艾拉莫德分別聯(lián)合甲氨蝶呤和雙醋瑞因?qū)﹄y治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者相關(guān)指標(biāo)的影響比較

李連菊，王京旭（邢臺市人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，河北邢臺 054000）

艾拉莫德分別聯(lián)合甲氨蝶呤和雙醋瑞因?qū)﹄y治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者相關(guān)指標(biāo)的影響比較

李連菊＊，王京旭（邢臺市人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，河北邢臺 054000）

目的：比較艾拉莫德分別聯(lián)合甲氨蝶呤和雙醋瑞因?qū)﹄y治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RRA）患者相關(guān)指標(biāo)的影響。方法：98例RRA患者隨機(jī)分為對照組（48例）和觀察組（50例）。對照組患者口服艾拉莫德片25 mg，每日2次+甲氨蝶呤片初始劑量10 mg，每周1次，2周后增加至12.5 mg，并于第2個(gè)周期加量至15 mg，每周1次。觀察組患者口服艾拉莫德片（用法用量同對照組）+雙醋瑞因膠囊50 mg，每日2次。兩組均以4周為1個(gè)周期，共治療6個(gè)周期。觀察兩組患者治療前后晨僵時(shí)間、28個(gè)關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、28個(gè)關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、28個(gè)關(guān)節(jié)的疾病活動度（DAS28）評分、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、類風(fēng)濕因子（RF）、白細(xì)胞介素1（IL-1）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、總抗氧化能力（TAOC）、早期血流峰值（E峰）、左室舒張晚期血流峰值（A峰）、E/A、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療后，兩組患者晨僵時(shí)間、28個(gè)關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、28個(gè)關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、DAS28評分、ESR、RF、IL-1、TNF-α、CRP、VEGF、MDA、TAOC、A峰均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對照組；兩組患者SOD、E峰、E/A、LVEF均顯著高于同組治療前，且觀察組顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：艾拉莫德聯(lián)合雙醋瑞因治療RRA在改善患者心功能、氧化-抗氧化系統(tǒng)失衡及降低炎癥反應(yīng)作用方面均優(yōu)于艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤，而兩者安全性相當(dāng)。

難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；艾拉莫德；甲氨蝶呤；雙醋瑞因；心功能；炎癥反應(yīng)；安全性

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種主要累及周圍關(guān)節(jié)的多系統(tǒng)炎癥性自身免疫性疾病，隨著疾病的進(jìn)展可致軟骨及骨質(zhì)破壞，甚至殘疾。據(jù)了解，我國RA的發(fā)病率為0.2%～0.4%，是引起殘疾和功能障礙的主要原因之一[1]。RA可影響心功能，導(dǎo)致心內(nèi)膜、心肌、心臟的傳導(dǎo)系統(tǒng)改變，是心血管病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其中免疫失調(diào)和炎癥在RA合并心血管病變中占重要地位[2]，但發(fā)生機(jī)制尚不明確。目前，臨床尚無治療RA的特效藥物，常給予非甾體類抗炎藥、改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）等單用或聯(lián)合治療，但仍有部分患者病情無法緩解，成為難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RRA）。艾拉莫德、甲氨蝶呤、雙醋瑞因均是臨床治療RRA的常用藥物。前期有研究證實(shí)，艾拉莫德單用或分別聯(lián)合甲氨蝶呤、雙醋瑞因治療RRA，可減輕臨床癥狀，抑制關(guān)節(jié)破壞進(jìn)展[3-4]。為此，在本研究中筆者比較了艾拉莫德分別聯(lián)合甲氨蝶呤和雙醋瑞因?qū)RA患者相關(guān)指標(biāo)的影響，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2013年8月－2015年8月我院收治的98例RRA患者，將所有患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組（50例）和對照組（48例）。觀察組男性34例，女性16例；年齡19～69歲，平均（42.58±4.08）歲；病程1～13年，平均（5.19±1.71）年。對照組男性33例，女性15例；年齡18～65歲，平均（41.05±4.19）歲；病程1～15年，平均（5.66±1.87）年。兩組患者性別、年齡、病程等基本資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過，所有患者均簽署了知情同意書。

