紫杉醇聯合順鉑、氟尿嘧啶經留置肝動脈導管給藥用于胃癌肝轉移的臨床觀察Δ

胡彥輝，崔慶麗，馬東陽，王懷璋（鄭州大學附屬腫瘤醫院中西醫結合科，鄭州 450000）

紫杉醇聯合順鉑、氟尿嘧啶經留置肝動脈導管給藥用于胃癌肝轉移的臨床觀察Δ

胡彥輝＊，崔慶麗，馬東陽，王懷璋#（鄭州大學附屬腫瘤醫院中西醫結合科，鄭州 450000）

目的：觀察紫杉醇聯合順鉑、氟尿嘧啶經留置肝動脈導管給藥用于胃癌肝轉移的療效和安全性。方法：56例胃癌肝轉移患者隨機分為對照組（28例）和觀察組（28例）。對照組患者給予紫杉醇注射液135 mg/m2，d1+順鉑注射液75 mg/m2，d1+氟尿嘧啶注射液750 mg/m2，d1-5，均經中心靜脈泵給藥。觀察組患者給予紫杉醇注射液135 mg/m2，d1+順鉑注射液75 mg/m2，d1+氟尿嘧啶注射液750 mg/m2，d1-5，均經留置肝動脈導管給藥。兩組均以3～4周為1個周期，最多治療8個周期。兩組患者治療期間均靜脈滴注異甘草酸鎂注射液200 mg/d保肝治療。觀察兩組患者的臨床療效，治療前后血清癌胚抗原（CEA）、丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）水平及不良反應發生情況。結果：觀察組患者近期總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。治療前，兩組患者CEA、ALT、AST水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者CEA、ALT、AST水平均顯著高于同組治療前，且觀察組ALT、AST水平顯著高于對照組，但觀察組CEA水平顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。觀察組患者骨髓抑制、惡心嘔吐、發熱發生率均顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。結論：紫杉醇聯合順鉑、氟尿嘧啶經留置肝動脈導管給藥用于胃癌肝轉移的療效較好，但存在肝功能損傷的現象。

紫杉醇；順鉑；氟尿嘧啶；留置肝動脈導管；胃癌肝轉移；療效；安全性；肝功能

胃癌肝轉移是胃癌患者預后不良的主要因素，胃癌細胞極易通過血行轉移的方式經血道轉移至肝臟。胃癌肝轉移是胃癌高死亡率的重要原因，但目前對于胃癌肝轉移尚無規范化的治療方案[1]。有研究顯示，正常肝臟營養血供主要由門靜脈提供，而肝腫瘤主要由肝動脈提供，因此動脈內灌注化療及化療栓塞對胃癌肝轉移有一定療效，且富血供的胃癌肝轉移治療效果較少血供的胃癌肝轉移療效好，介入治療效果遠遠高于傳統的放化療[2]。為此，在本研究中筆者觀察了紫杉醇聯合順鉑、氟尿嘧啶經留置肝動脈導管給藥用于胃癌肝轉移的療效和安全性，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2013年5月－2014年4月我院中西醫結合科收治的56例胃癌肝轉移患者，其中男性27例，女性29例；腫瘤部位為賁門胃底、胃竇幽門和胃體，均經組織學或細胞學確診。按隨機數字表法將所有患者分為對照組（28例）和觀察組（28例）。兩組患者性別、年齡、腫瘤部位等基本資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經醫院醫學倫理委員會審核通過，所有患者家屬均簽署了知情同意書。

表1 兩組患者基本資料比較（±s，例）Tab 1 Comparison of basic information between 2 groups（±s，case）

表1 兩組患者基本資料比較（±s，例）Tab 1 Comparison of basic information between 2 groups（±s，case）

組別對照組觀察組n 男性/女性13/15 14/14年齡，歲47.82±11.27 44.96±8.63腫瘤位置賁門胃底 胃體28 28 67 88胃竇幽門14 13肝功能Child-Pugh分級A級15 16 B級13 12

1.2 納入與排除標準

納入標準：（1）病理診斷原發病為胃惡性腫瘤，均經磁共振成像（MRI）、CT、B超等影像學或肝臟穿刺行細胞學檢查證實為肝轉移癌；（2）性別不限，年齡18～70歲；（3）不能手術切除的中晚期胃癌肝轉移者；（4）無肝、腎功能嚴重障礙，無門靜脈主干完全阻塞者；（5）外科手術失敗或切除術后復發者；（6）肝功能Child-Pugh分級為A～B級者；（7）預計生存期＞6個月者；（8）能耐受介入術者；（9）體力狀況（ECOG）評分＜3分者；（10）自愿參加臨床試驗者。排除標準：（1）門靜脈主干完全阻塞者；（2）肝功能Child-Pugh分級為C級者；（3）肝轉移癌腫塊占全肝≥70%者；（4）已接受肝動脈化療栓塞（TACE）術或其他抗腫瘤治療者；（5）納入本試驗后再次進行肝轉移癌手術治療者；（6）伴有腎功能不全者，肌酐≥133 μmol/L；（7）嚴重心血管疾病者；（8）伴有可能影響本方案治療的其他疾病者；（9）全身已發生廣泛轉移或伴有其他惡性腫瘤病史者；（10）正在參加其他藥物試驗者；（11）妊娠期、哺乳期婦女、過敏體質者或已知對本方案有不良反應或禁忌者；（12）原發腫瘤或轉移灶無法明確診斷者，以及胃癌合并其他原發腫瘤者。

