短期應(yīng)用阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布對原發(fā)性腎病綜合征合并高脂血癥患者降脂療效及相關(guān)指標(biāo)的影響

譚堯月，劉 俊，李 澤，王 娟，史國兵，張德偉，黨大勝#（.沈陽軍區(qū)總醫(yī)院藥劑科，沈陽0840；2.沈陽藥科大學(xué)生命科學(xué)與生物制藥學(xué)院，沈陽 006；.沈陽軍區(qū)總醫(yī)院腎內(nèi)科，沈陽 0840）

短期應(yīng)用阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布對原發(fā)性腎病綜合征合并高脂血癥患者降脂療效及相關(guān)指標(biāo)的影響

譚堯月1，2＊，劉 俊1，2，李 澤1，王 娟1，2，史國兵1，張德偉3，黨大勝1#（1.沈陽軍區(qū)總醫(yī)院藥劑科，沈陽110840；2.沈陽藥科大學(xué)生命科學(xué)與生物制藥學(xué)院，沈陽 110016；3.沈陽軍區(qū)總醫(yī)院腎內(nèi)科，沈陽 110840）

目的：探討短期應(yīng)用阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布對原發(fā)性腎病綜合征合并高脂血癥患者降脂療效及相關(guān)指標(biāo)的影響。方法：回顧性收集50例原發(fā)性腎病綜合征合并高脂血癥患者資料，按照用藥不同分為聯(lián)合組和對照組，每組25例。兩組患者均采取低鹽低脂、優(yōu)質(zhì)蛋白飲食，給予潑尼松1 mg/（kg·d），口服，qd，同時(shí)配合抗凝、利尿、抗感染治療，必要時(shí)加用細(xì)胞毒性藥物進(jìn)行治療。在此基礎(chǔ)上，對照組患者給予阿托伐他汀鈣片20 mg，睡前服用，qd；聯(lián)合組患者給予阿托伐他汀鈣片（用法用量同對照組）+依折麥布片10 mg，qd。兩組療程均為2周。觀察兩組降脂療效，比較兩組患者治療前后低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、24 h尿蛋白定量（M-TP）、血清白蛋白（Alb）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、血肌酐、尿素氮水平，記錄治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：兩組患者降脂總有效率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者LDL-C、TC、HDL-C水平顯著低于同組治療前，ALT水平顯著高于同組治療前，聯(lián)合組患者Alb顯著高于同組治療前，但組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者治療前后TG、M-TP、AST、血肌酐、尿素氮水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布可以改善原發(fā)性腎病綜合征合并高脂血癥患者血脂情況，但短期內(nèi)療效和安全性與單用阿托伐他汀相當(dāng)。

腎病綜合征；依折麥布；阿托伐他?。桓咧Y；療效

腎病綜合征是各種腎小球疾病引起的臨床綜合征，血脂異常是腎病綜合征患者的主要臨床表現(xiàn)之一。多項(xiàng)研究表明，血脂紊亂可加速腎小球疾病進(jìn)展[1]。2013年，改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）發(fā)布指南，推薦他汀類藥物用于慢性腎病患者降低膽固醇[2]。依折麥布為膽固醇吸收抑制劑，其通過選擇性抑制小腸膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，有效減少腸道內(nèi)膽固醇吸收，從而發(fā)揮降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG），升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的作用[3]。研究表明，依折麥布與他汀類藥物長期聯(lián)合使用不僅能改善單用他汀類藥物無效的高脂血癥[4]，同時(shí)還能防止腎功能損傷[5]。但兩藥聯(lián)合用于腎病綜合征合并高脂血癥患者的短期降脂療效的研究甚少，且有報(bào)道指出依折麥布能引起肝功能異常[6-8]。因此，本研究探討了阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布對腎病綜合征合并高脂血癥患者的短期（參照《中國成人血脂異常防治指南》[9]療程小于4周）療效與安全性，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

回顧性收集2014年7月－2015年7月我院收治的50例原發(fā)性腎病綜合征合并高脂血癥患者資料，按照用藥不同分為聯(lián)合組與對照組，每組25例。兩組患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）等基本資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過。

表1 兩組患者基本資料比較（±s）Tab 1 Comparison of basic data between 2 groups（±s）

表1 兩組患者基本資料比較（±s）Tab 1 Comparison of basic data between 2 groups（±s）

組別聯(lián)合組對照組χ2/t P n 25 25男性/女性，例17/8 16/90.0890.765年齡，歲44.88±3.49 48.04±3.34 -0.645 0.516 BMI，kg/m227.13±1.11 26.21±0.830.6600.513吸煙，例912 0.739 0.390

