替莫唑胺治療腦腫瘤的研究進(jìn)展

張 壘，李延輝，姜曉東，王 寧，霍志慧，劉亞?wèn)|，王志強(qiáng)，郝丹丹

（1.赤峰學(xué)院附屬醫(yī)院；2.赤峰學(xué)院 醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 赤峰 024000）

醫(yī)學(xué)研究

替莫唑胺治療腦腫瘤的研究進(jìn)展

張 壘1，李延輝1，姜曉東1，王 寧1，霍志慧1，劉亞?wèn)|1，王志強(qiáng)1，郝丹丹2

（1.赤峰學(xué)院附屬醫(yī)院；2.赤峰學(xué)院 醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 赤峰 024000）

替莫唑胺（temozolomide，TMZ）為烷化劑-咪唑四嗪類衍生物家族中的一員，脂溶性比較好，所以容易透過(guò)血腦屏障，針對(duì)這一特點(diǎn)，臨床已將其作為治療腦腫瘤的主要藥物.本文將從替莫唑胺在腦腫瘤治療中的應(yīng)用、與其他藥物的聯(lián)合使用等方面進(jìn)行闡述.

替莫唑胺；膠質(zhì)瘤；療效

1 腦膠質(zhì)瘤診斷及治療方法

腦膠質(zhì)瘤占顱內(nèi)腫瘤的41%～44.6%，其是來(lái)源于神經(jīng)外胚層的腫瘤，也被稱為神經(jīng)外胚層腫瘤或神經(jīng)上皮腫瘤[1].腦膠質(zhì)瘤具有發(fā)病率高、復(fù)發(fā)率高、病死率高、治愈率低的特點(diǎn)[2].膠質(zhì)瘤的分類方法很多，臨床常用Kernohan分類法.在不同的膠質(zhì)瘤中，星形細(xì)胞瘤為最多，第二位的為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，最后為髓母細(xì)胞瘤、室管膜瘤等.根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）膠質(zhì)瘤可分為Ⅰ～Ⅳ級(jí)，前兩級(jí)屬于低級(jí)，而Ⅲ、Ⅳ屬于高級(jí).男性明顯多于女性.在臨床上可依據(jù)患者的年齡、性別、腦膠質(zhì)瘤生物特征及臨床癥狀進(jìn)行分析，同時(shí)結(jié)合病史及輔助檢查（如超聲波、放射性核素、放射學(xué)及核磁共振等）而對(duì)其進(jìn)行診斷.目前，大部分腦膠質(zhì)瘤治療多以手術(shù)為主，術(shù)后輔助進(jìn)行放療和化療[3].

2 目前治療腦膠質(zhì)瘤的藥物

傳統(tǒng)的化療藥物有卡莫司汀、洛莫司汀、順鉑、環(huán)磷酰胺等.由于很多藥物不容易透過(guò)血腦屏障，從而限制了一些對(duì)癌癥有較好效果的化療藥到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使得在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中大多數(shù)化療藥僅能達(dá)到相對(duì)低的濃度.且一些藥物的異質(zhì)性、耐藥性以及全身副作用使以上藥物化療效果很不理性.近幾年來(lái)，幾種可通過(guò)血腦屏障的新抗癌藥研發(fā)成功，目前用于臨床的有亞硝基脲、長(zhǎng)春新堿和替莫唑胺等.

3 替莫唑胺治療腦膠質(zhì)瘤的情況

3.1 替莫唑胺的藥理作用

替莫唑胺是一種小分子、具有脂溶性的烷化劑，單藥治療腦膠質(zhì)瘤顯示了一定得作用.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示，替莫唑胺具有較好的透過(guò)血腦屏障的特性，其中樞濃度大約能到達(dá)血漿濃度的1/3～2/5[4，5].與傳統(tǒng)的烷化劑類相比，替莫唑胺口服可迅速吸收，進(jìn)入體內(nèi)不經(jīng)肝臟代謝廣泛分布于全身，通透性良好，且可在腦腫瘤組織中優(yōu)先聚集，在生理PH值的條件下，能自發(fā)快速的轉(zhuǎn)換為活性化合物甲基三氮烯咪唑酰胺（Methyl triazene imidazole amide，MTIC），之后水解為甲基肼和5-氨基咪-4-酰胺（AIC），可作用于各個(gè)分裂時(shí)期的腫瘤細(xì)胞，將腫瘤細(xì)胞DNA進(jìn)行烷基化修飾，從而產(chǎn)生細(xì)胞毒作用[6].另外，TMZ還可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞周期停滯于G2～M期，使細(xì)胞周期同步化，從而增加腫瘤組織對(duì)放療的敏感性[7].劉麗華等[8]研究顯示，提前應(yīng)用替莫唑胺預(yù)處理大鼠腦膠質(zhì)瘤C6細(xì)胞后，可使該細(xì)胞的促凋亡蛋白Bax表達(dá)增加，而抑制凋亡蛋白Bcl-2表達(dá)降低，從而誘導(dǎo)腦膠質(zhì)瘤C6細(xì)胞凋亡.常順[9]等研究發(fā)現(xiàn)替莫唑胺不但通過(guò)促進(jìn)活化凋亡信號(hào)通路p53/Bax可以促進(jìn)腦膠質(zhì)瘤C6細(xì)胞的凋亡，其還可以抑制腦膠質(zhì)瘤C6細(xì)胞的增殖.替莫唑胺的以上生活學(xué)特性使其成為治療腦膠質(zhì)瘤的理想藥物.

