早期使用肝素對急性呼吸窘迫綜合征患者預后相關指標的影響

李 依，鄧 磊（四川省醫學科學院/四川省人民醫院急診ICU，成都 610072）

早期使用肝素對急性呼吸窘迫綜合征患者預后相關指標的影響

李 依＊，鄧 磊（四川省醫學科學院/四川省人民醫院急診ICU，成都 610072）

目的：探討早期使用肝素對急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）患者預后相關指標的影響。方法：回顧性分析86例ARDS患者的資料，按是否早期使用肝素分為對照組（41例）和觀察組（45例）。對照組患者行有創機械通氣，采用呼氣末正壓（PEEP）通氣法，腸內營養支持，鼻飼腸內營養混懸液35～40 kcal/（kg·d）；合并感染者給予注射用頭孢唑肟鈉2 g，加入0.9%氯化鈉注射液100 mL，靜脈滴注，每日2次。觀察組患者在對照組治療的基礎上給予肝素鈉注射液6 250單位，持續靜脈泵入。兩組療程均為14 d。觀察兩組患者彌散性血管內凝（DIC）累積發生率，治療前與治療3、7、14 d后D-二聚體、血小板計數（PLT），治療前后白細胞介素6（IL-6）、IL-8、IL-10、腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平及不良反應發生情況。結果：觀察組患者DIC累積發生率顯著低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療前，兩組患者D-二聚體、PLT、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者D-二聚體、IL-6、IL-8、TNF-α水平均顯著高于同組治療前，但觀察組顯著低于對照組；兩組患者PLT均顯著低于同組治療前，但觀察組顯著高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者治療前后IL-10水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者治療期間均未見明顯不良反應發生。結論：在常規治療的基礎上，早期使用肝素可顯著降低ARDS患者的DIC發生風險，改善凝血功能，降低炎癥反應水平，且未增加不良反應的發生。

急性呼吸窘迫綜合征；肝素；彌散性血管內凝；凝血功能；炎癥反應；預后

急性呼吸窘迫綜合征（Acute respiratory distress syndrome，ARDS）是危重癥醫學領域最為常見的臨床綜合征，患者以頑固性低氧血癥為突出癥狀，具有較高的致死率。常規吸氧無法糾正該類患者的低氧血癥癥狀，隨著呼吸機的臨床普及，ARDS患者的通氣功能障礙治療效果得到了顯著提升[1]，但這并未顯著降低ARDS患者的致殘及致死率。ARDS的病理生理過程復雜，患者常伴有凝血功能障礙。凝血功能障礙在與系統性炎癥反應的交互作用下可發展為彌散性血管內凝（Disseminated intravascular coagulation，DIC）[2-3]，甚至是多器官功能障礙（Multiple organ dysfunction syndrome，MODS）[4-5]。肝素是一種抗凝劑，是由兩種多糖交替連接而成的多聚體，其在體內外均有明顯的抗凝作用。為此，在本研究中筆者探討了早期使用肝素對ARDS患者預后相關指標的影響，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

回顧性分析2013年1月－2015年1月我院收治的86例ARDS患者資料。按是否早期使用肝素將所有患者分為觀察組（45例）和對照組（41例）。兩組患者性別、年齡等基本資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經醫院醫學倫理委員會審核通過。

表1 兩組患者基本資料比較（±s）Tab 1 Comparison of general information between 2 groups（±s）

表1 兩組患者基本資料比較（±s）Tab 1 Comparison of general information between 2 groups（±s）

項目男性/女性，例年齡，歲體質量指數，kg/m2吸煙史，例觀察組（n＝45）27/18 55.3±6.2 22.6±1.4 22對照組（n＝41）26/15 56.1±5.9 22.5±1.5 23 t/χ20.106 0.612 0.320 0.447 P 0.745 0.543 0.750 0.504

1.2 納入與排除標準

納入標準：（1）均符合ARDS的診斷標準[6]；（2）無血液系統病史；（3）無活動性出血。排除標準：（1）合并造血系統或凝血系統疾病者；（2）合并嚴重代謝性疾病者；（3）合并惡性腫瘤等終末期疾病者；（4）入院前接受過影響凝血功能的藥物治療者。

1.3 治療方法

對照組患者行有創機械通氣，采用呼氣末正壓（PEEP）通氣法[PEEP最高35 cmH2O（1 cmH2O＝0.098 kPa）]，腸內營養支持，鼻飼腸內營養混懸液[紐迪希亞制藥（無錫）有限公司，規格：1.0 kcal/mL，批準文號：國藥準字H20010284]35～40 kcal/（kg·d）；合并感染者給予注射用頭孢唑肟鈉（哈藥集團制藥總廠，規格：1.0 g/支，批準文號：國藥準字H20040321）2 g，加入0.9%氯化鈉注射液100 mL，靜脈滴注，每日2次。觀察組患者在對照組治療的基礎上給予肝素鈉注射液（江蘇萬邦生化醫藥股份有限公司，規格：2 mL∶12 500單位，批準文號：國藥準字H32020612）6 250單位，持續靜脈泵入[7]。兩組療程均為14 d。治療期間如產生DIC等嚴重凝血功能障礙則終止觀察，按DIC治療處理[8]。DIC診斷標準參考《彌散性血管內凝血診斷與治療中國專家共識（2012年版）》[9]。

