PTX3水平在慢性腎臟病中的意義及與心血管事件危險因素的相關性①

胡 月，劉艷姝，彭 玲

(佳木斯大學附屬第一醫院腎內科，黑龍江 佳木斯 154003)

PTX3水平在慢性腎臟病中的意義及與心血管事件危險因素的相關性①

胡 月，劉艷姝，彭 玲

(佳木斯大學附屬第一醫院腎內科，黑龍江 佳木斯 154003)

目的：探討慢性腎臟病(CKD)患者血漿五聚素3(pentraxin3,PTX3)水平與腎小球濾過率(GFR)及與傳統心血管事件危險因素的相關性。方法：隨機選取無心血管事件的CKD3期患者20例(A組), 無心血管事件CKD4期組20例(B組), 無心血管事件CKD5期組(C組)20例，在選取同期健康對照組20例(D組),用簡化的MDRD公式計算各組的GFR,再將各期在6個月內有無發生心血管事件分為心血管事件組(23例)和非心血管事件組(37例)，常規檢測各組總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)。酶聯免疫法(ELISA)檢測白介素6(IL-6)、C反應蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平、N端前腦鈉肽(NT-ProBNP)。結果：A、B、C三組中PTX3明顯高于D組(P<0.05),心血管事件組PTX3、hs-CRP、TNF-α、IL-6高于非心血管事件組(P<0.05),相關性分析示PTX3與GFR成負相關(r=-0.46，P<0.01),PTX3與IL-6(r=0.45，P<0.0001)、CRP(r=0.41，P<0.01)、TNF-α(r=0.23，P<0.05)成正相關、PTX3與BNP呈正相關(r=0.497，P<0.01)。高PTX3可導致慢性腎臟病患者的全因死亡率和心血管事件升高,其預測意義優于CRP。結論：CKD患者體內存在廣泛的微炎癥狀態,CKD患者隨著GFR的下降PTX3逐漸升高，與微炎癥狀態和心血管事件的發生相關，PTX3在預測心血管事件和慢性腎臟病患者全因死亡率方面優于傳統的危險因素。

血漿五聚素3;慢性腎臟病;心血管事件;微炎癥

慢性腎臟病患者體內存在相關的低水平的微炎癥狀態、氧化應激及心血管疾病等一系列的并發癥[1]。心血管事件是ESRD的發病率和死亡率的主要原因，可導致50%的死亡。局部炎癥的發生可導致動脈粥樣硬化的形成、斑塊的穩定性下降引發急性冠脈綜合征等并發癥。因此發現可以反應動脈粥樣硬化斑塊穩定性的炎癥生物標志物認為是預測心血管事件的一個重要的方法。心血管事件的傳統危險因素包括年齡、性別、吸煙史、高血壓、糖尿病、膽固醇(cholesterol，CHOL)、甘油三酯(Triglyceride，TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)。CKD患者各期均存在一定程度的微炎癥狀態，與微炎癥相關的指標包括C反應蛋白(C-reactiveProtein，CRP)，白細胞介素1(IL-1)、白細胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等。本研究意在探討PTX3在慢性腎臟病各期中的意義，并與心血管事件的傳統指標相比較，探討其是否對慢性腎臟病患者心血管事件具有預測意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本實驗選取我院2014～2015年門診和住院處無心血管事件非血透CKD3～5期患者60例(男：30例，女：30例)，年齡(53±18)歲(19～70歲)，根據腎小球濾過率(GFR)水平分為CKD3期組20例(A組),CKD4期組20例(B組),CKD5期組(C組)20例,在選取同期健康對照組20例(D組)。再根據6個月內有無發生心血管事件分為心血管事件組(23例)和非心血管事件組(37例)，排除標準為：年齡<18歲或>70歲、嚴重的心力衰竭，肝臟疾病、肺部疾病、嚴重性感染、敗血癥、惡性腫瘤、活動性結核、系統性血管炎、系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、腹透、血透、腎移植轉為血透者。存在心血管事件的標準為六個月內出現下列癥狀者：病史、臨床表現、和/或發現心臟、腦血管的中風，和/或外周血管疾病，心電圖顯示ST段壓低、T波地平的患者。對照組是隨機選取的門診體檢20例(男13例，女7例)，年齡20～78歲。除了不愿參加實驗外沒有排除標準。研究結束后的6月內患者的再入院率和死亡率作為其對疾病預測意義的指標。6月內再入院19例，死亡4例。

1.2 研究方法

門診患者第二日清晨空腹12h后采靜脈血，入院患者空腹12h后于第二日清晨采靜脈血，常規檢測尿素氮、肌酐，樣本離心(4000r/min，10min)后在-70℃保存待用，用簡化MDRD公式計算各組GFR。TC、TG、HDL、膽固醇和甘油三酯的測定采用標準酶催法測定。PTX3、CRP、BNP、IL-6、TNF-α采用酶聯免疫吸附法(ELISA)測定。試劑購買于哈爾濱百杰斯生物公司。