3.2 臨床研究情況

（1）用替莫唑胺治療術(shù)后高級(jí)別的膠質(zhì)瘤患者34例[10]，對(duì)術(shù)后的高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者單用TMZ化療，平均無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間大約為10.08±6.4個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間大約為8個(gè)月.6個(gè)月腫瘤無(wú)進(jìn)展生存率大約為73.54%，9個(gè)月腫瘤無(wú)進(jìn)展生存率大約為50.00%.1年腫瘤無(wú)進(jìn)展生存率大約為35.29%.平均生存時(shí)間大約為12.06±6.25個(gè)月，中位生存時(shí)間大約為10個(gè)月，9個(gè)月生存率大約為76.47%，1年生存率大約為38.24%.另外，在一些臨床研究報(bào)道中發(fā)現(xiàn)[11,12]，替莫唑胺膠囊對(duì)于惡性腦膠質(zhì)瘤的治療具有較好的臨床效果.TMZ治療腦膠質(zhì)瘤的有效率和生存率比較高，耐受性好，而且還可以逆轉(zhuǎn)O-6-甲基鳥(niǎo)嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（O6-methylguanine-DNA-methlyltransferase，MGMT）陽(yáng)性患者的耐藥性，不良反應(yīng)少.均顯示對(duì)患者的生存時(shí)間能夠顯著延長(zhǎng)，且安全性較高[13].替莫唑胺的這種作用對(duì)于年齡70歲的患者也同樣有效[14].與其它化療藥物（卡莫司汀，福莫司汀等）相比，替莫唑胺對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤化療效果更好，生存率明顯高于卡莫司汀且副作用小，而耐受性好[15,16].

（2）有學(xué)者對(duì)三維適形放療聯(lián)合替莫唑胺治療與單純適形放療治療惡性腦膠質(zhì)瘤術(shù)后患者在療效和安全性進(jìn)行對(duì)比臨床研究[17]，結(jié)果顯示，放療聯(lián)合替莫唑胺治療惡性腦膠質(zhì)瘤術(shù)后患者近期療效與單純放療的療效差不多，但是與單純放療組中位復(fù)發(fā)時(shí)間（16.3±10.4個(gè)月）相比，聯(lián)合替莫唑胺組中位復(fù)發(fā)時(shí)間（22.8±8.9個(gè)月）延緩，而且治療組1、2、3年的生存率分別比治療組大約提高14.3%、42.6%、 42.8%.這一結(jié)果與王[18]等的研究結(jié)果一致，三維適形放療聯(lián)合替莫唑胺治療頑固性腦膠質(zhì)瘤可以防止腫瘤的進(jìn)展，使患者癥狀緩解.聯(lián)合治療后不良反應(yīng)發(fā)生較少，生活質(zhì)量有所提高[17,18,19].另外，有研究報(bào)道[11]腦膠質(zhì)瘤術(shù)后有殘余病灶患者21例，術(shù)后采用調(diào)強(qiáng)放射治療（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）聯(lián)合同步及輔助替莫唑胺化療治療，按照世界衛(wèi)生組織（WHO）病理分級(jí)，Ⅱ級(jí)10例，Ⅲ～Ⅳ級(jí)11例，在同期放化療4周結(jié)束后，然后繼續(xù)口服替莫唑胺化療2周.結(jié)果顯示，Ⅱ級(jí)患者1年無(wú)進(jìn)展生存率100%，總的生存率也為100%；Ⅲ～Ⅳ級(jí)患者有效率約為81.8%，其中1年無(wú)進(jìn)展生存率為72.7%，總生存率為81.8%.可以看出，IMRT聯(lián)合同步及輔助替莫唑胺化療治療腦膠質(zhì)近期有效率更好.上述的臨床研究結(jié)果提示，替莫唑胺能夠很大程度上提高患者生存率，不良反應(yīng)小，與其它療法聯(lián)合治療腦膠質(zhì)瘤更是一種比較好的治療方法.歐洲癌癥研究治療組織和加拿大癌癥研究院Ⅲ臨床試驗(yàn)結(jié)果和徐彬等研究結(jié)果也支持這一觀點(diǎn)[19，20].

綜上所述，替莫唑胺單純治療或者聯(lián)合其它化療治療腦膠質(zhì)瘤術(shù)后患者療效更好，不良反應(yīng)少，生存率高.但是，現(xiàn)有的臨床試驗(yàn)，觀察時(shí)間短，對(duì)患者較為長(zhǎng)期的生存率以及長(zhǎng)期的治療毒性的研究仍需要進(jìn)一步更深入的研究.

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