外側韁核生理功能的研究進展

王 穎，付立波,周 強

(長春師范大學生命科學學院，吉林長春 130032)

外側韁核生理功能的研究進展

王 穎，付立波,周 強

(長春師范大學生命科學學院，吉林長春 130032)

韁核是背側間腦傳導系統的中心環節，整合接受信息并投射到下游的腦干。韁核分為外側韁核和內側韁核，韁核具有多樣的生理功能，其參與機體獎賞行為、呼吸、睡眠、生物節律等功能的調節，特別是近年來對痛覺調節的研究更為深入，韁核的大部分生物學功能與外側韁核有關。本文以外側韁核的主要功能為中心進行闡述，主要包括治療抑郁癥的新靶標、參與獎賞系統和藥物成癮等，對近年來學者的相關實驗研究及臨床應用進行綜述，為臨床上治療與外側韁核有關的疾病提供理論依據。

外側韁核；抑郁癥；鎮痛；睡眠調節

1 外側韁核的解剖結構和纖維聯系

韁核(habenular nucleus，Hb)與丘腦髓紋和松果體都位于第三腦室頂部的上丘腦，是聯系邊緣前腦與中腦、后腦的重要神經樞紐。Hb結構界限清晰，根據細胞形態和功能的不同，可以分為內側韁核(MHb)和外側韁核(LHb)。通過原位雜交和免疫組化技術研究發現，LHb亞核中主要分布的是谷氨酸能神經元，而MHb中主要表達多種神經遞質，如膽堿類、P物質等[1]。LHb的位置比較特殊，主要接收來自邊緣神經系統和基底神經節的谷氨酸能的信號輸入[2-5]。MHb包括5個亞核，由均一的小細胞排列緊密而成，染色深，具有不同的傳入和傳出神經纖維，自發放電活動以Bursr模式為主；LHb包括10個亞核，體積略大于內側韁核，細胞排列松散、染色淺[6]，自發放電活動多為Tonic模式[7]，根據組成外側韁核的亞核團在解剖學上的位置，可以將其分成兩部分：外側部分(LHbL)和內側部分(LHbM)[8]。其中LHbM主要接受基底前腦的投射，而LHbL主要接受基底神經節的投射。內、外側韁核之間的纖維聯系是非對稱性的，即只有從MHb到達LHb的神經纖維，沒有從LHb發出到達MHb的神經纖維[6]。來自大腦皮層的信息最終通過這些平行的環路匯聚在韁核，這些信息經過整合后通過后屈束投射到下游的腦干[9]。

2 外側韁核生理功能

2.1 外側韁核成為治療抑郁癥的新靶標

由于現代社會競爭壓力大，加之環境因素和不良的生活習慣，導致精神類疾病患者數量持續升高，抑郁癥則是其中之一。抑郁癥患者會出現持續性的心情低落、思維遲緩等臨床表現，嚴重影響正常的生活，更為嚴重的患者在長期壓力的狀態下可能選擇自殺。近些年來，專家將韁核定位為研究和治療抑郁癥的新標靶。

LHb神經元可以被應激、失望、消極等厭惡型條件刺激激活，神經影像學表明，抑郁癥大鼠的韁核代謝呈過度興奮狀態，并且神經元突觸的傳遞效率加快，動作電位輸出速度增強[2,10-11]。有實驗證明，通過使韁核病變或者利用藥物減弱抑郁癥模型大鼠的LHb活動頻率，可以明顯減弱大鼠抑郁樣行為[12-13]，2008年，在美國田納西州已經有通過高頻刺激外側韁核治療抑郁癥的成功病例[14]。

由于LHb可能會對多巴胺神經元起到抑制作用，多巴胺神經元活動受到抑制，則可能出現基底神經核的血流量和代謝減少的狀況，主要表現在重度抑郁癥患者。另外，治療抑郁癥的藥物主要作用于5-羥色胺系統，而LHb直接參與5-羥色胺系統的調節，因此臨床上將LHb定為治療重度抑郁的靶點，已經初見成效。同時，5-羥色胺系統功能失常，可能導致晝夜節律異常和睡眠障礙等，而韁核對這兩個重要的生理功能起到作用，可能會加重抑郁癥患者的病情[15-16]。

2.2 外側韁核參與獎賞系統和藥物成癮

常見的成癮藥物主要是作用于多巴胺系統的神經中樞興奮劑類，如可卡因、冰毒(甲基苯丙胺)、搖頭丸(MDMA)、海洛因等，這類藥物可以使機體產生興奮狀態，長期攝入會改變腦內的生理狀態，使神經可塑性機制產生病理變化，最終導致成癮，降低了成癮者對自然獎賞的需求。濫用這類藥物會對機體的中樞神經系統造成不可逆的傷害，其中韁核是最薄弱的一個環節，形態學上觀察最顯著的是LHb以及其傳出投射后屈束發生退化，最新研究發現，可卡因的暴露可以引起LHb突觸強化[17]。

LHb與藥物成癮的機制是建立在獎賞系統的基礎上的，LHb參與獎賞調控的多巴胺機制，電刺激大鼠LHb，可以記錄到多巴胺神經元的放電被抑制，而電刺激臨近其他核團則無明顯變化；電損毀大鼠LHb的傳出纖維后束后再刺激LHb不會出現抑制效果，而損毀韁核的傳入神經纖維后刺激LHb結果不受影響[18]，說明LHb是通過傳出纖維后屈束抑制多巴胺神經元的。實驗證明，機體內主要存在下丘腦和韁核這兩個負責完成獎賞活動的中心，如果缺少一個，就會引起另一方的代償作用，因此韁核可以不依賴多巴胺系統獨立進行獎賞活動。如果電毀髓LHb，則可以降低自身腦電刺激的獎賞閾值[19]。