1.3 統計學方法

采用SPSS19.0。計量數據以均數±標準差表示，P<0.05為差異具有統計學意義。對兩組之間的連續變量的比較采用非配對t檢驗、方差分析,用Pearson單因素直線回歸分析各參數之間的相關性。多變量回歸分析評估因變量和變量之間的相關性，采用受試者工作特征曲線(ROC曲線)反應生物標志物對疾病的預測意義。

2 結果

2.1PTX3、CRP、TNF-α、IL-6在A、B、C三組之間差異有統計學意義(P<0.01)，其數值隨著CKD分期的增加而增加。見表1。

A組B組C組D組PPTX3(ng/mL)2．993±1．13a4．189±1．24ab6．305±1．65abc1．831±1．054<0．05CRP(mg/L)2．840±1．07a4．119±1．22ab6．370±1．67abc1．525±1．193<0．05TNF-α(pg/mL)5．199±1．91a8．099±2．41ab10．300±2．69abc3．100±1．78<0．05IL-6(pg/mL)2．781±1．95a4．238±2．12ab6．657±2．176abc1．879±1．57<0．05

與對照組比較，aP<0.05；與A組比較，bP<0.05；與B組比較，cP<0.05；與C組比較，dP<0.05。

2.2 伴有心血管事件組PTX3、CRP、BNP、TNF-α較不伴有心血管事件組顯著升高，差異有統計學意義(P<0.01)。見表2。

伴心血管事件組不伴心血管事件組PPTX3(ng/mL)3．820±1．625．171±1．99<0．05CRP(mg/L)3．780±1．685．107±2．05<0．05TNF-α(pg/mL)6．652±2．519．081±3．28<0．05BNP(pg/mL)221．34±81．23388．12±89．91<0．05

2.3 相關性分析

慢性腎臟病患者中PTX3與肌酐清除率呈負相關;(r=-0.702，P<0.01)，PTX3與BNP呈正相關(r=0.497，P<0.01)。

2.4ROC曲線下面積

慢性腎臟病患者中伴心血管事件者PTX3的ROC曲線下面積0.781，置信區間0.716～0.905，根據尤登指數，PTX3的臨界值為4.145ng/mL，敏感度為80%，特異性為82%。BNP的ROC曲線下面積為0.761，置信區間0.669～0.853，P<0.01，臨界值為200pg/mL，敏感度為63.6%特異性為82.7%。CRP的ROC曲線下面積為0.640(P<0.05)，臨界值為3.33mg/L，敏感度和特異性為60.1%和62%。PTX3對患者6月內生存率的預測意義優于BNP及CRP。

3 討論

Pentraxins家族是一個急性反應期蛋白，表現著強烈的物種間同源性[2]。C反應蛋白(CRP)和血清淀粉樣物質P(SAP)是短鏈五聚素，在炎癥因子IL-6的刺激下由肝臟產生。PTX3是的長鏈五聚素，在炎癥因子的刺激下可以被多種細胞產生，主要有上皮細胞，平滑肌細胞、纖維母細胞、脂肪細胞、單核細胞以及巨噬細胞系等。地塞米松、1，25二羥維生素D3、前列腺素E2被認為是抑制樹突狀細胞產生PTX3[3]本實驗結果表明非血液透析的CKD患者血漿PTX3水平的升高。伴有心血管事件的CKD患者血漿PTX3顯著升高，并與GFR成負相關。研究表明PTX3與GFR呈負相關，伴隨著GFR下降PTX3逐漸的升高。可以解釋為隨著腎功能的惡化，對PTX3的清除率下降(PTX3分子量為40.6KD)。也可以解釋為隨著腎功能的下降受外周組織炎癥因子及氧化應激的刺激PTX3的合成增加或釋放減少[4]。NautaAJetal[5]研究表明PTX3主要表達在系膜細胞及腎臟的纖維母細胞和近曲小管細胞中,由炎癥因子的刺激下產生PTX3。產生的PTX3與C1q相互作用引起固有免疫反應，參與慢性腎臟病的發生和發展。炎癥和動脈粥樣硬化及心血管事件經常是在慢性腎臟病患者中同時存在。在本實驗中，PTX3在CKD5期及心血管事件、微炎癥狀態同時存在時顯著升高[6]。前炎癥因子可以上調上皮細胞和巨噬細胞的PTX3的表達。PTX3的升高可以增加斑塊的不穩定性[7]，隨著慢性腎臟病的進展，毒素和一些代謝廢物的潴留可加強機體整體的炎癥反應，進一步促進炎癥因子的產生,導致惡性循環.。

本實驗的另一個新穎的發現是PTX3對6個月內患者的全因死亡率的預測意義。有實驗表明PTX3和CRP對心肌梗死后3個月的全因死亡率有獨立的預測意義[8]。在血液透析過程中PTX3也快速的升高并影響其他的炎癥因子。在動脈粥樣硬化損傷部位發現PTX3的高表達，預測著PTX3可能參與動脈動脈粥樣硬化的病理生理過程。本實驗采用ROC曲線下面積來說明PTX3對心血管事件的預測意義優于CRP及BNP。