1.2 納入/排除/脫落標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《臨床診療指南（風(fēng)濕病分冊）》[5]中的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)非甾體類抗炎藥和2種以上DMARDs治療＞6個(gè)月或1種DMARDs治療＞1年無效；②均無原發(fā)性心血管疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他風(fēng)濕性自身免疫性疾病者；②合并嚴(yán)重肝、腎功能及心功能異常者；③造血系統(tǒng)疾病、急性或慢性感染性疾病、惡性腫瘤者；④入組前4周服用免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素者；⑤妊娠期或哺乳期婦女；⑥藥物過敏者。脫落標(biāo)準(zhǔn)：①出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，無法繼續(xù)治療；②主觀認(rèn)為藥物治療無效而主動退出本研究；③未按照規(guī)定服藥；④資料不完整。

1.3 治療方法

對照組患者口服艾拉莫德片（先聲藥業(yè)有限公司，規(guī)格：25 mg/片，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20110084）25 mg，每日2次+甲氨蝶呤片（湖南正清制藥集團(tuán)股份有限公司，規(guī)格：2.5 mg/片，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H19983205）初始劑量10 mg，每周1次，2周后增加至12.5 mg，并于第2個(gè)周期加量至15 mg，每周1次。觀察組患者口服艾拉莫德片（用法用量同對照組）+雙醋瑞因膠囊（TRB Pharma S.A，規(guī)格：50 mg/粒，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20150131）50 mg，每日2次。兩組均以4周為1個(gè)周期，共治療6個(gè)周期[6]。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 治療前后晨僵時(shí)間、28個(gè)關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、28個(gè)關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、28個(gè)關(guān)節(jié)的疾病活動度（DAS28）評分、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、類風(fēng)濕因子（RF） 采用免疫速率散射比濁法測定RF（試劑盒由美國貝克曼庫爾特公司提供）；采用DRAGONMED 2010全自動血沉儀（芬蘭DRAGONMED公司）測定ESR（試劑盒為配套試劑）。

1.4.2 治療前后白細(xì)胞介素1（IL-1）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、C反應(yīng)蛋白（CRP） 采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定IL-1、VEGF、TNF-α（試劑盒由北京晶美生物公司提供）；采用免疫速率散射比濁法測定CRP（試劑盒由上海北加生化試劑公司提供）。

1.4.3 治療前后丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、總抗氧化能力（TAOC） 采用硫代巴比妥酸法測定MDA，采用羥胺法測定SOD，采用比色法測定TAOC（試劑盒均由南京建成生物工程研究所提供）。

1.4.4 治療前后早期血流峰值（E峰）、左室舒張晚期血流峰值（A峰）、E/A、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF） 采用VIVID7超聲診斷儀（美國GE公司）測定E峰、A峰、E/ A、LVEF。

1.4.5 不良反應(yīng) 兩組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者完成研究情況

觀察組有6例患者脫落，44例完成治療；對照組有7例患者脫落，41例完成治療。

2.2 兩組患者治療前后晨僵時(shí)間、28個(gè)關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、28個(gè)關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、DAS28評分、ESR和RF比較

治療前，兩組患者晨僵時(shí)間、28個(gè)關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、28個(gè)關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、DAS28評分、ESR和RF比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者晨僵時(shí)間、28個(gè)關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、28個(gè)關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、DAS28評分、ESR和RF均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P＜0.05），詳見表1。

2.3 兩組患者治療前后IL-1、TNF-α、CRP和VEGF比較

治療前，兩組患者IL-1、TNF-α、CRP和VEGF比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者IL-1、TNF-α、CRP和VEGF均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表2。

表1 兩組患者治療前后晨僵時(shí)間、28個(gè)關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、28個(gè)關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、DAS28評分、ESR和RF比較（±s）Tab 1 Comparison of the morning stiffness time，the numbers of 28 joints with pressing pain and swelling，DAS28 score，ESR and RF between 2 groups before and after treatment（±s）

