COPD患者血清中IL-37水平變化及臨床意義①

徐 珍，梁姍姍，劉 甡，鮑文華，孫云暉

(佳木斯大學附屬第一醫院，黑龍江 佳木斯 154003)

COPD患者血清中IL-37水平變化及臨床意義①

徐 珍，梁姍姍，劉 甡，鮑文華，孫云暉

(佳木斯大學附屬第一醫院，黑龍江 佳木斯 154003)

目的：檢測IL-37在慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases ，COPD)患者外周血清中的水平變化，探討其臨床意義。方法：隨機收集60例經臨床規范治療恢復到穩定期的AECOPD患者。30例年齡、性別匹配的健康志愿者作為本研究的對照組。血清中的IL-37水平以ELISA方法檢測。結果：①與健康對照組相比，AECOPD組血清IL-37、白細胞(WBC)、中性粒細胞百分比(N%)、二氧化碳分壓(PaCO2)含量明顯增高， 氧分壓(PaO2)、FEV1占預計值的百分比(FEV1%pred)含量明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05)。②與COPD穩定期組相比，AECOPD患者血清IL-37含量明顯增高，差異有統計學意義(P<0.05)。③與健康對照組相比，COPD穩定期組IL-37、WBC含量明顯增高，PaO2含量明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05)。④IL-37與FEV1%pred在AECOPD組及COPD穩定期呈現顯著的正相關。結論：IL-37可能參與COPD的發生和發展，且檢測IL-37有可能成為COPD療效評估的指標。

慢性阻塞性肺疾病(COPD)；IL-37

慢性阻塞性肺疾病(chronicobstructivepulmonarydiseases，COPD)是以不完全可逆的氣流受限為特征的慢性疾病[1]。COPD急性加重(acuteexacerbationofchronicobstructivepulmonarydisease，AECOPD)即患者在疾病的發展過程中短期內出現咳嗽、咳黃膿痰或黏液性痰、胸悶氣短癥狀加重 ,伴或不伴發熱等炎癥明顯加重的表現。然而COPD的發病機制尚未完全清楚，故對COPD發病機制的研究顯得尤為重要。

白細胞介素-37(IL-37)不僅是一種新型的炎性抑制因子，亦是一種固有炎癥反應以及免疫應答的抑制劑[2]。目前多種研究發現IL-37參與炎性反應和免疫類疾病的發病過程，主要是通過抑制促炎性細胞因子、趨化因子等的產生和對基因轉錄的調節。據報道白介素6(IL-6)[3]、白介素8(IL-8)[4]、白介素18(IL-18)[5]、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、轉化生長因子(TGF-β)[6]、樹突狀細胞(DC)等都參與COPD的發病機制，而IL-37與這幾種細胞因子均有聯系。在多種疾病中IL-37起到保護作用，但與COPD的關系，目前研究較少。所以，通過檢測IL-37及其他相關因子在COPD血清中的水平變化，探討IL-37在COPD中的作用機制，為評估其療效提供新的理論依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

1.1.1AECOPD組：選取2014-11～2015-06期間，在佳木斯大學附屬第一醫院入住呼吸內科的經臨床規范化治療恢復到穩定期的COPD急性加重患者60例，男43例，女17例，平均年齡(61.9±8.6)歲。所有病例均符合2013年中華醫學會呼吸病學分會《慢性阻塞性肺疾病診治指南》的標準。排除標準：(l)近1年內吸煙者；(2)結締組織病或風濕性疾病者；(3)有嚴重的其他系統疾病者；(4)不能知情同意者。COPD穩定期組：AECOPD組患者經規范化治療兩周后，主要癥狀穩定或好轉，病情基本恢復到急性加重前的狀態。

1.1.2 健康對照組：選取同期來我院行體檢的健康成人30例，男18例，女12例，平均年齡(63.83±9.05)歲。兩組在年齡、性別等方面差異無統計學意義。入選標準: 非吸煙者，并排除心、肺、肝、腎及其他慢性疾病。所有研究對象均獲知情同意。

