氟伐他汀聯合阿司匹林對糖尿病性下肢動脈硬化閉塞癥患者相關指標的影響Δ

康 震，王 寧，王 芳，姚華強（1.河北工程大學醫學院康復治療系，河北邯鄲 05600；.河北工程大學附屬醫院呼吸科，河北邯鄲 05600；3.邯鄲市第一醫院內分泌科，河北邯鄲 05600）

氟伐他汀聯合阿司匹林對糖尿病性下肢動脈硬化閉塞癥患者相關指標的影響Δ

康 震1＊，王 寧2，王 芳2，姚華強3#（1.河北工程大學醫學院康復治療系，河北邯鄲 056002；2.河北工程大學附屬醫院呼吸科，河北邯鄲 056002；3.邯鄲市第一醫院內分泌科，河北邯鄲 056002）

目的：探討氟伐他汀聯合阿司匹林對糖尿病性下肢動脈硬化閉塞癥（LEAOD）患者相關指標的影響。方法：80例糖尿病性LEAOD患者隨機分為對照組（40例）和觀察組（40例）。在常規治療基礎上，對照組患者每晚口服瑞舒伐他汀鈣片5 mg+阿司匹林腸溶片100 mg；觀察組患者每晚口服氟伐他汀鈉膠囊40 mg+阿司匹林腸溶片100 mg。兩組療程均為3個月。觀察兩組患者治療前后纖維蛋白原、血漿D-二聚體、血液黏度、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、頸動脈內膜厚度及TC、TG、HbA1c、LDL-C、HDL-C達標情況、頸動脈內膜增厚、斑塊形成、狹窄及閉塞患者例數，并記錄不良反應發生情況。結果：治療后，兩組患者纖維蛋白原、血漿D-二聚體、血液黏度、TC、TG、HbA1c、LDL-C、頸動脈內膜厚度均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對照組；兩組患者HDL-C水平均顯著高于同組治療前，且觀察組顯著高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。觀察組患者TC、TG、LDL-C、HDL-C達標率均顯著高于對照組，頸動脈內膜增厚、斑塊形成患者占比均顯著少于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者HbA1c達標率、頸動脈狹窄及閉塞患者占比、不良反應發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。結論：氟伐他汀聯合阿司匹林用于糖尿病性LEAOD，可顯著改善患者血液黏度、血脂和血管內皮功能，減少血栓疾病的發生風險，且未增加不良反應的發生。

氟伐他汀；阿司匹林；糖尿病性下肢動脈硬化閉塞癥；血脂；內皮功能

下肢動脈硬化閉塞癥（LEAOD）是一種常見的糖尿病大血管并發癥，其發病機制復雜，除了與性別、年齡、吸煙等因素相關外[1]，還與各種炎癥因子和脂肪因子密切相關[2]。糖尿病患者并發LEAOD不僅可加重患者的經濟負擔，嚴重者還可引起肢體缺血甚至截肢[3]。藥理學研究顯示，他汀類藥物可保護血管壁，使內皮功能不受損害，減輕血液湍流和血液黏稠度，在治療外周動脈疾病中應用廣泛[4]。氟伐他汀能抗炎、降血脂，改善斑塊破裂情況，避免形成血栓[5]。為此，在本研究中筆者探討了氟伐他汀聯合阿司匹林對糖尿病性LEAOD患者相關指標的影響，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2015年2－12月河北工程大學附屬醫院收治的80例糖尿病性LEAOD患者，按隨機數字表法將所有患者分為觀察組（40例）和對照組（40例）。觀察組男性24例，女性16例；年齡43～77歲，平均年齡（54.2±4.4）歲；糖尿病病程8～28年，平均病程（14.1±3.4）年。對照組男性22例，女性18例；年齡45～77歲，平均年齡（53.9±4.3）歲；糖尿病病程8～29年，平均病程（14.6± 3.7）年。兩組患者性別、年齡、病程等基本資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經醫院醫學倫理委員會審核通過，所有患者均簽署了知情同意書。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①均符合糖尿病的診斷標準（空腹血糖≥7.0 mmol/L或有糖尿病癥狀、隨機血糖≥11.1 mmol/L或口服葡萄糖耐量試驗中餐后2 h血糖≥11.1mmol/L）；②均符合LEAOD診斷標準——踝肱指數≤0.9；下肢動脈B超顯示明顯狹窄（≥50%）或閉塞；CT或磁共振成像（MRI）下肢動脈造影顯示髂、股和小腿脛、腓動脈存有單處或多階段的重度狹窄（≥50%）和/或閉塞；符合上述任意一項即可診斷為LEAOD。排除標準：①1型糖尿病、妊娠期糖尿病、糖尿病急性并發癥及其他疾病導致的下肢血管病變等；②合并有惡性腫瘤、嚴重的肝腎功能損傷、血液系統疾病。

