腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測在肝門膽管癌診斷和治療中的研究進(jìn)展

張雁鵬　王世明　韓栓柱

[摘要] 肝門膽管癌是一種嚴(yán)重威脅人類生命和健康的惡性腫瘤，因其早期病變難以發(fā)現(xiàn)，且尚無有效的篩查方法，許多患者確診時已到中晚期，失去了手術(shù)治療的機(jī)會。根治性切除或肝移植可能是唯一治愈肝門膽管癌的有效手段。為提高肝門膽管癌的診斷率，正確把握手術(shù)時機(jī)，可以采用多種血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測的方法，同時可以作為臨床療效評價及判斷預(yù)后的有效指標(biāo)。本文就血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測在肝門膽管癌診斷和治療中的研究進(jìn)展作一綜述。

[關(guān)鍵詞] 腫瘤標(biāo)志物；肝門膽管癌：聯(lián)合檢測；診斷

[中圖分類號] R735.8 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2017）01-0162-04

肝門膽管癌（hilar cholangiocarcinoma，HC）是指發(fā)生于肝總管、肝左、右管及其匯合部，來源于膽管上皮的惡性腫瘤，又稱Klatskin瘤，占肝膽惡性腫瘤的10%～20%[1]，是肝膽外科領(lǐng)域最具挑戰(zhàn)性的難題之一，近十年來，其全球發(fā)病率呈逐年增高趨勢。該病的預(yù)后差，術(shù)后5年生存率<30%[2]。目前，在臨床實(shí)踐過程中，對于肝門膽管癌的診斷，除了B超、CT、MRI等影像學(xué)方法外，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的檢測也變得尤為重要，腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測也將會成為其診斷的重要方法，同時，對于肝門膽管癌的治療和預(yù)后也有一定的積極意義。

1 肝門膽管癌

肝門膽管癌是一種起病隱匿的惡性腫瘤，該腫瘤解剖位置特殊，可侵犯膽管周圍的血管、神經(jīng)、淋巴結(jié)及鄰近肝組織等，亦可通過周圍的淋巴血管等轉(zhuǎn)移到肝臟或肝十二指腸韌帶內(nèi)。肝門膽管癌早期，由于膽管未被腫瘤細(xì)胞阻塞，其常見的臨床表現(xiàn)為上腹不適或悶痛、脹痛、食欲減低、惡心、嘔吐、乏力及體重減輕等。由于早期臨床表現(xiàn)得非特異性，該病不易被早期診斷。大多數(shù)患者常于膽管阻塞，出現(xiàn)黃疸等癥狀時就診，雖有明顯的影響學(xué)特征，但此時已失去手術(shù)時機(jī)[3]。如何能夠早期診斷肝門膽管癌對于該病的治療就顯得特別重要。

肝門膽管癌早期臨床上影像學(xué)特征不明顯，難以正確診斷[4]。肝門膽管癌的早期診斷相對比較困難，醫(yī)學(xué)影像學(xué)檢查可以為臨床診斷提供一定價值，由于其臨床癥狀缺乏相應(yīng)的特異性鑒別方法，臨床中診斷的金標(biāo)準(zhǔn)要靠術(shù)后的病理學(xué)活檢結(jié)果[5，6]。目前臨床上對肝門膽管癌的診斷常結(jié)合臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查（包括B超、CT、MRI等）、實(shí)驗(yàn)室檢測。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的檢測中腫瘤標(biāo)志物的檢測可作為肝門膽管癌的診斷途徑，單一的腫瘤標(biāo)志物由于沒有較高的特異度與靈敏度，應(yīng)用受到了限制，而聯(lián)合檢測腫瘤標(biāo)志物不僅可作為其診斷的重要途徑，同時對于肝門膽管癌手術(shù)可切除性的預(yù)測中也有重要意義，在目前的臨床工作中，已將腫瘤標(biāo)志物的檢測作為常規(guī)檢查。