表1 兩組患者治療前后晨僵時(shí)間、28個(gè)關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、28個(gè)關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、DAS28評分、ESR和RF比較（±s）Tab 1 Comparison of the morning stiffness time，the numbers of 28 joints with pressing pain and swelling，DAS28 score，ESR and RF between 2 groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別觀察組44 n對照組RF，IU/mL 139.42±32.64 65.26±19.52＊#141.48±33.05 89.42±20.15＊41時(shí)段治療前治療后治療前治療后晨僵時(shí)間，h 3.18±1.05 1.04±0.75＊#3.21±1.13 1.52±0.87＊28個(gè)關(guān)節(jié)壓痛數(shù)，個(gè)12.02±3.023.24±1.51＊#11.96±3.415.10±1.68＊28個(gè)關(guān)節(jié)腫脹數(shù)，個(gè)13.24±3.854.18±1.20＊#13.57±4.167.24±3.58＊DAS28，分7.01±1.63 3.85±1.10＊#7.14±1.58 5.76±1.34＊ESR，mm/h 71.26±7.05 35.14±5.20＊#69.75±8.02 47.26±6.13＊

表2 兩組患者治療前后IL-1、TNF-α、CRP和VEGF比較（±s）Tab 2 Comparison of IL-1，TNF-α，CRP and VEGF between 2 groups before and after treatment（±s）

表2 兩組患者治療前后IL-1、TNF-α、CRP和VEGF比較（±s）Tab 2 Comparison of IL-1，TNF-α，CRP and VEGF between 2 groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

VEGF，pg/mL 1 242.26±142.15 754.26±97.56＊#1 218.87±148.43 884.26±94.83＊組別觀察組n 44對照組41時(shí)段治療前治療后治療前治療后IL-1，pg/mL 22.64±9.85 7.15±3.25＊#23.48±10.05 10.74±4.02＊TNF-α，pg/mL 375.26±89.64 201.64±75.35＊#381.71±92.15 287.46±79.26＊CRP，mg/L 41.46±9.64 12.05±5.16＊#43.15±10.41 16.64±6.85＊

2.4 兩組患者治療前后MDA、SOD和TAOC比較

治療前，兩組患者M(jìn)DA、SOD和TAOC比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者M(jìn)DA和TAOC均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對照組；兩組患者SOD顯著高于同組治療前，且觀察組顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表3。

表3 兩組患者治療前后MDA、SOD和TAOC比較（±s）Tab 3 Comparison of MDA，SOD and TAOC between 2 groups before and after treatment（±s）

表3 兩組患者治療前后MDA、SOD和TAOC比較（±s）Tab 3 Comparison of MDA，SOD and TAOC between 2 groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

TAOC，μmol/L 4.29±0.87 2.90±0.42＊#4.31±0.71 3.62±0.51＊組別觀察組n 44對照組41時(shí)段治療前治療后治療前治療后MDA，μmol/L 8.67±1.52 5.18±1.17＊#8.72±1.39 6.41±1.20＊SOD，U/mL 75.59±35.26 146.35±42.11＊#81.05±32.15 127.42±43.06＊

2.5 兩組患者治療前后E峰、A峰、E/A和LVEF比較

治療前，兩組患者E峰、A峰、E/A和LVEF比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者E峰、E/A和LVEF均顯著高于同組治療前，且觀察組顯著高于對照組；兩組患者A峰顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表4。

2.6 不良反應(yīng)

兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表5。

表4 兩組患者治療前后E峰、A峰、E/A和LVEF比較（±s）Tab 4 Comparison of peak E，peak A，E/A and LVEF between 2 groups before and after treatment（±s）

表4 兩組患者治療前后E峰、A峰、E/A和LVEF比較（±s）Tab 4 Comparison of peak E，peak A，E/A and LVEF between 2 groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別觀察組LVEF，% 58.67±4.26 64.28±5.61＊#57.42±3.97 63.25±4.82＊n 44對照組41時(shí)段治療前治療后治療前治療后E峰，m/s 0.92±0.31 1.31±0.28＊#0.89±0.29 1.19±0.24＊A峰，m/s 1.08±0.09 0.88±0.08＊#1.09±0.09 0.97±0.07＊E/A0.95±0.37 1.47±0.43＊#0.94±0.32 1.27±0.38＊