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合《中國成人腎病綜合征免疫抑制治療專家共識》中原發(fā)性腎病綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②均有高脂血癥，TC≥6.22 mmol/L和/或TG≥2.26 mmol/L。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①入院前應(yīng)用其他降脂藥進(jìn)行降脂者；②嚴(yán)重肝功能不全（肝酶水平＞參考值3倍以上）、腎功能不全（內(nèi)生肌酐清除率＜70 mL/min）者；③治療過程中使用保肝藥者；④系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖尿病、多發(fā)性骨髓瘤、藥物、毒物、過敏性紫癲、淀粉樣變等引起的繼發(fā)性腎病綜合征患者。

1.3 治療方法

兩組患者均采取低鹽、低脂、優(yōu)質(zhì)蛋白飲食，給予潑尼松片（哈藥集團(tuán)制藥總廠，規(guī)格：5 mg/片，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H23022389）1 mg/（kg·d），口服，qd，同時(shí)配合抗凝、利尿、抗感染治療，必要時(shí)加用細(xì)胞毒性藥物進(jìn)行治療。在此基礎(chǔ)上，對照組患者給予阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司，規(guī)格：20 mg/片，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20051408）20 mg，睡前服用，qd；聯(lián)合組患者給予阿托伐他汀鈣片（用法用量同對照組）+依折麥布片[MSD International GmbH（Singapore Branch），規(guī)格：10 mg/片，注冊證號：H20130837]10 mg，qd。兩組療程均為2周。

1.4 觀察指標(biāo)及降脂療效判定標(biāo)準(zhǔn)

分別記錄兩組患者治療前后血脂變化情況[包括LDL-C、HDL-C、TC、TG]，24 h尿蛋白定量（M-TP），血清白蛋白（Alb），肝功能[包括丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）]，腎功能（包括血肌酐、尿素氮）。觀察兩組患者的降脂臨床療效，記錄治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。高脂血癥療效判定標(biāo)準(zhǔn)——（1）顯效：TG下降≥40%或TC下降≥20%或HDL-C上升≥0.26 mmol/L或（TC－HDL-C）/HDL-C下降≥20%；（2）有效：TG下降20%～40%或TC下降10%～20%或HDL-C升高0.10～＜0.26 mmol/L或（TC－HDL-C）/HDL-C下降10%～＜20%；（3）無效：未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)者[10]?？傆行剩剑@效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和分析。計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)，上述數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布但方差不齊時(shí)用校正t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者降脂療效比較

兩組患者降脂總有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表2。

表2 兩組患者降脂療效比較[例（%）]Tab 2 Comparison of efficacy of lipid-lowering between 2 groups[case（%）]

2.2 兩組患者血脂指標(biāo)比較

治療前，兩組患者LDL-C、HDL-C、TC水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者LDL-C、TC、HDL-C水平顯著低于同組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者治療前后TG水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表3。

2.3 兩組患者M(jìn)-TP和Alb水平比較

治療前，兩組患者Alb水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，聯(lián)合組患者Alb顯著高于同組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者治療前后M-TP比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表4。

2.4 兩組患者肝腎功能指標(biāo)比較

治療前，兩組患者ALT水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者ALT水平顯著高于同組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者治療前后AST、血肌酐、尿素氮水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表5。

表3 兩組患者血脂指標(biāo)比較（±s，mmol/L）Tab 3 Comparison of blood lipid indexes between 2 groups（±s，mmol/L）

表3 兩組患者血脂指標(biāo)比較（±s，mmol/L）Tab 3 Comparison of blood lipid indexes between 2 groups（±s，mmol/L）

注：與治療前比較，＊P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05

組別聯(lián)合組n對照組25 25時(shí)段治療前治療后治療前治療后LDL-C6.38±0.68 4.22±0.54＊7.01±0.41 4.72±1.81＊HDL-C 2.01±1.27 1.57±0.83＊1.91±0.57 1.48±0.66＊TC11.05±5.19 7.59±3.58＊10.75±3.05 7.52±2.60＊TG11.06±17.89 5.57±4.89 3.88±2.86 3.02±2.58

表4 兩組患者M(jìn)-TP和Alb水平比較（±s）Tab 4 Comparison of M-TP and Alb level between 2 groups（±s）

表4 兩組患者M(jìn)-TP和Alb水平比較（±s）Tab 4 Comparison of M-TP and Alb level between 2 groups（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05

組別聯(lián)合組25對照組27.26±9.29 30.61±10.28＊20.24±5.72 23.44±9.52＊25治療前治療后治療前治療后8.19±6.38 7.62±6.99 12.15±9.51 11.47±8.44 n Alb，g/L時(shí)段M-TP，g

表5 兩組患者肝腎功能指標(biāo)比較（±s）Tab 5 Comparison of liver and kidney function indexes between 2 groups（±s）

表5 兩組患者肝腎功能指標(biāo)比較（±s）Tab 5 Comparison of liver and kidney function indexes between 2 groups（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05

