以降鈣素原指導膿毒癥患者抗菌藥物應用的Meta分析

顧 鵬，周世文（第三軍醫大學新橋醫院，重慶 400037）

以降鈣素原指導膿毒癥患者抗菌藥物應用的Meta分析

顧 鵬＊，周世文#（第三軍醫大學新橋醫院，重慶 400037）

目的：系統評價以降鈣素原（PCT）指導膿毒癥患者抗菌藥物應用的效果，探討PCT作為可靠的炎癥標記物用于指導臨床合理使用抗菌藥物的可能性。方法：計算機檢索PubMed、EMBase、Cochrane圖書館、中國期刊全文數據庫、萬方數據庫，收集PCT指導的治療方案（試驗組）對比常規治療方案（對照組）用于膿毒癥的相關試驗，提取資料并采用改良Jadad評分法評價質量后，運用Rev Man 5.3統計軟件進行Meta分析。結果：共納入5項研究，合計826例患者。Meta分析結果顯示，試驗組患者抗菌藥物使用時間顯著短于對照組，差異有統計學意義[MD＝－2.52，95%CI（－3.07，－1.98），P＜0.001]；兩組患者病死率[OR＝1.14，95%CI（0.83，1.56），P＝0.42]、重癥加強護理病房治療時間[MD＝－0.22，95%CI（－1.40，0.96），P＝0.72]和總住院時間[MD＝－1.81，95%CI（－4.37，0.76），P＝0.17]比較，差異無統計學意義。結論：以PCT指導膿毒癥患者抗菌藥物治療可以有效減少抗菌藥物的應用，縮短治療時間。臨床可以考慮將其作為炎癥標記物用于指導合理使用抗菌藥物。

嚴重感染；膿毒癥；降鈣素原；臨床試驗；隨機對照試驗；Meta分析；抗菌藥物

膿毒癥是一種合并重度感染的臨床綜合征，以遠離感染部位的組織中出現炎癥的主要體征為特征。目前，關于膿毒癥發生和發展的理論主要集中在炎癥應答失調上——大量的、不受控制的促炎介質釋放引發一系列反應，從而導致廣泛性組織損傷。這一反應可導致多器官功能障礙綜合征，這亦是膿毒癥病死率高的原因。對膿毒癥患者早期有效地給予抗感染治療能顯著降低患者的病死率[1]。

抗菌藥物的合理使用是減少細菌耐藥率、提高療效的關鍵。最新提出的膿毒癥患者抗菌藥物短程治療策略受到臨床廣泛重視[2]。目前，臨床實際工作中往往依賴病原學培養來指導抗菌藥物使用。病原學培養雖有較高的特異性，但所需時間長，待培養結果出來再開始治療有可能延誤患者病情[3-4]。血清降鈣素原（Procalcitonin，PCT）是近來發現的新的炎癥反應相關指標，對指導抗菌藥物應用具有重要意義[5]。PCT的生成受到細菌毒素及多種炎性細胞因子的調節，其中細菌內毒素是誘導其產生的最主要刺激因子。一旦有細菌內毒素釋放，PCT濃度就會升高[6]。研究表明，血清PCT的升高與細菌感染導致的膿毒癥相關[7-9]。因此，很多學者認為監測血清PCT濃度變化對于控制膿毒癥患者抗菌藥物用藥療程有顯著意義。

檢查前8 h空腹，于清晨空腹時，取患者晨尿10 mL，每管5 mL，共取2管，1管經離心處理后，取上清液，采用日立7100生化儀檢測尿微量白蛋白，優利特Uritest-200B自動尿液分析儀對尿糖進行檢測，均使用分析儀配套試劑，嚴格按照產品使用說明書、參數設置標準與操作步驟進行檢測。

本研究收集了以PCT指導膿毒癥患者抗菌藥物治療的相關試驗，采用Meta分析的方法系統評價了PCT指導膿毒癥患者抗菌治療的應用價值，旨在探討PCT作為可靠的炎癥標記物用于指導臨床合理使用抗菌藥物的可能性。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