2.3 外側韁核對晝夜節律和睡眠的調節

晝夜節律是一切生物的生理和行為的基本特征，貫穿于整個生命活動的始終。而下丘腦視交叉上核被公認為哺乳動物體內的晝夜節律主起搏器[20]，通過神經解剖學可以發現，韁核與下丘腦視交叉上核存在著直接纖維聯系。電生理學研究發現，LHb和MHb與上丘腦視交叉上核均存在功能性聯系，刺激視交叉上核可以引起LHb和MHb神經元活動的變化[21]。離體條件下，韁核的神經元可以進行自發的晝夜節律放電[22]。特別是LHb神經元已經被證明，其可以呈現出與下丘腦視交叉上核類似的晝高夜低的節律性放電。因此，LHb的節律性變化可能受控于視交叉上核，同時還有可能協同視交叉上核的節律性活動的產生并維持其節律強度。

機體睡眠—覺醒具有明顯的晝夜節律特征，而且在形態學上，韁核與許多參與睡眠調節的核團存在密切的聯系。韁核位于松果體柄前部兩側，二者共同構成上丘腦。松果體主要合成分泌褪黑激素，這種神經內分泌激素主要通過調節晝夜節律而影響睡眠質量。在LHb中發現大量的褪黑激素受體，說明LHb是松果體發揮睡眠調節作用的重要靶區，同時松果體也接受來自LHb的纖維投射。有實驗表明，完全損毀LHb可以明顯增加大鼠的覺醒時間，而快速動眼睡眠時間顯著減少[23]。LHb內近50%的神經元屬于光反應細胞，大部分會在光照時出現放電增強的現象[24]，提示LHb參與睡眠的調節作用。

2.4 外側韁核對痛覺的調節作用

在傷害性刺激的開始階段，LHb作為痛覺的中轉和調制部位，接受與痛覺相關的信息，使其興奮性改變，開放鈣離子通道，造成細胞內鈣離子濃度的增加，促進了許多與鎮痛相關的神經肽的合成與釋放[25]。免疫組化實驗顯示，外側韁核內存在大量的神經遞質，發揮信息傳遞的功能；同時韁核內也包含多種神經遞質的受體，接收其他腦區的信息傳入[7]。而電生理顯示，對傷害性刺激，LHb表現出高頻放電，再次證明LHb在痛覺調節中具有重要作用[26]。在LHb內注射褪黑激素后，痛抑制神經元興奮且痛興奮神經元被抑制，行為上表現出痛閾升高，呈現鎮痛作用[26]。在以往的研究中，我們實驗室發現，在外側韁核注射催產素同樣具有鎮痛作用，作用的最佳時間為10分鐘左右，且存在劑量依賴性[27]。

研究表明，LHb內有高密度阿片類受體存在，電刺激大鼠LHb可以產生的鎮痛作用[28]，LHb內注射嗎啡，對福爾馬林實驗引起的緊張性疼痛具有抑制作用，同時在注入嗎啡10分鐘左右鎮痛效果最佳[29]，而在韁核內注射阿片類受體拮抗劑納洛酮，則可以降低其鎮痛效果[28]。因此，LHb的鎮痛作用是否由于其中的阿片類受體介導的，還需要進一步研究。

3 展望

外側韁核作為一個重要的中樞核團，參與一系列的生命過程，特別是與精神類疾病相關的生命活動。目前，外側韁核已經成為治療抑郁癥疾病的新靶點，同時對臨床上減輕藥物成癮、戒毒和慢性痛的鎮痛等具有關鍵意義。進一步研究外側韁核的生理功能，可以為神經系統類疾病的治療提供可靠的理論依據。

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Progresses in the Physiological Functions of the Lateral Habenula Nucleus

WANG Ying, FU Li-bo，ZHOU Qiang

(College of Life Sciences, Changchun Normal University, Changchun Jilin 130032,China)

The habenula nucleus is a central part of the dorsal diencephalon conduction system, receive and integrate information,and project on the downstream of the brain stem. Habenula nucleus was divided into lateral habenula nucleus and medial habenula nucleus, habenula nucleus has a variety of physiological functions,such as participat in the body’s reward behavior, breathing, sleep, regulation of biological rhythms and so on. The problem of regulating algesthesia has been widely concerned over the recent years, and most of the biological functions are connected with the lateral habenula nucleus. In this paper, the main function of the lateral habenula nucleus was discussed, including the new treatment target of depression, participated in the reward system, drug addiction and so on, the related experimental research of scholars in recent years. The clinical application was summarized for the clinical treatment of diseases associated with the lateral habenula nucleus.

lateral habenula nucleus; depression; analgesia; sleep regulation

2017-03-02

長春師范大學研究生教育創新項目“甘丙肽參與外側韁核的鎮痛作用”(cscxy2015008)。

王 穎(1991- )，女，碩士研究生，從事生理學研究。

付立波(1965- )，男，教授，博士，碩士生導師，從事痛覺生理學研究。

Q426

A

2095-7602(2017)08-0069-04