SRC-3、IGF-1R在乳腺癌中的表達及臨床意義①

冷曉雪，田 寅，王洪勝，曹玉杰，李 壯

(佳木斯大學附屬第一醫院腫瘤外科，黑龍江 佳木斯 154003)

SRC-3、IGF-1R在乳腺癌中的表達及臨床意義①

冷曉雪，田 寅，王洪勝，曹玉杰，李 壯

(佳木斯大學附屬第一醫院腫瘤外科，黑龍江 佳木斯 154003)

目的:探索類固醇受體共激活因子3(SRC-3)、胰島素生長因子-1受體(IGF-1R)在乳腺癌發生發展的關系及其意義。方法：用免疫組化檢測SRC-3、IGF-1R在47例乳腺癌組織及其癌旁組織中的表達情況。結果：SRC-3陽性表達率在乳腺癌組織中是66.00%,而在正常乳腺組織中是36.20%，且SRC-3在乳腺癌組織與癌旁正常乳腺組織表達差異有統計學意義(P<0.01)，并且與乳腺癌臨床分期，組織分化、淋巴結轉移有關(P<0.05)；IGF-1陽性表達率在乳腺癌中是為76.60%、在正常乳腺組織中為48.90%，且IGF-1在乳腺癌與癌旁正常乳腺組織的表達差異有統計學意義(P<0.01)，同時與乳腺癌臨床分期、組織分化及淋巴結轉移有關(P<0.05)；在乳腺癌組織中SRC-3與IGF-1R之間的關系呈現正相關(r=0.769，P<.001)。結論：SRC-3過度表達和IGF-1R表達水平的增高在乳腺癌的發生發展過程中都起到重要作用。聯合檢測SRC-3及IGF-1R兩因子將有助于評估乳腺癌進展及轉移情況,它們很可能成為乳腺癌的三級預防及尋找分子靶向治療的提供重要的參考價值。

胰島素生長因子-1受體(IGF-1R)；類固醇受體共激活因子3(SRC-3)；乳腺癌；免疫組織化學

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一[1],已成為女性健康最大的威脅，每年約120萬女性患乳腺癌,而因患此病死亡的人數約50萬；乳腺癌的侵襲和轉移是導致臨床治療失敗和患者死亡的中心環節。近年來研究表明，胰島素樣生長因子-1(IGF-1)及其受體(IGF-1R)是原癌基因與抑癌基因發揮生物活性的中心環節，是腫瘤治療的理想靶點；研究表明IGF-1R通過自分泌、旁分泌的方式在乳腺癌的侵襲和轉移中發揮重要作用[2]。IGF1R信號通路紊亂會導致很多疾病,如生長缺陷、代謝障礙甚至腫瘤發生[3]。細胞核激素受體共激活劑P160包含類固醇受體輔助活化因子3(steroidreceptor-coaetivator-3，SRC-3)，又名ACTR、TRAM-1、p/CIP、RAC3[4],是p160類固醇受體輔助活化因子SRC基因家族成員，定位于人類染色體20q12[5]。SRC-3作為新定義的原癌基因，是SRC家族中唯一發現其基因的擴增或蛋白過度表達與多種腫瘤的發生發展相關，其過度表達可通過作用多種信號通路來啟動或是抑制腫瘤的形成。本課題研究通過免疫組織化學方法測驗47例乳腺癌、47例癌旁正常組織中SRC-3、IGF-1R兩因子的表達情況及其相關性。

1 資料與方法

1.1 標本來源

搜集在2014-07～2015-11佳木斯大學附屬第一醫院病理科47例乳腺癌石蠟包塊。術前均未行放、化療、內分泌治療及生物靶向治療等手段，術后病理診斷明確，上述標本均常規制作石蠟包埋切片，切片厚4μm。根據國際抗癌聯盟(UICC)TNM[6]分期 Ⅲ～Ⅳ期25例、Ⅰ～Ⅱ期22例。取距腫瘤邊緣大于5cm的癌旁正常組織47例。