1.4 觀察指標

觀察兩組患者DIC累積發生率，治療前及治療3、7、14 d后D-二聚體、血小板計數（PLT），治療前后白細胞介素6（IL-6）、IL-8、IL-10、腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平及不良反應發生情況。

1.5 統計學方法

采用SPSS 19.0統計軟件對數據進行分析。計量資料以±s表示，采用非配對t檢驗；計數資料以率表示，采用χ2檢驗。DIC累積發生率以Kaplan-Meier曲線表示，采用Log-rank檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者DIC累積發生率比較

觀察組患者DIC累積發生率顯著低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），詳見圖1、表2。

圖1 兩組患者DIC累積發生率曲線圖Fig 1 Curve of cumulative incidence of DIC in 2 groups

表2 兩組患者DIC累積發生率比較[例（%）]Tab 2 Comparison of cumulative incidence of DIC between 2 groups[case（%）]

2.2 兩組患者治療前與治療3、7、14 d后D-二聚體、PLT水平比較

治療前，兩組患者D-二聚體、PLT水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療3、7、14 d后，兩組患者D-二聚體水平均顯著高于同組治療前，但觀察組顯著低于對照組同期；兩組患者PLT均顯著低于同組治療前，但觀察組顯著高于對照組同期，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表3。

2.3 兩組患者治療前后IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α水平比較

治療前，兩組患者IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者IL-6、IL-8、TNF-α水平均顯著高于同組治療前，但觀察組顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者治療前后IL-10水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05），詳見表4。

2.4 不良反應

兩組患者治療期間均未見明顯不良反應發生。

3 討論

ARDS的病死率較高，其病理生理過程至今尚未明確[10]。但ARDS患者伴有凝血功能障礙是明確的，雖然ARDS的凝血功能改變較為復雜，但大體表現為：早期凝血功能亢進，并在肺部或其他部位形成微血栓，這一過程需消耗大量凝血物質，隨著病程的進展，患者表現為凝血功能不足及繼發性纖溶功能亢進[2，11]，并在此基礎上并發DIC，引起MODS等致死性綜合征。因此，在ARDS的早期階段阻滯微血栓形成，可達到減少凝血物質消耗、從而預防DIC發生的目的[12-13]。

表3 兩組患者治療前與治療3、7、14 d后D-二聚體、PLT水平比較（±s）Tab 3 Comparison of D-dimer and PLT level before treatment and after 3，7，14 d treatment between 2 groups（±s）

表3 兩組患者治療前與治療3、7、14 d后D-二聚體、PLT水平比較（±s）Tab 3 Comparison of D-dimer and PLT level before treatment and after 3，7，14 d treatment between 2 groups（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

PLT，×109L－189.3±16.9 75.1±12.5＊#72.3±11.6＊#74.1±12.2＊#88.2±15.8 63.1±13.2＊61.6±12.8＊62.7±13.5＊組別觀察組n 45對照組41時段治療前治療3 d后治療7 d后治療14 d后治療前治療3 d后治療7 d后治療14 d后D-二聚體，μg/L 6 491.1±798.2 7 352.3±761.6＊#7 836.4±783.6＊#7 953.8±764.2＊#6 528.4±693.2 9 864.3±883.2＊11 267.1±946.7＊11 298.5±921.8＊

表4 兩組患者治療前后IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α水平比較（±s）Tab 4 Comparison of IL-6，IL-8，IL-10 and TNF-α between 2 groups before and after treatment（±s）

表4 兩組患者治療前后IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α水平比較（±s）Tab 4 Comparison of IL-6，IL-8，IL-10 and TNF-α between 2 groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別觀察組對照組TNF-α，ng/L 19.6±6.6 23.8±6.8＊#20.3±6.8 29.8±7.6＊n 45 41時段治療前治療后治療前治療后IL-6，ng/L 22.3±4.9 27.5±6.2＊#21.9±4.6 33.9±7.2＊IL-8，μg/L 31.5±7.9 39.4±8.6＊#30.8±7.5 46.2±9.6＊IL-10，ng/L 15.7±6.2 16.8±7.2 15.2±5.3 16.3±8.1

肝素可增強抗凝血酶Ⅲ與凝血酶的親和力，加速凝血酶的失活，抑制血小板黏附聚集，刺激血管內皮細胞釋放抗凝物質和纖溶物質。因其具有抗凝作用起效快、生物利用度高等優點而被廣泛用于抗凝治療。