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較（例）Tab 5 Comparison of the incidence of adverse reactions between 2 groups（case）

3 討論

RA患者心功能損傷發(fā)生較為隱匿，常表現(xiàn)為瓣膜受累、心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)發(fā)生變化等，加之甾體和非甾體藥物的應(yīng)用，也會直接或間接引起心功能損傷。有學(xué)者報(bào)道，RA發(fā)病時(shí)往往伴隨動脈粥樣硬化形成，隨病情進(jìn)展而加重[7]。崔軼霞[8]研究發(fā)現(xiàn)，RA患者的心血管事件發(fā)生率高于正常人。細(xì)胞因子在RA發(fā)展中起重要參與作用，IL-1、CRP等細(xì)胞因子可通過誘導(dǎo)T細(xì)胞及B細(xì)胞活化，產(chǎn)生自身抗體，破壞全身免疫系統(tǒng)的穩(wěn)定性。近年來臨床研究發(fā)現(xiàn)，IL-1、CRP等細(xì)胞因子大量釋放是RA患者發(fā)生心功能損傷的重要原因[9]。RA微環(huán)境特點(diǎn)為關(guān)節(jié)腔內(nèi)低氧狀態(tài)、大量致炎因子和大量血管新生活性分子，而大量血管新生活性分子不僅可為增生的滑膜細(xì)胞提供營養(yǎng)物質(zhì)，還可刺激炎癥因子釋放，加速炎癥因子浸潤，發(fā)生心功能損傷。

研究證實(shí)，氧化-抗氧化系統(tǒng)失衡是導(dǎo)致RA患者心功能損傷的重要原因[10]。SOD屬于一種抗氧化酶，可清除生物體內(nèi)的氧自由基；MDA是體內(nèi)脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物，可反映機(jī)體細(xì)胞受氧自由基損傷程度；TAOC與機(jī)體內(nèi)氧自由基清除能力密切相關(guān)，其水平越高，氧自由基清除能力越強(qiáng)。有學(xué)者指出，機(jī)體氧化-抗氧化系統(tǒng)失衡會造成大量氧化還原產(chǎn)物堆積，造成氧化應(yīng)激損傷，進(jìn)而誘發(fā)心功能損傷[11]。

艾拉莫德為新型抗風(fēng)濕類藥物，是臨床應(yīng)用較為廣泛的DMARDs，除具有抗炎、抑制細(xì)胞因子生成、促進(jìn)骨形成的作用外，還具有較強(qiáng)的抑制環(huán)氧化酶-2作用，與其他DMARDs相比，具有起效快、療效好的優(yōu)勢。朱琦等[12]研究發(fā)現(xiàn)，艾拉莫德可降低IL-8、血清胱抑素C、CRP水平。甲氨蝶呤是臨床治療RA的常用藥物，歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）推薦其作為治療RA的首選藥物[13]。該藥屬于DMARDs，可競爭性地與二氫葉酸還原酶結(jié)合，抑制其轉(zhuǎn)化；抑制緩激肽、P物質(zhì)釋放；抑制滑膜刺激因子釋放，發(fā)揮抗炎和免疫抑制的作用。2012年美國風(fēng)濕病協(xié)會（ACR）推薦甲氨蝶呤與DMARDs聯(lián)合治療RRA[14]。許百潔等[15]研究指出，甲氨蝶呤聯(lián)合艾拉莫德治療RA的效果優(yōu)于單用甲氨蝶呤。Ishiguro N等[16]研究發(fā)現(xiàn)，甲氨蝶呤聯(lián)合艾拉莫德可提高RRA患者的疼痛緩解率。