1.3 治療方法

對照組患者給予紫杉醇注射液（哈藥集團生物工程有限公司，規格：30 mg/支，批準文號：國藥準字H20059962）135 mg/m2，d1+順鉑注射液（江蘇豪森藥業股份有限公司，規格：30 mg/支，批準文號：國藥準字H20040813）75 mg/m2，d1+氟尿嘧啶注射液（上海旭東海普藥業有限公司，規格：500 mg/支，批準文號：國藥準字H31020593）750 mg/m2，d1-5，均經中心靜脈泵給藥。觀察組患者給予紫杉醇注射液135 mg/m2，d1+順鉑注射液75 mg/m2，d1+氟尿嘧啶注射液750 mg/m2，d1-5，均經留置肝動脈導管給藥[3-4]。兩組均以3～4周為1個周期，最多治療8個周期。兩組患者治療期間均靜脈滴注異甘草酸鎂注射液（正大天晴藥業集團股份有限公司，規格：10 mL∶50mg，批準文號：國藥準字H20051942）200 mg/d保肝治療，治療第2、4、6個周期后復查上腹多期增強CT及MRI增強。

1.4 觀察指標

觀察兩組患者治療前后血清癌胚抗原（CEA）、丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）水平及不良反應發生情況。不良反應主要為骨髓抑制、惡心嘔吐、發熱等，按世界衛生組織（WHO）分級標準分為Ⅰ～Ⅳ級——Ⅰ級：輕微癥狀；Ⅱ級：癥狀稍重，無需藥物治療，不影響正常工作；Ⅲ級：癥狀較重，需要停藥或對癥處理，不能正常生活；Ⅳ級：癥狀嚴重，致死或致殘，須立即停藥和緊急處理[5]。

1.5 療效判定標準

按照實體瘤療效評價標準（RECIST）分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、無變化（NC）、進展（PD）[6]。總有效率（RR）＝（CR例數+PR例數）/總例數×100%。

1.6 統計學方法

采用SPSS 17.0統計軟件對數據進行分析。計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數資料以率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后CEA、ALT、AST水平比較

治療前，兩組患者CEA、ALT、AST水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者CEA、ALT、AST水平均顯著高于同組治療前，且觀察組ALT、AST水平顯著高于對照組，但觀察組CEA水平顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者治療前后CEA、ALT、AST水平比較（±s）Tab 2 Comparison of CEA，ALT andAST levels between 2 groups before and after treatment（±s）

表2 兩組患者治療前后CEA、ALT、AST水平比較（±s）Tab 2 Comparison of CEA，ALT andAST levels between 2 groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別對照組觀察組CEA，ng/mL ALT，U/L n治療后64.13±10.27＊72.94±12.46＊#28 28治療前15.62±3.29 16.38±4.03治療后62.12±15.83＊47.34±12.15＊#治療前34.68±9.04 34.57±7.85治療后58.46±12.03＊68.15±9.27＊#AST，U/L治療前39.15±8.3238.76±6.25

2.2 兩組患者近期臨床療效比較

觀察組患者RR顯著高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01），詳見表3。

表3 兩組患者近期臨床療效比較[例（%）]Tab 3 Comparison of short-term clinical efficacy between 2 groups[case（%）]

2.3 不良反應

觀察組患者骨髓抑制、惡心嘔吐、發熱發生率均顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表4。

表4 兩組患者不良反應發生率比較[例]Tab 4 Comparison of the incidence of adverse reactions rate between 2 groups[case]

3 討論

據2014年美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南推薦，胃癌肝轉移采用化療藥物仍以氟尿嘧啶為基礎，聯合紫杉醇類或鉑類為主的聯合方案，對于原癌基因人類表皮生長因子受體2（HER-2）過表達患者可考慮采用曲妥珠單克隆抗體。張明等[7]研究發現，紫杉醇類聯合氟尿嘧啶和順鉑雙途徑給藥治療晚期胃癌的總有效率為61.9%，中位生存時間為13.2個月，療效顯著，不良反應可耐受。臨床研究表明，胃癌肝轉移與腫瘤直徑、組織學類型、血清CEA密切相關[8]。CEA是黏附于癌細胞表面的活性因子，可參與癌細胞間的信號傳遞和相互識別，人體循環中的CEA主要經肝臟代謝，與肝細胞結合后，可吸附擴散的癌細胞，因此在胃癌肝轉移過程中CEA具有關鍵作用。