肝門部膽管癌是普通外科治療的難題之一，其難點(diǎn)在于許多患者只有在開腹時才能發(fā)現(xiàn)腫瘤已經(jīng)無法切除，這樣就使患者遭受了不必要的創(chuàng)傷，同時增加住院時間和費(fèi)用，也延遲了其他的綜合治療。對于肝門膽管癌的治療，目前根治性手術(shù)仍是提高患者長期生存率的關(guān)鍵[8]，而手術(shù)方法尚無實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，導(dǎo)致手術(shù)切除率低，預(yù)后較差。雖然近年來得益于影像學(xué)診斷技術(shù)的發(fā)展和圍手術(shù)期處理的完善，術(shù)后生活質(zhì)量明顯提高，但治愈率仍較低。而對于沒有發(fā)生轉(zhuǎn)移的肝門膽管癌進(jìn)行手術(shù)治療，可以大大提高患者的生存率及生存質(zhì)量，可有助于提高患者的治療效果，對于早期肝門膽管癌，目前能做到根治性切除，預(yù)后較好。

2 腫瘤標(biāo)志物

腫瘤標(biāo)志物（tumormarker，TM）是腫瘤細(xì)胞通過基因表達(dá)而合成、分泌，或是機(jī)體對腫瘤反應(yīng)而異常產(chǎn)生或表達(dá)水平異常的一類物質(zhì)，在腫瘤早期發(fā)現(xiàn)、診斷及預(yù)后中均起到重要作用。腫瘤標(biāo)志物能夠準(zhǔn)確反映腫瘤的生長狀況[7]。隨著生物技術(shù)的發(fā)展，新型腫瘤標(biāo)志物不斷被發(fā)現(xiàn)，腫瘤標(biāo)志物的篩選方法也發(fā)生了根本性的變革。臨床上尚無明確腫瘤證據(jù)之前最好能測出，對于疾病的早期診斷有幫助。腫瘤標(biāo)志物的量最好能反映腫瘤的大小，在一定程度上能有助于估計治療效果、預(yù)測腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[9]。

腫瘤標(biāo)志物的研究已經(jīng)成為21世紀(jì)腫瘤學(xué)研究的熱點(diǎn)之一，其作用主要表現(xiàn)在腫瘤的早期診斷、預(yù)防、藥效評價、預(yù)后評價等方面。然而目前腫瘤標(biāo)志物仍存在的許多的缺陷。運(yùn)用某一種腫瘤標(biāo)志物監(jiān)測診斷某一種惡性腫瘤的準(zhǔn)確率不高，一般準(zhǔn)確率在60%以下；同時特異性也會受到一定的限制。

2.1 CA19-9

CA19-9主要存在于胎兒、胃、腸、胰腺的上皮，目前認(rèn)為是胰腺癌、膽囊癌及膽管癌的首選腫瘤標(biāo)志物[10]，李波等[11]研究發(fā)現(xiàn)，16.6%肝門膽管癌患者血清CEA升高，83.3%血清CA19-9水平升高，CA19-9的診斷價值較高，但是在肝膽胰的惡性腫瘤患者中血清CA19-9普遍升高，膽管炎時CA19-9也升高，因此在診斷肝門膽管癌時，CA19-9的特異性較低。

2.2 CA125

CA125是一種大分子糖蛋白，自1981年首次發(fā)現(xiàn)以來備受關(guān)注[12] ，可用于卵巢癌的診斷，治療監(jiān)測，然而隨著對CA125廣泛應(yīng)用研究發(fā)現(xiàn)，CA125對于卵巢癌組織的特異性并不是很高，在子宮內(nèi)膜、腹膜等組織細(xì)胞中均可以分泌CA125[13]，臨床上也常將CA125作為觀察卵巢癌治療效果和判斷預(yù)后的可靠指標(biāo)[14]。其是否適用于肝門膽管癌的診斷還有待于進(jìn)一步探討。

2.3 CA242

CA242目前研究越來越廣泛，是一種成分為唾液酸化糖類抗原，在膽管、肝、胃、腸癌患者血清中會有很大的升高，且不會受膽汁淤積的影響；因其在胰腺炎、慢性肝炎、肝硬化中很少升高，所以對于良、惡性肝膽疾病鑒別具有重要意義。國內(nèi)學(xué)者孫文德等[17]對90例肝門膽管癌的患者腫瘤標(biāo)志物的分析中得出CA242的陽性率為63.33%，僅次于CA199的86.67%。