1.3 治療方法

兩組患者均行飲食控制、胰島素或口服降糖藥控制血糖等常規治療，維持空腹血糖＜7.8 mmol/L，餐后2 h血糖＜11.1 mmol/L。在此基礎上，對照組患者每晚口服瑞舒伐他汀鈣片（浙江京新藥業股份有限公司，規格：10 mg/片，批準文號：國藥準字H20080483）5 mg+阿司匹林腸溶片（Bayer S.p.A，規格：100 mg，批準文號：國藥準字J20130078）100 mg；觀察組患者每晚口服氟伐他汀鈉膠囊（海正輝瑞制藥有限公司，規格：40 mg/粒，批準文號：國藥準字H20070168）40 mg+阿司匹林腸溶片100 mg。兩組療程均為3個月。

1.4 觀察指標

1.4.1 治療前后纖維蛋白原、血漿D-二聚體和血液黏度 采用MC-4000型血凝分析儀、LS300型血液流變儀（深圳盛信康科技有限公司）測定纖維蛋白原、血漿D-二聚體、血液黏度。

1.4.2 治療前后總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平 采用CS-6400型生化分析儀（南京英諾華科技有限公司）測定TC、TG、HbA1c、LDL-C、HDL-C水平。

1.4.3 TC、TG、HbA1c、LDL-C、HDL-C達標情況 達標標準：TC＜4.5 mmol/L，TG＜1.5 mmol/L，HbA1c＜7.0%，LDL-C＜2.6 mmol/L，HDL-C＞1.3 mmol/L（女性）或＞1.0 mmol/L（男性）[6]。

1.4.4 頸動脈內膜增厚、斑塊形成、狹窄及閉塞情況采用DW-C8型血管彩超（徐州市大為電子設備有限公司）檢測頸動脈內膜增厚、斑塊形成、狹窄及閉塞情況。1.4.5 治療前后頸動脈內膜厚度 采用DCU2型彩色多普勒超聲（徐州市凱信電子設備有限公司）檢測頸動脈內膜厚度。

1.4.6 不良反應 兩組患者治療期間的不良反應發生情況。

1.5 統計學方法

采用SPSS 19.0統計軟件對數據進行分析。計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數資料以率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后纖維蛋白原、血漿D-二聚體、血液黏度比較

治療前，兩組患者纖維蛋白原、血漿D-二聚體、血液黏度比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者纖維蛋白原、血漿D-二聚體、血液黏度均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表1。

表1 兩組患者治療前后纖維蛋白原、血漿D-二聚體、血液黏度比較（±s）Tab 1 Comparison of fibrinogen，plasma D-dimer an-d plasma viscosity between 2 groups before and after treatment（±s）

表1 兩組患者治療前后纖維蛋白原、血漿D-二聚體、血液黏度比較（±s）Tab 1 Comparison of fibrinogen，plasma D-dimer an-d plasma viscosity between 2 groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

治療后組別n 纖維蛋白原，g/L治療前 治療后血漿D-二聚體，μg/L治療前 治療后血液黏度，mPa·s治療前1.06±0.21＊#1.24±0.25＊觀察組對照組40 404.12±0.71 4.10±0.73 3.47±0.61＊#3.87±0.68＊246.5±38.4 248.0±48.2 124.6±21.3＊#212.0±30.7＊1.83±0.34 1.85±0.33

2.2 兩組患者治療前后TC、TG、HbA1c、LDL-C、HDL-C水平比較

治療前，兩組患者TC、TG、HbA1c、LDL-C、HDL-C水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者TC、TG、HbA1c、LDL-C水平均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對照組；兩組患者HDL-C水平均顯著高于同組治療前，且觀察組顯著高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表2。

2.3 兩組患者TC、TG、HbA1c、LDL-C、HDL-C達標情況比較

觀察組患者TC、TG、LDL-C、HDL-C達標率均顯著高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；但兩組患者HbA1c達標率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），詳見表3。