紫杉醇是新型抗微管藥物，通過促進微管蛋白聚合抑制解聚，保持微管蛋白穩定，抑制細胞有絲分裂。順鉑屬細胞周期非特異性藥物，具有細胞毒性，可抑制癌細胞的脫氧核糖核酸（DNA）復制過程，并損傷其細胞膜上結構，有較強的廣譜抗癌作用。氟尿嘧啶是尿嘧啶的同類物，尿嘧啶是核糖核酸的一個組分；該藥是以抗代謝物而起作用，在細胞內可轉化為有效的氟尿嘧啶脫氧核苷酸后，通過阻斷脫氧核糖尿苷酸受細胞內胸苷酸合成酶轉化為胸苷酸，而干擾DNA的合成。異甘草酸鎂作為肝細胞的保護劑，具有保肝作用，可抗炎、解毒、保護肝細胞膜和抗氧化，機體吸收好、起效快，消除半衰期較長[9-10]。

本研究結果顯示，觀察組患者RR顯著高于對照組，差異有統計學意義；觀察組患者骨髓抑制、惡心嘔吐、發熱發生率均顯著低于對照組，差異均有統計學意義。這提示，經肝動脈導管給藥治療胃癌肝轉移的療效優于經中心靜脈泵給藥。本研究結果還顯示，治療后兩組患者CEA、ALT、AST水平均顯著高于同組治療前，且觀察組ALT、AST水平顯著高于對照組，但觀察組CEA水平顯著低于對照組，差異均有統計學意義。這提示，經肝動脈導管給藥對胃癌肝轉移患者的肝功能損傷較經中心靜脈泵給藥嚴重，雖然兩組患者在治療期間均給予了保肝治療，但仍存在肝功能損傷的現象，這與目前“肝動脈化療是以犧牲肝功能來換取腫瘤縮小”的觀點較為契合[11-12]。因此，建議在臨床運用時，應選擇適當的保肝類藥物，以降低對肝功能的損傷。

綜上所述，紫杉醇聯合順鉑、氟尿嘧啶經留置肝動脈導管給藥用于胃癌肝轉移的療效較好，但存在肝功能損傷的現象。由于本研究納入的樣本量較小，中心單一，故此結論有待大樣本、多中心研究進一步證實。

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Clinical Observation of Paclitaxel Combined with Cisplatin and Fluorouracil for Gastric Cancer with Liver Metastases via Indwelling Hepatic Arterial Catheter

HU Yanhui，CUI Qingli，MA Dongyang，WANG Huaizhang（Dept.of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine，Affiliated Cancer Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450000，China）

OBJECTIVE：To observe the efficacy and safety of paclitaxel combined with cisplatin and fluorouracil for gastric cancer with liver metastases via indwelling hepatic arterial catheter.METHODS：56 gastric cancer patients with liver metastases were randomly divided into control group（28 cases）and observation group（28 cases）.Control group received Paclitaxel injection 135 mg/m2，d1+Cisplatin injection 75 mg/m2，d1+Fluorouracil injection 750 mg/m2，d1-5，pumping administrated via central venous.Observation group received Paclitaxel injection 135 mg/m2，d1+Cisplatin injection 75 mg/m2，d1+Fluorouracil injection 750 mg/m2，d1-5，administrated via indwelling hepatic arterial catheter.3-4 weeks were a course，it lasted 8 courses at most.Magnesium isoglycyrrhizinate injection 200 mg/d was intravenously infused for liver protection in 2 groups during treatment.Clinical efficacy，serum carcinoembryonic antigen（CEA），alanine aminotransferase（ALT），aspartate aminotransferase（AST）levels before and after treatment，and the incidence of adverse reactions in 2 groups observed.RESULTS：Short-term clinical efficacy in observation group was significantly higher than control group，with statistical significance（P＜0.01）.Before treatment，there were no significant differences in CEA，ALT and AST levels（P＞0.05）.After treatment，CEA，ALT and AST levels in 2 groups were significantly higher than before，ALT and AST levels in observation group were significantly higher than control group，while CEA level in observation group was lower than control group，with statistical significances（P＜0.05）.The incidences of bone marrow suppression，nausea，vomiting and fever in observation group were significantly lower than control group，with statistical significances（P＜0.05）. CONCLUSIONS：Paclitaxel combined with cisplatin and fluorouracil has good efficacy for gastric cancer with liver metastases via indwelling hepatic arterial catheter，while it exists liver dysfunction.

Paclitaxel；Cisplatin；Fluorouracil；Indwelling hepatic arterial catheter；Gastric cancer with liver metastases；Efficacy；Safety；Live function

R735.2

A

1001-0408（2017）06-0742-04DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.06.06

2016-05-16

2016-11-17）

（編輯：陳 宏）

河南省醫學科技攻關計劃項目（No.201304099）

＊主治醫師，碩士。研究方向：中西醫結合防治惡性腫瘤。電話：0371-65588441。E-mail：15937108123@126.com

#通信作者：主任醫師，碩士。研究方向：中西醫結合防治惡性腫瘤。電話：0371-65588441。E-mail：doctor8123@126.com