A.20世紀70年代初期 B.20世紀70年代中期C.20世紀80年代初期D.20世紀90年代中期 E.20世紀90年代初期

1.3 文獻篩選與資料提取

3項研究報道了患者總住院時間[11-12，15]，各研究間異質性過大，故去除存在明顯異質性的1項研究后[12]，剩余2項研究[11，15]結果間無統計學異質性（P＝0.85，I2＝0），采用固定效應模型合并效應量分析，詳見圖5。Meta分析結果顯示，試驗組患者總住院時間顯著短于對照組，差異有統計學意義[MD＝－6.36，95%CI（－11.51，－1.22），P＝0.02]。說明本次Meta分析關于患者總住院時間的結果不穩定。由于涉及患者總住院時間的研究只有2項，提示今后尚需進行更多的原始研究，更深入地評價PCT指導抗菌藥物使用是否能夠縮短患者總住院時間。

1.2.1 緩沖溶液的制備 精密稱取Na2B4O7、KH2PO4、NaH2PO4、Na2HPO4、Na3PO4、檸檬酸、檸檬酸鈉適量，分別用超純水溶解制成0.05、0.2、0.2、0.2、0.2、0.2、0.2 mol/L貯備液。根據種類和濃度需要配制運行緩沖溶液，若需調節緩沖溶液pH時，則通過滴加1 mol/L NaOH及磷酸(H3PO4)溶液調節，用pH計精密測量。緩沖溶液使用前用0.22 μm微孔濾膜過濾。

1.1.3 干預措施 試驗組患者通過監測血清PCT濃度干預抗菌藥物治療療程；對照組患者通過檢測血常規、體溫并結合臨床醫師主觀評價等傳統方法干預抗菌藥物治療療程。

呂溫卒后，其子安衡尋劉禹錫，為其父呂溫整理文章。經劉禹錫整理后，呂集分上、下兩冊。現因年代久遠等多種原因，無法還原呂集的全貌。關于呂集殘卷的研究論文，主要有兩種說法，一種認為呂溫文集有三個版本系統；一種認為呂溫文集有兩個版本系統。據不完全統計，現存呂溫詩歌收錄最多的是《全唐詩》，共計102篇；收錄呂溫文章最全的是《全唐文》，共收八十八篇;《呂衡州文集》共收八十二篇。

1.1.5 排除標準 ①無法提取相關數據的文獻；②未進行組間均衡性比較的研究；③文中無明確納入與排除標準或納入與排除標準不全的研究；④短篇、綜述和摘要。

采用Rev Man 5.3統計軟件進行Meta分析。首先進行各研究結果間的異質性檢驗（檢驗水準為α＝0.05），若研究結果間無統計學異質性（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效應模型分析；反之，則采用隨機效應模型分析。同時，根據異質性出現的原因進行亞組分析。連續性變量以標準差（MD）表示；二分類變量采用相對危險度（RR）或比值比（OR）表示，兩者均采用95%置信區間（CI）表示。若異質性過大，則僅進行描述性分析。

計算機檢索PubMed（1966.1－2015.12）、EMBase（1974.1－2015.12）、Cochrane圖書館、中國期刊全文數據庫（CJFD，1980.1－2015.12）、萬方數據庫（Wanfang，1970.1－2015.12）。英文檢索詞包括“Severe infection”“SEPSIS”“Procalcitonin”“Clinical trials”“Randomized control trials”；中文檢索詞包括“嚴重感染”“膿毒癥”“降鈣素原”“臨床試驗”“隨機對照試驗”。運用通配符、邏輯符、范圍運算符等制訂相應的檢索式和檢索策略。

