ROCK抑制劑對AD的神經保護作用研究進展

周 榮，尉杰忠?，馬存根,3,4

（1.大同市第五人民醫院神經內科，山西大同037009；2.山西大同大學腦科學研究所，山西大同037009；3.山西中醫學院“2011”協同創新中心/神經生物學研究中心，山西太原030024；4.山西醫科大學第一臨床醫學院神經內科，山西太原030001）

ROCK抑制劑對AD的神經保護作用研究進展

周 榮1，尉杰忠2?，馬存根2,3,4

（1.大同市第五人民醫院神經內科，山西大同037009；2.山西大同大學腦科學研究所，山西大同037009；3.山西中醫學院“2011”協同創新中心/神經生物學研究中心，山西太原030024；4.山西醫科大學第一臨床醫學院神經內科，山西太原030001）

阿爾茨海默病是常見的老年性中樞神經系統變性疾病，以進行性認知功能障礙，特別是空間學習記憶能力障礙為主要臨床特征。AD的病因和發病機制非常復雜，以Aβ淀粉樣蛋白聚集形成老年斑和tau蛋白異常磷酸化形成的神經元纖維纏結為主要病理特征。目前臨床上尚無有效治療手段。研究發現，在AD患者的腦中，與神經元喪失相比突觸數量減少更明顯，突觸數量與患者認知功能的損害程度密切相關。促進神經再生藥物可使AD患者已受損或壞死的海馬區腦神經細胞能夠再生，延緩AD的發展。因此通過神經再生促進藥對AD進行治療的前景令人向往。本文綜述了神經再生與AD的關系和ROCK抑制劑對AD神經保護作用。

阿爾茨海默病；ROCK通路；神經保護作用

阿爾茨海默病（Alzheimer’s Disease,AD）是一種最常見的癡呆類型，約占全部老年期癡呆疾病的半數以上，隱匿起病，緩慢進展，進行性加重。2015年，全球約新診斷990萬例癡呆患者，預計到2050年，全球AD患者人數將從目前的4 600萬人增加至1.315億人，報道稱我國現有AD患者人數也已達800多萬。因此，國內外醫學界對AD的發病機制和有效治療藥物的研究越來越多。研究發現，在AD的疾病演變過程中，海馬神經再生發生改變，而通過對大腦中海馬區被破壞的神經元進行保護并促使其再生，能夠明顯改善AD癥狀及病理進程[1]。本文將從神經再生與AD的關系、參與神經保護的相關因子及通路、ROCK信號通路的相關作用等方面進行綜述。

1 神經再生與AD的關系

神經再生是指神經前體細胞產生新神經元的過程。包括神經突觸的出芽、生長和延伸，并與周圍神經元建立突觸聯系，完成神經支配和神經信號的傳遞[2]。神經元的發育過程，包括了分化、遷移、極化、定向生長、與靶細胞建立突觸聯系等一系列動態變化過程。神經再生過程受神經營養因子、神經遞質、細胞周圍調控因子等多因素調節。AD使海馬神經再生受阻，而海馬神經再生受阻加重AD[3]。AD主要病理特征之一就是神經元和神經細胞的損傷及死亡。研究發現，AD患者神經元突觸較正常人可減少36%～46%，并與臨床表現相關[4]。新的研究發現，通過大鼠腦室內注射AD的標志性病理產物Aβ1-42，大鼠可出現明顯的認知功能障礙、嚴重的神經元損壞[5]。增加海馬神經元軸突生長，改善受損神經元的功能，可以改善AD的認知功能。

2 參與神經保護的相關因子及通路

傳統觀念認為，中樞神經受損后基本無再生可能，可能有如下幾方面原因：①神經元受損后穩定性極差，非常容易死亡;②中樞神經損傷后，微環境產生一些抑制神經再生的因子使神經再生受限;③成熟神經元損傷后本身修復能力極弱；④炎癥反應降低了腦內的神經再生。正常狀態下，神經微環境為神經元提供神經營養因子，中樞神經系統(central nervous system，CNS)損傷后，由于微環境中存在多種抑制神經再生的分子，缺乏神經生長刺激因子，阻斷了突觸的再生過程[6]。研究發現，抑制神經再生的微環境有多種抑制性因子形成，如蛋白聚糖、GIF、NI-35等，這些抑制性因子由CNS中膠質細胞分泌。幾種突觸再生抑制蛋白(如Nogo、MAG和OMgp)也在髓鞘中被發現，其中以Nogo尤為關鍵。這些突觸再生抑制蛋白通過與一個共同的受體Nogo受體(NgR復合體)結合，將信號傳入細胞，激活Rho激酶（ROCK）信號通路[7]，使中樞神經再生抑制。