本研究結果顯示，觀察組患者DIC累積發生率顯著低于對照組，差異有統計學意義。這提示，早期使用肝素可降低DIC的發生風險。D-二聚體是活化因子ⅩⅢ與纖維蛋白單體交聯后，經纖溶酶水解所產生的降解物質，是臨床常用的纖溶功能標志物[14]。PLT可反映患者凝血物質消耗與凝血能力。本研究結果顯示，治療3、7、14 d后，兩組患者D-二聚體水平均顯著高于同組治療前，但觀察組顯著低于對照組；兩組患者PLT水平均顯著低于同組治療前，但觀察組顯著高于對照組，差異均有統計學意義。這提示，早期使用肝素可顯著改善ARDS患者的凝血功能障礙，降低凝血物質的消耗程度及纖溶功能亢進。ARDS患者的凝血功能障礙與系統性炎癥反應具有復雜的交互作用，這可能是DIC發生發展的主要原因。IL-8、IL-1β及TNF-α均為經典的促炎因子，在慢性炎癥的維持及急性炎癥的級聯放大過程中均發揮關鍵作用；且可參與血管內皮細胞的破壞，降低機體對凝血功能的自穩調控能力[15-17]。本研究結果還顯示，治療后兩組患者IL-6、IL-8、TNF-α水平均顯著高于同組治療前，但觀察組顯著低于對照組，差異均有統計學意義；兩組患者治療前后IL-10水平比較，差異無統計學意義。這提示，早期的抗凝治療不僅可直接改善ARDS患者凝血功能，還可降低全身性炎癥反應水平。但其中的具體機制尚未確切，這可能是一種繼發性改變。安全性方面，兩組患者治療期間均未見明顯不良反應發生。這提示，早期使用肝素并未增加不良反應的發生。

綜上所述，在常規治療的基礎上，早期使用肝素可顯著降低ARDS患者的DIC發生風險，改善凝血功能，降低炎癥反應水平，且未增加不良反應的發生。由于本研究納入的樣本量較小，且未探討凝血功能改善后對炎癥反應影響的具體機制，故此結論有待大樣本、多中心研究進一步證實。

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（編輯：陳 宏）

Effects of the Early Use of Heparin on the Prognosis Related Indicators of Patients with Acute Respiratory Distress Syndrome

LI Yi，DENG Lei（ICU，Sichuan Academy of Medical Sciences/Sichuan Provincial People’s Hospital，Chengdu 610072，China）

OBJECTIVE：To explore the effects of the early use of heparin on the prognosis related indicators of patients with acute respiratory distress syndrome（ARDS）.METHODS：Data of 86 ARDS patients were retrospectively analyzed and divided into observation group（45 cases）and control group（41 cases）by whether the early use of heparin.Control group received invasive mechanical ventilation，using end-expiratory pressure（PEEP）ventilation method，enteral nutrition support，nasogastric enteral nutrition suspension 35-40 kcal/（kg·d）；patients with combined infection were given Sodium ceftizoxime for injection 2 g，adding into 0.9%Sodium chloride injection 100 mL by intravenously infused，twice a day.Observation group was additionally given Heparin sodium injection 6 250 units by continuous intravenously pumped.They were treated for 14 d.The cumulative incidence of disseminated intravascular coagulation（DIC），and D-dimer，platelet count（PLT）before treatment and after 3，7，14 d of treatment，IL-6，IL-8，IL-10，TNF-α levels before and after treatment，and the incidence of adverse reactions in 2 groups were observed.RESULTS：The cumulative incidence of DIC in observation group was significantly lower than control group，with statistical significance（P＜0.05）.Before treatment，there were no significant differences in the D-dimer，PLT，IL-6，IL-8，IL-10，TNF-α levels，with no statistical significance（P＞0.05）.After treatment，D-dimer，IL-6，IL-8 and TNF-α levels in 2 groups were significantly higher than before，while observation group was significantly lower than control group；PLT in 2 groups was significantly lower than before，while observaton group was higher than control group，with statistical significance（P＜0.05）.There was no significant difference in the IL-10 level in 2 groups before and after treatment（P＞0.05）.And there were no obvious adverse reactions during treatment.CONCLUSIONS：Based on conventional treatment，early use of heparin can significantly decrease the DIC rick for ARDS patients，which can improve coagulation disorders，reduce inflammatory response，and dose not increase the incidence of adverse reactions.

Acute respiratory distress syndrome；Heparin；Disseminated intravascular coagulation；Coagulation function；Inflammatory response；Prognosis

R563

A

1001-0408（2017）06-0783-04

2016-06-01

2016-12-27）

＊主治醫師，碩士。研究方向：急診急救。電話：028-87769262。E-mail：liyi7941@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.06.18