1.2 方法

1.2.1 標本采集：分別于晨起空腹狀態下抽取AECOPD患者治療前、后及健康對照組的靜脈血5mL,3000r/min行15min高速離心后，取上清液置EP管中，于-80℃冰箱保存待測。WBC、N%、PaO2、PaCO2、FEV1%pred分別由佳木斯大學附屬第一醫院相關科室當日同步測定。

1.2.2 試劑及儀器：IL-37ELISA試劑盒購于上海勁馬實驗設備有限公司。產品批號：201508。

1.2.3 檢測：采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)法檢測AECOPD組、COPD穩定組(治療前后)120例及健康對照組30例血清IL-37水平，操作步驟嚴格按照產品說明書進行。

1.3 統計學方法

采用SPSS17.0軟件包分析，經檢測各組數據均符合正態分布，計量資料以均數±標準差表示。治療前、后比較采用配對t檢驗，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，兩變量間的相關性分析采用Pearson直線相關性分析方法。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 與健康組相比，AECOPD患者血清中IL-37水平明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05)。而WBC(109/L)、N(%)、PaCO2(mmHg)在AECOPD組的表達水平同樣高于健康對照組(P<0.05)，PaO2(mmHg)、FEV1%pred在AECOPD組的表達水平低于健康對照組(P<0.05)，見表1。

表1 AECOPD組IL-37及其他相關因子水平與健康對照組比較±s)

與健康對照組比較,t(IL-37)=-24.058,*P<0.05。

2.2COPD穩定期組患者血清IL-37較AECOPD組明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.3COPD穩定期組血清IL-37水平低于健康對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表2 AECOPD組血清IL-37水平與治療后COPD穩定期組比較

與AECOPD組比較,t(IL-37)=21.33;@P<0.05。

表3 COPD穩定期組IL-37及其他相關因子水平與健康對照組比較

與健康對照組比較,t(IL-37)=-4.652,#P<0.05。

2.4 血清IL-37水平與N%、FEV1%pred的相關性分析。見表4。

表4 血清IL-37水平與N%、FEV1%pred的相關性分析

3 討論

慢性阻塞性肺疾病(COPD)的發病中心環節為氣道炎癥、蛋白酶/抗蛋白酶失衡、氧化/抗氧化失衡。激活的炎癥細胞可釋放多種炎性介質，如IL-6、IL-8、IL-18、TNF-α、TGF-β、DC等。IL-6可以使膠原蛋白聚集、促進成纖維細胞增殖、阻止細胞外基質的分解，最終使COPD患者的氣道中形成纖維結締組織。IL-8參與COPD炎癥發生和發展的整個過程，檢測IL-8可作為評估療效及判斷預后的重要指標[7]。IL-18是促炎因子，促進T細胞增殖，增強自然殺傷細胞的活性，破壞肺泡，使氣道纖維化。TNF-α是一種多功能的細胞因子，增強PMN的趨化性及細胞外蛋白分解作用，使其吞噬殺傷能力增強，增強炎癥局部淋巴細胞浸潤和增生。TGF-β是促纖維化細胞因子，其可以誘導成纖維細胞釋放膠原，促使基質生成和收縮。DC是特異性免疫與固有免疫之間的紐帶，體現免疫反應在COPD中的作用。