近年來研究表明，成年嚙齒類和靈長類海馬、嗅球等部位可產生新的神經元，具有一定神經再生能力。ROCK可能參與神經突觸異常、免疫炎性反應和神經變性。而ROCK抑制劑（Rho kinase inhibitor,RKI）可以明顯促進脊髓損傷后小鼠軸突再生及功能恢復[8]，因此目前認為ROCK通路是中樞神經再生的主要信號通路。

3 ROCK信號通路及ROCK抑制劑在神經保護方面的作用

研究發現ROCK抑制劑具有治療AD的諸多細胞基礎和分子基礎，有促進神經再生的作用。RKI是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族中的一員。RKI有2個亞型：ROCK-I和ROCK-II[9]。這2個亞型具有高度同源性,尤其在激酶區的同源性高達92%[10]。盡管ROCK-I和ROCK-II具有高度的同源性，但是它們在機體的表達定位是不同的。ROCK-I在非神經組織如心臟、骨骼肌、腎、脾臟等中表達，ROCKII主要在脊髓、大腦皮質、海馬中表達。Rho結合位點位于ROCK羧末端螺旋式盤旋區域，從而調節激酶活性。研究表明多種神經退行性疾病中，均有ROCK的表達增高。ROCK的異常激活還存在于缺血性腦血管病及神經系統炎性病變中，導致血管痙攣和神經元死亡。使用RKI后，神經軸突生長顯著增加，受損神經元功能有所恢復。研究表明，RKI可以通過抑制caspase-3而有效保護神經元[11]。抑制ROCK可以使海馬神經元軸突數量增加。ROCK的異常激活已在AD的模型腦中被發現，ROCK可以調節AD病理產物Aβ1-42的產生，ROCK激活可使腦中Aβ1-42產生增加，通過抑制ROCK可降低神經系統Aβ1-42的水平[12]。經Fasudil治療后，大鼠的空間學習和記憶能力明顯改善，病理實驗對比發現神經元受損較輕[13]。

目前臨床唯一使用的RKI是鹽酸法舒地爾(Fasudil)，最早在日本上市，作為治療蛛網膜下腔出血藥物。Couch[14]等研究發現通過腦室內注射Fasudil，可以觀察到APP/PS1轉基因大鼠海馬的CA1區椎體細胞的樹突長度明顯延長，分支減少。而且Fasudil可通過抑制ROCK，增加海馬錐體神經元突觸功能。Fasudil腹腔注射能使STZ引起的大鼠學習記憶功能下降得到改善，而海馬齒狀回顆粒下區(STZ)經腦室內注射能在一定程度上模擬AD患者的特征[15]。研究發現ERK1/2活性升高可能使AD大鼠海馬突觸數量減少及結構損傷，導致大鼠認知功能下降。Fasudil可能降低ERK1/2的活性，保護海馬突觸結構，改善AD大鼠的認知功能[15]。其保護突觸結構和功能的機制可能與Fasudil所致的LIMK2和confilin脫磷酸化過程有關。

4 結語

綜上所述，ROCK通路在AD病理過程中異常激活及RKI在神經保護方面的積極作用給我們帶來廣泛的想象空間。RKI能降低AD模型的Aβ水平，改善AD大鼠認知功能。使用RKI后神經突起生長顯著增加，從而促進損傷后局灶性神經功能的恢復，對AD有調節神經再生的作用。雖然目前對AD尚無比較理想的治療方案，但RKI已成為治療AD的潛在藥物，對臨床上AD的防治提供一條新的思路。

[1]何娜，殷明，王澤劍.成年海馬神經再生與阿爾茨海默病關系的研究進展[J].神經藥理學報，2013，3(6)：36－43．

[2]Ryan T J，Grant S G.The origin and evolution of synapses[J].Nat Rev Neurosci,2009,10：701-712.

[3]李青，周金和，紀浩洋，等.微管相關蛋白tau在不同年齡大鼠海馬內的定位分布特點[J].中國組織化學與細胞化學雜志,2013,22(3)：193-198.