尿素氮，mmol/L 11.50±10.99 10.96±12.246.63±3.88 6.63±3.88組別聯(lián)合組n 25對照組25時(shí)段治療前治療后治療前治療后ALT，U/L 25.52±13.16 37.64±18.52＊22.80±14.25 36.44±22.72＊AST,U/L 19.60±7.25 21.52±6.90 23.12±9.39 23.06±8.91血肌酐，μmol/L 121.04±126.51 103.13±144.09 82.73±30.81 82.73±30.81

2.5 不良反應(yīng)

聯(lián)合組有1例患者出現(xiàn)惡心、嘔吐。所有患者觀察期間均未見肌病、肝腎功能損害、惡性心血管事件。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

腎病綜合征患者常存在血脂代謝異常；高脂血癥不僅促進(jìn)腎小球硬化和腎小管間質(zhì)損傷，還增加冠心病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[11-13]。調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂可延緩腎臟病變進(jìn)程。阿托伐他汀作為他汀類藥物的一種，臨床廣泛用于調(diào)節(jié)血脂治療；依折麥布通過抑制外源性膽固醇吸收而降低血清膽固醇水平，臨床常將兩者聯(lián)用通過不同機(jī)制進(jìn)行降脂治療。

本研究比較了腎病綜合征合并高脂血癥患者短期單用阿托伐他汀與聯(lián)合依折麥布在降血脂、改善腎病綜合征狀態(tài)的作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后兩組患者LDL-C、TC水平顯著低于同組治療前，表明單用他汀類藥物與聯(lián)合依折麥布均有良好的降脂療效；HDL-C水平顯著低于同組治療前，考慮與腎病綜合征患者疾病過程中HDL整體水平降低有關(guān)[14]。治療后兩組患者血脂指標(biāo)組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義與心腎保護(hù)研究組報(bào)道的聯(lián)合依折麥布比單用他汀類藥物更能顯著降低慢性腎病患者LDL-C水平的結(jié)果不同[15]。提示依折麥布聯(lián)合阿托伐他汀長期應(yīng)用降脂療效會(huì)增強(qiáng)，但短期降脂療效并不優(yōu)于單用阿托伐他汀。治療后聯(lián)合組Alb值顯著高于同組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示聯(lián)合依折麥布降脂治療有改善腎病綜合征患者低蛋白的可能。但治療后兩組患者M(jìn)-TP、Alb比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。說明聯(lián)合依折麥布與單用阿托伐他汀比較，短期內(nèi)改善腎病綜合征患者低蛋白血癥無顯著差異。治療后，兩組患者ALT水平顯著高于同組治療前，但ALT水平仍在正常值范圍內(nèi)。兩組患者AST、血肌酐、尿素氮水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明單用阿托伐他汀和聯(lián)合依折麥布用于腎病綜合征合并高脂血癥患者短期內(nèi)對肝、腎功能影響不大。兩組患者降脂總有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可初步認(rèn)為聯(lián)合依折麥布對腎病綜合征合并高脂血癥患者短期療效和安全性與單用阿托伐他汀無差異。

綜上所述，阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布可以有效改善原發(fā)性腎病綜合征合并高脂血癥患者血脂情況，且對患者肝、腎功能影響小，但短期內(nèi)與單用阿托伐他汀在療效和安全性方面相當(dāng)。由于聯(lián)合用藥會(huì)加重患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，本著用藥安全、有效、經(jīng)濟(jì)、適當(dāng)?shù)脑瓌t，不推薦阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布作為腎病綜合征合并高脂血癥患者短期降脂首選。本研究為回顧性研究，樣本量小，所得結(jié)論尚需大樣本隨機(jī)對照試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

[1] Buemi M，Nostro L，Crasci E，et al.Statins in nephrotic syndrome：a new weapon against tissue injury[J].Med Res Rev，2005，25（6）：587-609.

[2] Wanner C.KDIGO clinical practical guideline for lipid management in chronic kidney disease[J].Der Nephrologe，2014，9（1）：46-47.

[3] 孫琳，李春媚.依折麥布聯(lián)合他汀類藥物對腎病作用的研究進(jìn)展[J].中國醫(yī)師進(jìn)修雜志，2013，36（25）：73-75.

[4] Chong E，Shen L，Poh KK.Half-dose ezetimibe add-on to statin therapy is effective in improving resistant hyperlipidaemia in Asian patients with ischaemic heart disease [J].Singapore Med J，2011，52（6）：400-404.

[5] Mori Y，Hirano T.Ezetimibe alone or in combination with pitavastatin prevents kidney dysfunction in 5/6 nephrectomized rats fed high-cholesterol[J].Metabolism，2012，61（3）：379-388.

[6] Florentin M，Liberopoulos EN，Elisaf MS.Ezetimibeass-ociated adverse effects：what the clinician needs to know[J].Int J Clin Pract，2008，62（1）：88-96.