IL-37具有抑制先天性炎癥反應和調節免疫應答的作用。有研究證實，IL-37在人上皮細胞株A549、單核/巨噬細胞株(THP-1)中，IL-37可以促進其表達，達到抑制前炎癥細胞因子(IL-6，IL-8，TNF-α)。其胞外作用機制：IL-37與IL-18 的天然拮抗劑即IL-18結合蛋白(IL-18BP) 結合，進而抑制IL-18誘導細胞活化，進而抑制IFN-γ的產生，起到抑制炎癥的作用。胞內作用機制：IL-37進入細胞核內與Smad3結合成為功能性復合物，進而影響基因的轉錄，并抑制Toll樣受體(TLR)抑制促炎細胞因子的表達及DC的活化[7]。TLR配基的拮抗劑是IL-37，其可以通過前炎癥細胞因子及趨化因子，增強抗炎細胞因子，進而達到抗炎的作用[8]。

在本研究中，IL-37與COPD的炎癥過程具有一定的相關性。AECOPD組、COPD穩定組及健康對照組血清IL-37各組間比較差異具有統計學意義。AECOPD組血清IL-37含量明顯增高，經過兩周規范化治療后即COPD穩定組血清IL-37水平下降，但仍高于健康對照組，差異有統計學意義。提示IL-37作為一種抗炎細胞因子可能參與COPD的發病過程，AECOPD時機體內炎癥感染較重，即致炎性細胞因子升高，反饋性引起抗炎性細胞因子的升高。故AECOPD組血清IL-37呈現出高表達。目前對IL-37在COPD中的作用僅僅是基于外周血ELISA檢測同WBC、N%、PaO2、PaCO2、FEV1%pred等炎性相關因子之間的研究，另外進行IL-37同N%、FEV1%pred的相關性分析。結果示IL-37與FEV1%pred在健康對照組呈負相關，相關性甚微。IL-37與FEV1%pred在AECOPD組及COPD穩定組呈顯著的正相關，進一步證實了IL-37作為抗炎細胞因子參與了COPD的發病過程。檢測血清IL-37的水平變化有可能成為評估COPD療效的輔助指標。但因此實驗樣本量少，研究時間短，值得更深入地研討。

[1]劉永翠，馬雪梅．特布他林聯合布地奈德霧化吸入治療COPD急性加重期的臨床效果與護理[J]．黑龍江醫藥科學，2010，33(1):52-53

[2]BanchereauJ，PascualV，O'GarraA．FromIL-2toIL-37:theexpandingspectrumofanti-inflammatorycytokines[J]．NatImmunol，2012，13(10):925-931

[3]陸晶晶，鄭永華，尹琦，等.白介素 6、白介素 17 與慢性阻塞性肺疾病相關性研究[J].臨床肺科雜志，2010，15(7)：940-941

[4]DamiaAdeD，GimenaJC，FerrerMJ，etal.Astudyofeffectofproinflammatorycytokinesontheepithelialcellsofsmokers,withorwithoutCOPD[J].ArchBronconeumol,2011,47(9)：447-453

[5]RovinaN,DimaE,GerassimouC,etal.Interleukin-18ininducedsputum:associationwithlungfunctioninchronicobstructivepulmonarydisease[J].RespirMed,2009,103(7):1056-1062

[6]SoltaniA，SohalSS，ReidD，etal.Vessel-associatedtransforminggrowthfactor-beta1(TGF-β1)isincreasedinthebronchialreticularbasementmembraneinCOPDandnormalsmokers[J].PloSOne，2012，7(6)：39736

[7]柴明思，孫云暉.TIPE2與IL-8在慢性阻塞性肺疾病中的表達及臨床意義[J].黑龍江醫藥科學，2013,36(6)：34-35

[8]TeteS,TripodiD,RosatiM,etal.IL-37(IL-1F7)thenewestanti-inflammatorycytokinewhichsuppressesimmuneresponsesandinflammation[J].IntJImmunopatholPharmacol，2012,25(1):31-38

2015年佳木斯大學研究生科技創新項目，編號：LM2015_037。

徐珍(1989～)女，山東日照人，在讀碩士研究生。

劉甡(1961～)男，黑龍江佳木斯人，碩士，主任醫師，碩士研究生導師。E-mail:liushen777@163.com。

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1008-0104(2017)01-00063-02

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