[4]張輝，張海飛，李艷花，等.口服鹽酸法舒地爾治療小鼠EAE有效性初探[J].中國病理生理雜志，2013，29(11)：2060-2065.

[5]張玲玲，金英，隋海娟.阿托伐他汀對Aβ1-42誘導的大鼠AD模型保護作用及其機制研究[J].中國藥理學通報，2014,30(2)：270-274.

[6]任斐，彭婉舒，貢時雨，等.神經再生機制的研究進展[J].中國藥物與臨床，2014,14(4)：473-476.

[7]郭文娟，張紅珍，李艷花，等.補陽還五湯促進中樞神經再生作用研究進展[J].中國中醫基礎醫學雜志,2016,22(3)：434-436.

[8]張宏男.神經干細胞治療阿爾茨海默病的實驗研究[D].哈爾濱：黑龍江中醫藥大學,2012.

[9]李娜，孔一輝，李為民.Rho激酶抑制劑與心力衰竭關系的研究進展[J].心血管病學進展，2009,30(4)：673-676.

[10]郭愛華.鹽酸法舒地爾對內毒素致大鼠急性腎損傷的防治作用研究[D].泰安：泰山醫學院,2010.

[11]肖保國.Rho激酶抑制劑的研究現狀及其在神經內科疾病中的應用前景[J].重慶醫科大學學報，2008,33(1)：99-112.

[12]Linterman M A,Rigby R J,Wong R K,et al.Follicular helper T cells are required for systemic autoimmunity[J].J Exp Med,2009,206(3)：561-576.

[13]Petratos S,Li Q X,George A J,et al.The beta-amyloid protein of Alzheimer's disease increases neuronal CRMP-2 phosphorylation by a Rho-GTP mechanism[J].Brain，2008,131：90-108.

[14]Couch B A,DeMarco G J,Gourley S L,et al.Increased dendrite branching in APP/PS1 mice and elongation of dendrite arbors by fasudil administration[J].J Alzheimers Dis,2010,20(4)：1003-1008.

[15]胡瑛.ROCK-ERK1/2通路對AD大鼠海馬神經突觸結構功能的影響及機制探討[D].泰安：泰山醫學院,2012.

Neuroprotective Effects of ROCK Inhibitors on Alzheimer's Disease

ZHOU Rong1，YU Jie-zhong2，MA Cun-gen2,3,4
(1.Department of Neurobiology，The fifth people’s Hospital of Datong，Datong 037009；2.Institute of Brain Science，Shanxi Datong University，Datong Shanxi,037009；3."2011"Collaborative Innovation Center/Research Center of Neurobiology,Shanxi University of Traditional Chinese Medicine,Taiyuan Shanxi,030024；4.Department of Neurology，the First Clinical Medical College，Shanxi Medical University，Taiyuan Shanxi,030001)

Alzheimer's disease is a progressive degenerative disease of the central nervous system,which is mainly manifested by the impairment of memory and cognition.The etiology and pathogenesis of the complex,with A amyloid protein aggregation and tau protein abnormal phosphorylation of the formation of neuronal fiber entanglement as the main pathological characteristics.There is no effective treatment method for the target.The study found that in the brain of patients with AD,compared with the loss of neurons in the number of synapses is more obvious,the number of synapses and the degree of impairment of cognitive function in patients with the degree of impairment is closely related to.At the same time we are also pleased to find that the promotion of nerve regeneration drugs can make the AD patients have been damaged or necrotic hippocampal neuronal cells can be regenerated,delaying the development of AD.Therefore,the prospects for the treatment of AD through nerve regeneration is undoubtedly desirable,this article on the pathogenesis of AD related immune inflammatory response to do a review.

alzheimer disease;rock;neuroprotective

R742

A

〔責任編輯 楊德兵〕

1674-0874(2017)01-0049-03

2016-10-18

國家自然科學基金[81272163]、[81471412];山西省國際科技合作項目[2013081058];山西省回國留學人員重點科研資助項目[2014-重點7];山西中醫學院“2011”培育計劃項目[2011PY-1];山西省大同市科技局基礎研究計劃項目[2014105-1]

周榮（1981-），女，山西大同人，在讀碩士,研究方向：老年癡呆；?尉杰忠(1975-),男,副教授,通信作者。