本實驗表明在慢性腎臟病非透析患者中PTX3隨著疾病的進展呈升高趨勢，并與GFR呈負相關，同樣，在伴隨心血管事件和炎癥中PTX3也顯著升高。最后，PTX3在預測慢性腎臟病患者全因死亡率的意義優于CRP及BNP。本實驗采用交叉研究、樣本量較小、患者的預后意義采用死亡和再入院率進行評估，這將會掩蓋PTX3在疾病發生發展中的作用，尚需要進一步研究PTX3是否僅是慢性腎臟病患者的一個炎癥因子或其在動脈粥樣硬化病理生理中的作用，例如其激活補體反應及促進凝血瀑布等作用。

[1]SchaefferEM.Re:ThehumoralpatternrecognitionmoleculePTX3isakeycomponentofinnateimmunityagainsturinarytractinfection[J].JUrol,2015, 193(1): 151-152

[2]SchaefferEM.Re:ThehumoralpatternrecognitionmoleculePTX3isakeycomponentofinnateimmunityagainsturinarytractinfection[J].JUrol，2015, 193(1): 151-152

[3]SpeeckaertMM,SpeeckaertR,CarreroJJ,etal.Biologyofhumanpentraxin3 (PTX3)inacuteandchronickidneydisease[J].JClinImmunol,2013, 33(5): 881-890[4]LechM,RommeleC,AndersHJ.Pentraxinsinnephrology:C-reactiveprotein,serumamyloidPandpentraxin-3[J].NephrolDialTransplant,2013, 28(4): 803-811

[5]NautaAJ,DeHaijS,BottazziB,etal.HumanrenalepithelialcellsproducethelongpentraxinPTX3[J].KidneyInt,2005, 67(2): 543-553

[6]賀兆發, 馬顯華, 馬勇, 等. 原發性高血壓及高血壓心臟病患者檢測血漿五聚素3和超敏C-反應蛋白的臨床意義[J]. 黑龍江醫藥科學,2010，33(01): 5-6

[7]BaragettiA,KnoflachM,CuccovilloI,etal.Pentraxin3 (PTX3)plasmalevelsandcarotidintimamediathicknessprogressioninthegeneralpopulation[J].Nutrition,MetabolismandCardiovascularDiseases,2014, 24(5): 518-523

[8]LatiniR,MaggioniAP,PeriG,etal.PrognosticsignificanceofthelongpentraxinPTX3inacutemyocardialinfarction[J].Circulation,2004, 110(16): 2349-2354

The association of plasma pentraxin 3 in chronic kidney disease and the correlation among traditional risk factors in CVD

HUYue,LIUYan-shu,PENGLing

(Renal Department, the First Affiliated Hospital of Jiamusi University, Jiamusi 154003,China)

Objective: To investigate the association of plasma pentraxin 3 in chronic kidney diseases (CKD) and the correlation among traditional risk factors in CVD.(cardiovascular disease). Methods: Plasma protein pentraxin 3 concentrations were analyzed in relation to GFR, inflammation factors, cardiovascular disease risk factors in 60 patients with stages 3 to 5 non-dialysis chronic kidney disease. Every stage was divided into non-CVD group and CVD group according to cardiovascular event or not in 6 months. 20 control subjects were selected in the same period. Blood serum cholesterol, Triglyceride, HDL with routine measured.PTX3, CRP, TNF-α, IL-6, NT- ProBNP were detected by ELISA. Results: The protein pentraxin 3 concentrations in A、B、C groups with chronic kidney disease were higher than in control subjects. PTX3, CRP, TNF-α, IL-6 were higher in CVD group than non-CVD group. Serum lipids present no relationship within groups. PTX3 correlated negatively with GFR(r=-0.46，P<0.01),positivelywithIL-6(r=0.45,P<0.01),hs-CRP(r=0.41,P<0.01),TNF-α(r=0.23,P<0.05).Patientswithhighproteinpentraxin3hadhigherall-causeandcardiovascularmortalitywhichwassimilartoIL-6andbetterthanhs-CRP. Conclusion：A constellation of chronic low-grade inflammation, oxidative stress, and cardiovascular disease are present in a large proportion of patients with advanced chronic kidney disease. Plasma protein pentraxin 3 increases as GFR declines and is associated with the presence of cardiovascular disease. Furthermore, in patient with chronic kidney disease, elevated PTX3 predicted CVD incidence was better than traditional risk factors.

pentraxin3;chronic kidney diseases;cardiovascular disease;chronic low-grade inflammation

佳木斯大學研究生科技創新理科面上項目，編號：LM2014_025。

胡月(1990～)女，黑龍江佳木斯人，在讀碩士研究生 。

劉艷姝(1971～)女，黑龍江佳木斯人，碩士，副主任醫師，副教授,碩士研究生導師。E-mail:liuyanshu1015@sina.com。

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1008-0104(2017)01-0053-02

2015-12-02)