表2 兩組患者治療前后TC、TG、HbA1c、LDL-C、HDL-C水平比較（±s）Tab 2 Comparison of TC，TG，HbA1c，LDL-C and HDL-C between 2 groups before and after treatment（±s）

表2 兩組患者治療前后TC、TG、HbA1c、LDL-C、HDL-C水平比較（±s）Tab 2 Comparison of TC，TG，HbA1c，LDL-C and HDL-C between 2 groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別觀察組對照組治療后1.30±0.60＊#1.01±0.50＊n 40 40 TC，mmol/L治療前5.80±0.605.90±0.50治療后4.60±0.40＊#5.01±0.60＊TG，mmol/L治療前1.61±0.401.60±0.30治療后1.20±0.30＊#1.40±0.40＊HbA1c，%治療前9.20±0.509.00±0.50治療后7.60±0.30＊#8.60±0.40＊LDL-C，mmol/L治療前2.90±0.603.01±0.50治療后2.60±0.40＊#2.80±0.50＊HDL-C，mmol/L治療前0.50±0.200.60±0.20

表3 兩組患者TC、TG、HbA1c、LDL-C、HDL-C達標情況比較[例（%）]Tab 3 Comparison of the compliance rates of TC，TG，HbA1c，LDL-C and HDL-C between 2 groups[case（%）]

2.4 兩組患者頸動脈內膜增厚、斑塊形成、狹窄及閉塞情況比較

觀察組頸動脈內膜增厚、斑塊形成患者占比均顯著少于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者頸動脈狹窄及閉塞患者占比比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），詳見表4。

表4 兩組患者頸動脈內膜增厚、斑塊形成、狹窄及閉塞情況比較[例（%）]Tab 4 Comparison of carotid intima thickening，carotid plaque formation，carotid stenosis and carotid stenosis occlusion between 2 groups [case（%）]

2.5 兩組患者治療前后頸動脈內膜厚度比較

治療前，兩組患者頸動脈內膜厚度比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者頸動脈內膜厚度均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表5。

表5 兩組患者治療前后頸動脈內膜厚度比較（±s，mm）Tab 5 Comparison of carotid intima thickness between 2 groups before and after treatment（±s，mm）

表5 兩組患者治療前后頸動脈內膜厚度比較（±s，mm）Tab 5 Comparison of carotid intima thickness between 2 groups before and after treatment（±s，mm）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別觀察組對照組治療后1.14±0.56＊#1.43±0.67＊n 40 40治療前1.66±0.72 1.68±0.71

2.6 不良反應

觀察組有2例患者出現頭暈，7例惡心嘔吐，不良反應發生率為22.50%；對照組有5例患者出現頭暈，5例惡心嘔吐，不良反應發生率為25.00%；兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

隨著糖尿病發病率的逐年升高，糖尿病性LEAOD的發病率也隨之增長，這使得越來越多的人關注和預防LEAOD的發生[7]。LEAOD等外周動脈疾病的發病機制與動脈粥樣硬化的病理生理有著密切聯系，主要包括血小板的激活、血管內皮功能障礙、血栓形成、氧化應激反應、炎癥反應、平滑肌細胞活化等[8-9]。他汀類藥物除了具有降低TC、LDL-C等水平作用外，還具有抗炎、抗氧化、修復損傷內皮并促進生成新生血管、穩定斑塊等作用。氟伐他汀不僅具有與瑞舒伐他汀相同的促進LDL分解代謝與吸收、抑制極低密度脂蛋白（VLDL）合成的作用，還可改善斑塊破裂情況，促進斑塊穩定與縮小，避免形成血栓。阿司匹林在臨床抗血栓領域應用較為廣泛，故他汀類藥物聯合抗血小板藥物可用于外周動脈疾病的早期治療[10-11]。