1.1.1 研究類型 國內外公開發表的臨床隨機對照試驗（RCT）、半隨機對照試驗（qRCT）、提到隨機而未說明具體隨機方法的臨床試驗；無論是否采用盲法或實施分配隱藏均納入。語種限定為英文和中文。

兩位研究者獨立根據預先制訂的納入標準進行文獻質量評價并按照設計好的表格提取所需的資料。如遇分歧，通過討論或由第三位研究者決定是否納入。提取內容包括，1）一般資料：題目、作者姓名、文獻發表時間和來源；2）研究特征：研究對象的基線特征、干預措施、劑量、療程、隨訪時間等；3）方法學：隨機、盲法、分配隱藏情況等；4）結局指標。資料不完全時通過電子郵箱聯系作者咨詢文獻未提及的相關數據。

1.4 文獻質量評價

采用改良Jadad評分法制定的量表評價納入研究質量，主要包括以下4項內容——1）隨機序列的產生：恰當為2分，不清楚為1分，不恰當為0分；2）分配隱藏：恰當為2分，不清楚為1分，不恰當為0分；3）盲法：恰當為2分，不清楚為1分，不恰當為0分；4）撤出與退出：描述為1分，未描述為0分。總分為1～7分，得分1～3分為低質量研究，4～7分為高質量研究。

1.5 統計學方法

1.2 檢索策略

2 結果

2.1 文獻檢索結果與納入研究基本信息

由于本文僅納入5項研究，數量較少，因此未能使用漏斗圖分析，可能存在發表偏倚。

從資源節約、環境友好的目標評價農業模式的話，傳統農業也許就是最先進的，規模化、單一的種養模式，就是不符合我們對美好生活向往的要求。希望我們的農業工作者們，不要輕易評價哪種農業模式好不好，請先說明你的評價標準。用工業思維評價農業也是行不通的，看看多少用工業思維操作農業的人，哪個不是流淚離開的。

表1 納入研究基本信息Tab 1 General characteristics of the included studies

2.2 方法學質量評價結果

近年來，我國兩化融合整體向更深層次、更高階段演進，逐步為行業發展帶來深遠的影響。持續、高效推進兩化融合，能夠充分激發企業創新主體作用，全面提升創新投入水平，推動企業不斷夯實基礎設備設施建設，并在不同程度上實現生產制造的精細化、智能化，以及更加完善的經營模式和管理模式[12]，有效提升技術、產品和服務創新能力，促進行業技術進步。為考察兩化融合在提升行業綜合發展水平方面的績效，本文以全要素生產率表征行業整體發展水平[13]，由此提出假設H2。

所有納入研究均為RCT[11-15]，3項研究描述了具體的隨機方法[11-12，15]；除1項研究采用雙盲對照外[13]，其余研究均未提及盲法[11-12，14-15]；5項研究均未描述病例退出或失訪[11-15]。納入研究Jadad評分在4～7分之間，屬于高質量研究。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 抗菌藥物使用時間 4項研究報道了抗菌藥物使用時間[11-14]，各研究間無統計學異質性（P＝0.24，I2＝28%），采用固定效應模型分析，詳見圖1。Meta分析結果顯示，試驗組患者抗菌藥物使用時間顯著短于對照組，差異有統計學意義[MD＝－2.52，95%CI（－3.07，－1.98），P＜0.001]。此外，Bouadma L等[12]的研究還針對不同的疾病進行了亞組分析，結果詳見表2。

圖1 兩組患者抗菌藥物使用時間的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of duration of antibiotic therapy in 2 groups

表2 不同疾病抗菌藥物使用療程的亞組分析結果Tab 2 Result of subgroup of duration of antibiotic treatment in different disease

2.3.2 病死率 4項研究報道了病死率[11-13，15]，各研究間無統計學異質性（P＝0.67，I2＝0），采用固定效應模型分析，詳見圖2。Meta分析結果顯示，兩組患者病死率比較差異無統計學意義[OR＝1.14，95%CI（0.83，1.56），P＝0.42]。