[7] Stolk MF，Becx MC，Kuypers KC，et al.Severe hepatic side effects of ezetimibe[J].Clin Gastroenterol Hepatol，2006，4（7）：908-911.

[8] Ritchie SR，Orr DW，Black PN.Severe jaundice following treatment with ezetimibe[J].Eur J Gastroenterol Hepatol，2008，20（6）：572-573.

[9] 中國成人血脂異常防治指南制定聯(lián)合委員會(huì).中國成人血脂異常防治指南[J].中華心血管病雜志，2007，35（5）：390-419.

[10] 柯元南.阿托伐他汀治療高脂血癥的療效和安全性[J].中華心血管病雜志，2001，29（3）：132-135.

[11] Navar-Boggan AM，Peterson ED，D’Agostino RB，Sr，et al.Hyperlipidemia in early adulthood increases long-term risk of coronary heart disease[J].Circulation，2015，131（5）：451-458.

[12] Merscher S，Pedigo CE，Mendez AJ.Metabolism，energetics，and lipid biology in the podocyte-cellular cholesterol-mediated glomerular injury[J].Front Endocrinol（Lausanne），2014，5（5）：169.

[13] Herrick C，Litvin M，Goldberg AC.Lipid lowering in liver and chronic kidney disease[J].Best Pract Res Clin Endocrinol Metab，2014，28（3）：339-352.

[14] Tsimihodimos V，Dounousi E，Siamopoulos KC.Dyslipidemia in chronic kidney disease：an approach to pathogenesis and treatment[J].Am J Nephrol，2008，28（6）：958-973.

[15] Baigent C，Landray MJ，Reith C，et al.The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease（study of heart and renal protection）：a randomised placebo-controlled trial[J].Lancet，2011，377（9784）：2181-2192.

（編輯：申琳琳）

Effect of Short-term Application of Atorvastatin Combined with Ezetimibe on Lipid-lowering Efficacy and Related Indicators of Patients with Nephrotic Syndrome with Hyperlipidemia

TAN Yaoyue1，2，LIU Jun1，2，LI Ze1，WANG Juan1，2，SHI Guobing1，ZHANG Dewei3，DANG Dasheng1（1.Dept.of Pharmacy，General Hospital of Shenyang Military Command，Shenyang 110840，China；2.College of Life Science and Biopharmaceutics，Shenyang Pharmaceutical University，Shenyang 110016，China；3.Dept.of Nephrology，General Hospital of Shenyang Military Command，Shenyang 110840，China）

OBJECTIVE：To explore the effects of short-term application of atorvastatin combined with ezetimibe on efficacy and related indicators of patients with primary nephrotic syndrome with hyperlipidemia.METHODS：Data of 50 patients with primary nephrotic syndrome with hyperlipidemia were retrospectively collected and divided into combination group and control group according different treatment，25 cases in each group.All patients received low-salt，low-fat，high-quality protein，giving prednisone 1 mg/（kg·d），po，qd，combined with anticoagulation，diuretic，anti-infection，taking cytotoxic drugs if necessary.Based on it，control group received Atorvastatin calcium tablet 20 mg before going to bed，qd；combination group received Atorvastatin calcium tablet（the same dosage and usage with control group）+Ezetimibe tablet 10 mg，qd.They were treated for 2 weeks.Lipid-lowering efficacy and low-density lipoprotein（LDL-C），triglyceride（TG），cholesterol（TC），high-density lipoprotein（HDL-C），24 h urinary protein（M-TP），serum albumin，alanine aminotransferase（ALT），aspartate aminotransferase（AST），serum creatinine and blood urea nitrogen before and after treatment in 2 groups were observed and the incidence of adverse reaction was recorded.RESULTS：There was no significant differences in the total effective rate of Lipid-lowering in 2 groups（P＞0.05）.After treatment，LDL-C，TC and HDL-C in 2 groups were significantly lower than before，Alb in combination group and ALT in 2 groups were significantly higher than before，with statistical significance（P＜0.05），while there were no significant difference in 2 groups（P＞0.05）.And there was no significant difference in the TG，M-TP，AST，serum creatinine and blood urea nitrogen before and after treatment（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Atorvastatin combined with ezetimibe can improve the blood lipid of patients with primary nephrotic syndrome with hyperlipidemia，while showing similar efficacy and safety with atorvastatin alone in a short term.

Nephrotic syndrome；Ezetimibe；Atorvastatin；Hyperlipidemia；Efficacy

R969.4

A

1001-0408（2017）06-0773-04

2016-02-28

2016-11-04）

＊碩士研究生。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：024-28851126。E-mail：2201xiaoyue@163.com

#通信作者：副主任藥師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：024-28851126。E-mail：dds-sy@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.06.15