2.4 CEA

CEA是一種非特異性的腫瘤標(biāo)志物，具有人類胚胎抗原特異性的酸性糖蛋白。CEA 不能作為腫瘤定位診斷的指標(biāo)[15]，因CEA也普遍存在于內(nèi)胚層來源的腫瘤和內(nèi)胚層來源以外的腫瘤。根據(jù)最近的研究表明，CEA不能用于腫瘤的診斷性指標(biāo)，但通常會將CEA作為觀察臨床療效及術(shù)后隨訪的指標(biāo)之一[16]。國內(nèi)學(xué)者陳寒超等[25]對44例肝門膽管癌患者和40例膽管良性疾病患者靜脈血清中CEA進(jìn)行單獨(dú)檢測，結(jié)果為患者CEA對膽管癌的診斷的敏感性分別為52.2%，CEA特異度為85.0%，漏診率和誤診率分別為26.1%和15.0%。

2.5 CA50

CA50是一種神經(jīng)節(jié)苷酯抗原，人體的正常組織中十分罕見，而在人體的糖脂、高分子蛋白中[17，18]含量較高。臨床研究表明在胰腺癌早期可以將CA50作為診斷的一個有效指標(biāo)[19]。汪正廣等[20]聯(lián)合檢測34例經(jīng)手術(shù)和病理證實(shí)的膽管癌的患者與21例膽囊息肉患者血清CA50 的水平，發(fā)現(xiàn)CA50靈敏度與特異度相對較高，靈敏度為92%，特異度為25%，在術(shù)后監(jiān)測的幾十例術(shù)后2周的患者，CA50 都有不同程度的下降；有3例術(shù)后6個月復(fù)發(fā)的患者中CA50 明顯升高，這將給臨床療效提供一個可以參考的指標(biāo)。

3 聯(lián)合檢測的意義

肝門膽管癌由于缺乏早期特異性及檢查費(fèi)用昂貴， 因此膽管癌的早期診斷依舊是一大難題[21]。在腫瘤診治的臨床實(shí)踐過程發(fā)現(xiàn)，提高腫瘤治愈率和延長生存期的關(guān)鍵問題[22]是早發(fā)現(xiàn)、早診斷，但由于腫瘤標(biāo)志物在發(fā)生、發(fā)展過程中均可釋放，且種類較多，使其并沒有特異性的腫瘤標(biāo)志物。如果能夠找到理想的腫瘤標(biāo)志物可用于肝門膽管癌的監(jiān)測，將使患者受益。目前所有的腫瘤標(biāo)志物幾乎均不具備特異度強(qiáng)、靈敏度高、其血清濃度與腫瘤組織大小呈正相關(guān)等特點(diǎn)，故使其應(yīng)用受到了限制。將相關(guān)的腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行聯(lián)合檢測，可以有效的提高疾病的診斷率，在疾病的早期采取相應(yīng)的治療措施可有效的治療疾病。

血清腫瘤標(biāo)志物的檢測具有無創(chuàng)、便宜、敏感性和特異性高、早期即可在血清中檢測到的特點(diǎn)，在膽管癌的診斷中越來越受到重視。隨著血清腫瘤標(biāo)志物研究的深入，相關(guān)種類逐漸被發(fā)現(xiàn)，敏感性、特異性的提升，在肝門膽管癌診治過程中，血清腫瘤標(biāo)志物將會成為起決定性作用的成分之一[23]。為了提高診斷陽性率，腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測可以在一定程度上彌補(bǔ)這樣的局限性。為了提高肝門膽管癌早期診斷的準(zhǔn)確度和靈敏度，越來越多的腫瘤標(biāo)志物被應(yīng)用于臨床研究中，檢測腫瘤時發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合檢測對于疾病的診斷具有協(xié)同作用，顯著增強(qiáng)了準(zhǔn)確度，有效的彌補(bǔ)單項檢測的不足，降低了漏診的概率。腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測提供了除影像學(xué)以外的另一種較好的診斷方法，有望成為有效預(yù)測腫瘤、判斷腫瘤惡性程度和轉(zhuǎn)移及預(yù)后評價的重要參考指標(biāo)[24]。有研究通過聯(lián)合檢測CA 19-9、CA50及CEA三種腫瘤標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)，敏感度和特異度分別為69.6%、95.0%，較單獨(dú)檢測其誤診率下降為5%[25]。