圖2 兩組患者病死率的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of mortality rate in 2 groups

2.3.3 ICU治療時間 4項研究報道了ICU治療時間[12-15]，各研究間無統計學異質性（P＝0.44，I2＝0），采用固定效應模型分析，詳見圖3。Meta分析結果顯示，兩組患者ICU治療時間比較，差異無統計學意義[MD＝－0.22，95%CI（－1.40，0.96），P＝0.72]。

2.3.4 總住院時間 3項研究報道了總住院時間[11-12，15]，各研究間有統計學異質性（P＝0.13，I2＝51%），采用隨機效應模型分析，詳見圖4。Meta分析結果顯示，兩組患者總住院時間比較，差異無統計學意義[MD＝－1.81，95%CI（－4.37，0.76），P＝0.17]。

2.4 發表性偏倚

初篩共獲得文獻72篇，其中PubMed 20篇、EMBase 16篇、Cochrane圖書館 5篇、CJFD 24篇、WanFang 7篇；按照納入與排除標準剔除重復和不相關文獻54篇，閱讀題目和摘要后排除文獻9篇，閱讀全文后排除文獻4篇，最終納入5篇（項）研究，合計826例患者[11-15]，其中4篇英文文獻，1篇中文文獻。納入研究基本信息見表1（表中Nobre V等[11]、Schroeder S等[13]的研究因患者入組時PCT均＞0.5 ng/mL，因此入組時即開始使用抗菌藥物；納入研究中PCT單位均為ng/mL）。

圖3 兩組患者ICU治療時間的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of ICU treatment time in 2 groups

圖4 兩組患者總住院時間的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of total hospitalization in 2 groups

2.5 敏感性分析

1.1.2 研究對象 納入符合美國胸科學會膿毒癥的診斷及分期標準的患者[10]，年齡≥18歲，性別、種族、國籍及疾病嚴重程度不限。排除嚴重心、肝、腎、腦、血液系統等并發癥或合并其他嚴重原發性疾病、精神病患者，妊娠期、意向妊娠或哺乳期婦女，過敏體質者。

1.1.4 結局指標 主要指標：①抗菌藥物使用時間；次要指標：②病死率、③重癥加強護理病房（ICU）治療時間、④總住院時間。

圖5 去除異質性后兩組患者總住院時間的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of total hospitalization after removal of heterogeneity in 2 groups

2.6 安全性

納入研究均未對不良反應事件進行描述，因此尚不能評價PCT指導膿毒癥患者抗菌藥物應用的安全性。

3 討論

膿毒癥是感染引起的炎癥應答失調所致的臨床綜合征。其定義為宿主對感染的反應失調而導致危及生命的器官功能障礙，也就是說當機體對感染的反應損傷了自身組織和器官進而危及生命即稱為膿毒癥。多項研究顯示，恰當的抗菌治療對膿毒癥有積極作用[16-17]。

考慮逆變器的平均行為，因此只需研究LC濾波器上的平均作用，而不研究開關行為本身[4]。因此定義兩個控制信號為：

本文為觀察PCT濃度變化指導臨床使用抗菌藥物的意義，采用Meta分析的方法探討了以PCT指導膿毒癥抗菌藥物應用的有效性。結果顯示，與對照組比較，試驗組患者抗菌藥物使用時間減少2.52 d，差異有統計學意義；病死率是對照組的1.14倍、ICU治療時間減少0.22 d、總住院時間減少1.81 d，但差異均無統計學意義。亞組分析顯示，對于社區獲得性肺炎、泌尿道感染引發的膿毒癥，PCT組抗菌藥物使用時間顯著短于對照組，差異有統計學意義；而對于呼吸機相關肺炎、腹腔內感染、血流感染引發的膿毒癥，兩組患者抗菌藥物使用時間比較差異無統計學意義。提示以PCI指導抗菌藥物使用并不能縮短所有器官感染引起的膿毒癥的抗菌藥物使用療程。