IL-1是RA中重要的促炎癥因子，可刺激下破骨細(xì)胞增殖、分化，抑制破骨細(xì)胞增殖；刺激破骨細(xì)胞釋放酸性蛋白水解酶，加速骨吸收；大量積聚和釋放會造成骨膜發(fā)炎，引起炎癥性連鎖反應(yīng)，加重原發(fā)病情。雙醋瑞因?qū)儆贗L-1抑制劑，其代謝產(chǎn)物可抑制細(xì)胞因子釋放引起的炎癥反應(yīng)，抗炎、誘導(dǎo)骨生成作用明確，且能在短時(shí)間內(nèi)改善疼痛、關(guān)節(jié)障礙癥狀。美國食品藥品管理局于2001年批準(zhǔn)雙醋瑞因在用于DMARDs治療無效的RRA中，可單獨(dú)給藥，也可與DMARDs聯(lián)合用藥[17]。

本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者晨僵時(shí)間、28個(gè)關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、28個(gè)關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、DAS28評分、ESR、RF、IL-1、TNF-α、CRP、VEGF、MDA、TAOC和A峰均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對照組；兩組患者SOD、E峰、E/A和LVEF均顯著高于同組治療前，且觀察組顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，艾拉莫德聯(lián)合雙醋瑞因治療RRA在改善患者心功能、氧化-抗氧化系統(tǒng)失衡及降低炎癥反應(yīng)作用方面均優(yōu)于艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤，而兩者安全性相當(dāng)。本研究存在的局限性：（1）納入的樣本量較小，需進(jìn)行大樣本、多中心、前瞻性研究，提高研究結(jié)果的客觀性；（2）隨訪時(shí)間短，有待延長隨訪時(shí)間，了解遠(yuǎn)期療效；（3）本研究主要分析了氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥指標(biāo)在保護(hù)心功能中的作用，但其作用機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

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（編輯：陳 宏）

Comparison of the Effects of Iguratimod Combined with Methotrexate and Diacerein Respectively on Related Indexes of Refractory Rheumatoid Arthritis

LI Lianju，WANG Jingxu（Dept.of Rheumatism and Immunology，People’s Hospital of Xingtai，Hebei Xingtai 054000，China）

OBJECTIVE：To compare the effects of iguratimod combined with methotrexate and diacerein respectively on related indexes of refractory rheumatoid arthritis（RRA）.METHODS：98 RRA patients were randomly divided into control group（48 cases）and observation group（50 cases）.Control group received Iguratimod tablet 25 mg，twice a day+Methotrexate tablet with initial dose of 10 mg，once a week，increased to 12.5 mg after 2 weeks，increased to 15 mg in the second courses，once a week.Observation group received Iguratimod tablet（the same dosage and usage with control group）+Diacerein granule 50 mg，twice a day. 4-week was a course，they were treated for 6 courses.Morning stiffness time，the numbers of 28 joints tenderness and swelling，28 joint disease activity score（DAS28），erythrocyte sedimentation rate（ESR），rheumatoid factor（RF），IL-1，vascular endothelial growth factor（VEGF），tumor necrosis factor（TNF）-α，C-reaction protein（CRP），malondialdehyde（MDA），superoxide dismutase（SOD），total antioxidant capacity（TAOC），early peak flow（peak E），left ventricular late flow peak flow（peak A），E/A and left ventricular ejection fraction（LVEF）before and after treatment，and the incidence of adverse reactions in 2 groups were observed.RESULTS：Before treatment，morning stiffness time，the numbers of 28 joints tenderness and swelling，DAS28 score，ESR，RF，IL-1，TNF-α，CRP，VEGF，MDA，TAOC and peak A in 2 groups were significantly lower than before treatment，and observation group was significantly lower than control group；SOD，peak E，E/A and LVEF in 2 groups were significantly higher than before treatment，and observation group was significantly higher than control group，with statistical significances（P＜0.05）. And there was no significant difference in the incidence of adverse reactions（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Iguratimod combined with diacerein is superior to iguratimod combined with methotrexate in improving cardiac function，oxidation-antioxidant imbalance play and reducing inflammatory reactions in the treatment of RRA，with similar safety.

Refractory rheumatoid arthritis；Iguratimod；Methotrexate；Diacerein；Cardiac function；Inflammatory reaction；Safety

R684.3

A

1001-0408（2017）06-0769-04

2016-07-07

2016-12-16）

＊副主任醫(yī)師。研究方向：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。E-mail：1806247750@qq.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.06.14