肝門膽管癌因其存在特殊的腫瘤生物學(xué)特征及復(fù)雜的解剖結(jié)構(gòu)，常導(dǎo)致無法準(zhǔn)確的判斷腫瘤的浸潤范圍及轉(zhuǎn)移程度，很難能夠?qū)崿F(xiàn)精準(zhǔn)的手術(shù)治療。隨著影像學(xué)的發(fā)展，術(shù)前能夠?qū)Π┠[病變范圍有清晰的了解，再結(jié)合術(shù)前檢查、腫瘤標(biāo)志物及解剖生物信息，可以在術(shù)前合理分型做出相應(yīng)的治療方案，有效的提高肝門膽管癌的手術(shù)切除率及患者的生存質(zhì)量。肝門膽管癌的治療難點(diǎn)不僅僅存在于手術(shù)方式的選擇，還在于并無有效的檢測指標(biāo)來指導(dǎo)術(shù)前術(shù)后的相關(guān)治療。隨著基因技術(shù)研究的不斷深入，將來可能通過基因工程改造，將腫瘤標(biāo)志物作為惡性腫瘤患者體內(nèi)的跟蹤器，為惡性腫瘤的靶向治療提供新的研究方向。腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測在一定程度上可以對于術(shù)后疾病的檢測和治療提供有意義的指導(dǎo)。Patel AH等[26]進(jìn)行了一項前瞻性研究稱，患者血清中腫瘤標(biāo)志物CA19-9診斷肝門膽管癌的靈敏度為53%，與良性肝膽疾病相比特異度分別為76%和92%，而在腫瘤無法切除患者中CA19-9比可切除患者有明顯增高。有研究表明，在腫瘤標(biāo)志物如CA19-9<400 mg/L及CEA<8mg/L 的患者接受根治性手術(shù)的機(jī)會較CA19-9≥400 mg/L及CEA≥8 mg/L的患者大[27]。

腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測作為肝門膽管癌術(shù)前判斷可切除性的輔助指標(biāo)，結(jié)合臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查等資料進(jìn)行綜合分析，可以減少術(shù)者手術(shù)的盲目性，為患者提供合理的治療方案。目前不斷尋找靈敏度、特異度高的血清或膽汁中的腫瘤標(biāo)志物是早期診斷肝門膽管癌的新方向，在一些新發(fā)現(xiàn)的腫瘤標(biāo)志物中，M2-PK 在膽汁中有著較高靈敏度、特異度，有望成為膽管癌新的腫瘤標(biāo)志物，幫助診斷及判斷預(yù)后[28]。

4 結(jié)語

近年來，隨著檢驗(yàn)科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，診斷肝門膽管癌的腫瘤標(biāo)志物越來越多地被應(yīng)用于臨床研究，單一腫瘤標(biāo)志物檢測對某一種惡性腫瘤的診斷中，不僅特異性會受到一定的限制，而且診斷的準(zhǔn)確率均不是很高，一般不會超過 60%。在腫瘤發(fā)展的不同時期釋放的腫瘤標(biāo)志物濃度不一樣，不同類型的腫瘤同樣釋放的標(biāo)志物濃度也不同，這樣腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測，就可以提高腫瘤診斷陽性率。對于手術(shù)的患者，腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測，加影像學(xué)診斷，可以更好指導(dǎo)術(shù)者對腫瘤可切除性的預(yù)見。

目前腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測是研究的一大熱點(diǎn)，在腫瘤預(yù)防、診斷和預(yù)后中腫瘤標(biāo)志物將會占有很重要的地位，在生物學(xué)及其它相關(guān)學(xué)科的發(fā)展與支持下，必將會有更多更有效的腫瘤標(biāo)志物出現(xiàn)，來為臨床工作服務(wù)。然而，僅僅依靠腫瘤標(biāo)志物仍然無法對疾病作出診斷，必須同臨床癥狀、影像學(xué)檢查相結(jié)合，才能夠?qū)膊∮袀€完整的認(rèn)識。

開發(fā)高特異性和高靈敏度的標(biāo)志物是未來腫瘤標(biāo)志物發(fā)展方向，對于各式腫瘤都能達(dá)到極高的靈敏度和特異性，增加早期診斷率，能夠準(zhǔn)確地預(yù)示腫瘤轉(zhuǎn)移病人的預(yù)后及生存期。聯(lián)合檢測腫瘤標(biāo)志物以期能夠在更早的第一時間內(nèi)檢測到患者的病理狀態(tài)，及時發(fā)現(xiàn)疾病，及早干預(yù)，提高患者的生存率和生存質(zhì)量。希望在未來的不久達(dá)到降低肝門膽管癌的病死率的最終目標(biāo)。

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（收稿日期：2016-10-14）