1.2 主要試劑

SRC-3兔抗單克隆抗體、IGF-1R兔抗單克隆抗體都由北京博奧森生物技術有限公司生產，通用Elivision法試劑盒以及DAB顯色試劑都是從北京中衫金橋生物技術有限公司買入。

1.3 免疫組化

通過免疫組化方法(Elivision法)探索SRC-3、IGF-1R在乳腺癌及癌旁正常組織中的表達情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS17.0軟件包處理。用χ2檢驗，采用Spearman等級相關進行相關性檢驗分析；均以α=0.05作為檢驗水準，P<0.05差異有統計學意義。

2 結果

2.1SRC-3、IGF-1R在乳腺中的表達

SRC-3在乳腺癌組織及癌旁正常組織中有表達，且差異有統計學意義(χ2=9.253，P<0.05)，通過表1得出，而表達結果為66.00%，而癌旁組織為,36.2%，顯然為高表達。

正常乳腺組織區域和癌組織里IGF-1R均有表達，且差異有統計學意義(χ2=11.325，P<0.05)，通過對表1的觀察得出，乳腺癌組織里的IGF-1R表達結果為76.6%，癌旁正常組織表達結果為48.9%，前者高于后者，為高表達。

表1 SRC-3和IGF-1R在乳腺癌組織和癌旁組織中表達情況

注：P<0.01

2.2 乳腺癌組織中SRC-3、IGF-1R的表達與其臨床病理特征的關系

見表2，SRC-3與乳腺癌的分化程度(χ2=9.070、P=0.11)、淋巴結轉移情況(χ2=5.108、P=0.024)和臨床分期(χ2=4.305、P=0.0.038)相關，而與年齡、絕經情況、腫瘤大小、病理類型無關(P>0.05)。IGF-1R與乳腺癌分化程度(χ2=10.319、P=0.006)、淋巴結轉移情況(χ2=8.051、P=0.005)、和臨床分期(χ2=6.172、P=0.013)相關，而與年齡、絕經情況、腫瘤大小、病理類型無關(P>0.05)。

表2 在乳腺癌不同臨床病理特征中SRC-3、IGF-1R的表達情況

病理因素例數SRC-3陽性例數χ2值P值IGF-1R陽性例數χ2值P值年齡(歲)<50140．0000．995170．0001．000≥501719絕經情況是131．0580．304180．0001．000否1818病理類型浸潤性導管癌181．5500．461200．1810．914浸潤性小葉癌1214其他癌12組織分化高149．0700．111510．3190．006中1417低34腫瘤大小(cm)≤251．8740．39243．5880．1662～5157>51118臨床分期Ⅰ～Ⅱ期104．3050．038126．1720．013Ⅲ～Ⅳ期2124淋巴結轉移無轉移115．1080．024138．0510．005有轉移2023

2.3 乳腺癌組織和癌旁組織中SRC-3與IGF-1R表達相關性

乳腺癌組織中SRC-3高表達，IGF-1R也是高表達，兩者呈正相關(P<0.05)，其相關系數rs=0.769；癌旁正常組織中SRC-3低表達，IGF-1R也是低表達，兩者仍呈正相關(P<0.05)，其相關系數rs=0.608，見表3。

表3 乳腺癌組織和癌旁組織中SRC-3和IGF-1R表達相關性

3 討論

胰島素樣生長因子1受體(insulin-likegrowthfac-tor-1receptor,IGF-1R)是一種四聚體結構(α2β2)的酪氨酸蛋白跨膜受體,由膜外2個ct亞基和膜內2個p亞基構成；與胰島素有70%的同源性[7],其具有潛在的有絲分裂原作用，當它與其配體結合后,激活細胞內的酪氨酸激酶,通過引起胞內信號轉導促進腫瘤細胞增殖分裂,并且促進細胞向惡性表型轉化,此外還抑制腫瘤細胞凋亡的作用[8]。已有報道證實乳腺癌中存在IGF1R異常表達。然而,關于IGF1R表達在乳腺癌中的作用機制目前尚未達到共識,其對乳腺癌預后的影響仍然存在爭議。

