (P<0.05).No serious complication occurred.Conclusion Transdermal fentanyl combined with duloxetine can reduce the dosage of fentanyl,and decrease the incidence of nausea and vomiting,itching and other adverse reactions in the treatment of severe advanced cancer pain,it can also improve the sleeping with better HRQoL,so it is recommended for clinical use.

Cancer pain;Fentany transdermal;Duloxetine;Quality of life

2016-10-20

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院疼痛科，沈陽 110004

遼寧省科學(xué)技術(shù)計劃項目(2012408002)

10.14053/j.cnki.ppcr.201703009

*通信作者