本次系統評價也存在一些局限性，主要是將PCT應用于膿毒癥抗菌藥物治療的研究較少，而且每項研究樣本量亦較小，所以無法更進一步對研究人群或疾病類型進行亞組分析，從而不能得到更有意義的結果。最終的臨床決策需要臨床醫師根據患者的癥狀、體征、輔助檢查結果等綜合判斷。由于本次Meta分析納入研究較少，所得結論可能會有一定局限性，期待之后有更多大樣本的高質量研究，特別是包括不同地區和種族的高質量、大規模的RCT加以驗證。

2.1.1適用條件東北黑土區各種類型侵蝕溝均適用，特別適合來水量較大、溝道比降較大、溝道較深、侵蝕嚴重的發展型中型侵蝕溝。

此外，前期已有類似文章[18-19]發表在不同雜志，相較于已發表的文章，本研究的優勢在于：（1）檢索時間更新，方法學部分的檢索時間更新到2016年10月，更具全面性和說服力。（2）本次納入的研究均為RCT，已發表文章納入的研究類型為隊列研究和病例對照研究。RCT是證據質量更高的研究設計，所得結論更加可靠。（3）本研究區分了主要結局指標和次要結局指標。從臨床實用性和重要性分析，本文擬定的結局指標更為合理。（4）已發表文章未對納入研究方法學質量進行評價，所得結論參考價值偏低。

5.搭架引苗 幼苗莖蔓長10—15厘米搭架引苗，距離幼苗10厘米每窩插一根支架（支架長1.8—2.0米，可用竹桿、灌木棍等材料），對窩達成一“人”字架，為增強支架牢固性，每廂“人”字架頂采用橫桿連為一體。

[15] U.S. Department of Defense, Asia-Pacific Maritime Security Strategy, 2015.

綜上所述，以PCT指導膿毒癥患者抗菌藥物治療可以有效縮短抗菌藥物使用時間。臨床可以考慮將其作為炎癥標記物用于指導合理使用抗菌藥物。

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（編輯：申琳琳）

Meta-analysis of Procalcitonin-guided Antibiotics Therapy in Patients with Sepsis

GU Peng，ZHOU Shiwen（Xinqiao Hospital，Third Military Medical University，Chongqing 400037，China）

OBJECTIVE：To systematically review the procalcitonin（PCT）-guided therapy in patients with sepsis.METHODS：Retrieved from PubMed，Cochrane Library，EMBase，CJFD，Wanfang Datebase，related trails about PCT-guided therapy（test group）versus conventional treatment group（control group）in the treatment of sepsis were collected.Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 software after data extraction and quality evaluation.RESULTS：Totally 5 studies were enrolled，involving 826 patients.Results of Meta-analysis showed，use time of antibiotics in test group was significantly shorter than control group，with statistical significance[MD＝－2.52，95%CI（－3.07，－1.98，P＜0.001]；there were no significant differences in the mortality rate[OR＝1.14，95%CI（0.83，1.56），P＝0.42]，ICU treatment days[MD＝－0.22，95%CI（－1.40，0.96），P＝0.72]and total hospitalization[MD＝－1.81，95%CI（－4.37，0.76），P＝0.17].CONCLUSIONS：PCT-guided therapy can effectively reduce the use of antibiotics and shorten treatment time in the treatment of patients with sepsis.It can be considered as inflammatory markers for guiding rational use of antibiotics in clinic.

Severe infection；Sepsis；Procalcitonin；Clinic test；RCT；Meta-analysis；Antibiotics

R452

A

1001-0408（2017）06-0791-05

2016-07-28

2016-12-23）

＊主管藥師，碩士研究生。研究方向：藥理學、臨床藥學。E-mail：gupengscu@163.com

#通信作者：主任藥師，博士。研究方向：藥理學。E-mail：swzhou56@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.06.20