SRC-3作為新定義的原癌基因,又稱ACTR、TRAM-1[2，3]、p/CIP、RAC3[4]該基因蛋白的高表達與多種腫瘤發生、發展有關。大量研究表明,SRC-3既可以對激素依賴性乳腺癌的發生、發展起到關鍵作用,又可以和轉錄因子結合對非激素依賴性乳腺癌發揮作用[9]不同的作用,可能通過不同的調控途徑在乳腺癌的發病機制中發揮重要作用。

本研究結果表明，SRC-3在乳腺癌組織中呈現高表達，并且與淋巴結轉移、臨床分期及組織分級有關，這與海內外文獻報道一致。證明了過度表達的SRC-3對乳腺癌的進展過程起到重要作用，被認為是乳腺癌患者預后不良的標志。在SRC-3對癌旁組織轉移以及表達方式上都能對其造成一定的影響，人們將其視為病人預后不良的結果。

本研究結果表明，在乳腺癌中SRC-3、IGF-1R之間存在正相關關系(rs=-0.5856、P<0.05)。SRC-3、IGF-1R在乳腺正常組織之間仍呈正相關(rs=-0.4840、P=0.0004)。IGF-1R是IGF信號傳導通路中的跨膜酪氨酸激酶受體之一，而又有文獻報道，SRC-3通過調控IGF信號通路中多種基因的表達，參與癌細胞的增殖和存活。因本實驗僅細胞水平研究SRC-3、IGF-1R在乳腺癌中的表達及意義,有待從基因及蛋白質水平進一步研究證實。SRC-3、IGF-1R可否作為乳腺癌的診斷指標及評估預后標準，需進一步證實。若進一步的研究證實了本實驗的結論,利用技術阻斷其信號轉導途徑,可以抑制體內腫瘤細胞的分裂增殖,阻止腫瘤細胞向惡性表型轉化。這將為乳腺癌的治療和預防提供了新的方向，大大提高了患者的生存質量。

綜上所述，SRC-3、IGF-1R在乳腺癌的發生、發展密切相關，SRC-3的高表達及IGF-1R的過度表達可以預測乳腺癌的轉移情況。SRC-3、IGF-1R很可能成為乳腺癌早期診斷、判斷預后的新指標及治療的新靶點。

[1]李義強，趙春雨，李壯，等.乳腺癌微淋巴管生成與淋巴道轉移的關系[J].黑龍江醫藥科學，2012，35(2)：65-66

[4]Lahusen T, Henke RT, Kagan BL,et al.The role and regulation of the nuclear receptor co-activator A IB1 in breast cancer[J]. Breast Cancer R es Treat，2009, 116:225-237

[5]M Basik,D Keilty. Measurement of Pax2, TC21, CCND1, and RFS1 as predictive biomarkers for outcomes in the NCIC CTG MA.12 trial of tamoxifen after adjuvant chemotherapy in premenopausal women with early breast cancer[J]. Cancer Res，2011，5(20):560

[6]王新，許秋實，李壯，等.乳腺癌COX_2_bFGF的表達及臨床意義[J].黑龍江醫藥科學，2010，33(5)：55-56

[7]HerbertYu,Thomas Rohan.Role of the Insulin-Like GrowthFactorFami-ly in Cancer Development and Progression[J].J Natl Cancer Inst，2000,92:1472-1489

[8]FurstenbergerG,Oud Senn HJ.Insulin-like growth factors and cancer[J].Lancet Oncol，2002，3:298-302

[9]廉奇鑫，蘇俊強，周昱，等.FBXW7和SRC-3在乳腺癌中的表達及臨床意義[J].黑龍江醫藥科學，2015，38(3)：71-72

冷曉雪(1986～)女，黑龍江綏化人，在讀碩士研究生。

李壯(1963～)男，黑龍江佳木斯人，學士，副主任醫師，碩士研究生導師。E-mail:453170050@qq.com。

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1008-0104(2017)01-0092-02

2016-01-08)