本研究結果顯示，治療后，兩組患者纖維蛋白原、血漿D-二聚體、血漿黏度均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統計學意義。這提示，氟伐他汀聯合阿司匹林可降低血液黏度、改善血液高凝狀態，該結果與相關研究一致[12]。治療后，兩組患者TC、TG、HbA1c、LDL-C水平均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對照組；兩組患者HDL-C水平均顯著高于同組治療前，且觀察組顯著高于對照組，差異均有統計學意義。觀察組患者TC、TG、LDL-C、HDL-C達標率均顯著高于對照組，差異均有統計學意義。這提示，該結果與氟伐他汀具有明顯的降脂作用有關，且與相關研究一致[13]。觀察組頸動脈內膜增厚、斑塊形成患者占比均顯著少于對照組，差異均有統計學意義。治療后，兩組患者頸動脈內膜厚度均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統計學意義。該結果可能與氟伐他汀的非調脂作用有關：（1）氟伐他汀能夠抑制血管的平滑肌細胞增殖，減少單核-巨噬細胞的分泌與黏附作用，降低血液湍流的流速，從而避免內皮細胞受損；（2）能夠降低血漿中C反應蛋白水平，抑制炎性作用，減輕內皮細胞受損程度；（3）可以通過提高一氧化氮的生物活性來改善血管內皮功能，促進血管內皮整合修復；（4）減少動脈壁泡沫細胞與巨噬細胞生成，穩定和縮小動脈硬化斑塊；（5）抑制血小板黏附、聚集，提高纖溶活性，降低形成血栓的風險[14-15]。安全性方面，兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義。這提示，氟伐他汀聯合阿司匹林不會增加不良反應的發生。

綜上所述，氟伐他汀聯合阿司匹林用于糖尿病性LEAOD，可顯著改善患者血液黏度、血脂及血管內皮功能，減少血栓疾病的發生風險，且未增加不良反應的發生。由于本研究納入的樣本量較小，對于他汀類藥物與阿司匹林在臨床中的作用機制未進行探討，故此結論有待大樣本、多中心研究進一步證實。

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Effects of Fluvastatin Combined with Aspirin on the Related Indicators of Patients with Diabetic Lower Extremity Arteriosclerosis Occlusive Desease

KANG Zhen1，WANG Ning2，WANG Fang2，YAO Huaqiang3（1.Dept.of Rehabilitation，Hebei University of Engineering Medical College，Hebei Handan 056002，China；2.Dept.of Respiratory，Affiliated Hospital of Hebei University of Engineering，Hebei Handan 056002，China；3.Dept.of Endocrinology，the First Hospital of Handan City，Hebei Handan 056002，China）

OBJECTIVE：To investigate the effects of fluvastatin combined with aspirin on the related indicators of patients with diabetic lower extremity arteriosclerosis occlusive desease（LEAOD）.METHODS：80 patients with diabetic LEAOD were randomly divided into control group（40 cases）and observation group（40 cases）.Based on convertional treatment，control group was given Rosuvastatin calcium tablet 5 mg+Aspirin enteric-coated tablet 100 mg every evening；observation group was given Fluvastatin sodium capsule 40 mg+Aspirin enteric-coated tablet 100 mg.They were treated for 3 months.Fibrinogen，plasma D-dimer，blood viscosity，cholesterol（TC），triglyceride（TG），glycosylated hemoglobin（HbAlc），low-density lipoprotein cholesterol（LDLC），high-density lipoprotein cholesterol（HDL-C），carotid intima-media thickness，compliance situation of TC，TG，HbAlc，LDLC and HDL-C，cases of carotid intima thickening，plaque formation，stenosis and occlusion before and after treatment were observed，and the incidence of adverse reactions was recorded.RESULTS：After treatment，fibrinogen，plasma D-dimer，blood viscosity，TC，TG，HbAlc，LDL-C and carotid intima-media thickness in 2 groups were significantly lower than before treatment，and observation group was significantly lower than control group；HDL-C in 2 groups was significantly higher than before，and observation group was significantly higher than control group，with statistical significance（P＜0.05）.Compliance rates of TC，TG，LDL-C and HDL-C in observation group were significantly higher than control group，proportion of carotid intima thickening andcarotid plaque formation were significantly less than control group，with statistical significance（P＜0.05），there were no significant differences in the compliance rate of HbA1c，proportion of carotid stenosis and occlusion and the incidence of adverse reactions in 2 groups（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Fluvastatin combined with aspirin can significantly improve the patients’blood viscosity，blood lipid，vascular endothelial function in the treatment of diabetic LEAOD，it can reduce the thrombotic disease risk，and does not increase the incidence of adverse reactions.

Fluvastatin；Aspirin；Diabetic lower extremity arteriosclerosis occlusive disease；Blood lipid；Endothelial function

R543.5

A

1001-0408（2017）06-0745-04

2016-05-27

2016-12-26）

（編輯：陳 宏）

邯鄲市科學技術研究與發展計劃項目（No.13281080 89-2）

＊講師，碩士。研究方向：中西醫結合康復。E-mail：171653262 @qq.com

#通信作者：副主任醫師，碩士。研究方向：糖尿病治療。E-mail：huaqiangyao@126.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.06.07