化毒生肌散治療胃癌化療相關口腔黏膜炎的臨床研究

祝敬燕 董玲玲 劉洪星

(山東省濰坊市中醫院腫瘤中心，山東 濰坊 261000)

化毒生肌散治療胃癌化療相關口腔黏膜炎的臨床研究

祝敬燕 董玲玲△劉洪星

(山東省濰坊市中醫院腫瘤中心，山東 濰坊 261000)

目的 觀察化毒生肌散治療胃癌化療相關口腔黏膜炎的療效及安全性。方法 將90例胃癌化療相關口腔黏膜炎患者隨機分為2組，治療組45例予化毒生肌散外敷患處，并用0.9%氯化鈉注射液漱口；對照組45例予0.9%氯化鈉注射液漱口。觀察2組治療前后口腔黏膜炎嚴重程度分級、疼痛數字評分法(NRS)評分變化，統計2組患者黏膜愈合時間，觀察記錄不良反應。結果 從第5 d起，2組化療相關口腔黏膜炎嚴重程度分級比較差異有統計學意義(P<0.05)，治療組較對照組明顯減輕；第3、7、14 d 2組NRS評分比較差異有統計學意義(P<0.05)，治療組低于對照組；2組愈合時間比較差異有統計學意義(P<0.05)，治療組愈合時間早于對照組，且治療組臨床療效優于對照組(P<0.05)。2組治療過程中未發現明顯不良反應。結論 化毒生肌散治療胃癌化療相關口腔黏膜炎效果較好，且安全性高。

口炎；胃癌；抗腫瘤聯合化療方案；中藥療法

化療相關口腔黏膜炎是胃癌化療的常見毒副反應，不僅影響患者的進食、咀嚼和語言交流功能，甚至導致化療方案的修改或藥物的減量，直接影響患者的預后。雖然多國腫瘤支持治療協會的黏膜炎研究組/國際社會口腔腫瘤學會(MASCC/ISOO)給出了化療相關口腔黏膜炎的治療建議[1]，但受限于成本效益問題，大多臨床推廣應用效果不佳。2014-01—2015-12，我們采用化毒生肌散治療胃癌化療相關口腔黏膜炎45例，并與0.9%氯化鈉注射液漱口治療45例對照觀察，結果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標準 于胃癌化療后出現單個或多個大小不等的潰瘍于兩側頰黏膜、上下唇黏膜、上顎或舌尖、舌腹等處，表面被覆有黃白色的偽膜，周圍黏膜組織充血明顯，局部灼熱疼痛明顯，常影響講話和進食[2]。中醫辨證為熱毒熾盛證[3]。

1.1.2 納入標準 ①符合診斷標準及中醫辨證標準；②年齡為18～65歲，男女性別不限；③在胃癌化療周期中，根據世界衛生組織(WHO)評分系統，發生Ⅰ度及以上口腔黏膜炎；④體力狀況美國東部腫瘤協作組(ECOG)評分0～2分；⑤患者自愿接受本研究治療，簽署知情同意書，知情同意過程符合藥品臨床試驗管理規范(good clinical practice，GDP)有關規定。

1.1.3 排除標準 ①患有嚴重的腎、肝、心血管、代謝、消化、泌尿、神經或精神系統、自身免疫系統疾病者，或經研究者判定不能進入臨床試驗者；②合并口腔潰瘍等疾病者；③在篩選前不接受研究人員要求的相關檢查，或篩選前曾使用相關治療藥物者；④依從性差的患者。

1.2 一般資料 全部90例均為我中心胃癌化療后3 d內出現口腔黏膜炎患者，經SPSS編碼的隨機序號根據入組順序分為2組。2組一般資料比較(見表1)差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

表1 2組一般資料比較

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 每日餐后及睡前以0.9%氯化鈉注射液漱口。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上加化毒生肌散外敷。藥物組成：人工牛黃1 g，乳香5 g，珍珠粉2 g，黃連5 g，沒藥5 g，冰片3g，雄黃5 g，甘草3 g，青黛5 g，兒茶3 g，三七粉3 g，血竭5 g。牛黃、冰片研細，雄黃、珍珠粉分別水飛或粉碎成極細粉，其余粉碎成細粉，然后混合上述粉末配研，過篩，混勻備用。用藥方法：化毒生肌散涂抹患處，每日3次。

1.3.3 療程 2組療程均為14 d。

1.4 觀察指標及方法

1.4.1 主要療效指標 根據WHO評分系統，觀察2組治療前后口腔黏膜炎嚴重程度分級變化及口腔黏膜病變愈合時間。0級：沒有口腔黏膜炎的表現；1級：黏膜充血，輕度疼痛，輕度吞咽困難，能進固體食物；2級：黏膜充血潰瘍，中度吞咽苦難，能進軟食；3級：黏膜潰瘍，重度吞咽困難，僅能進流食；4級：黏膜潰瘍，不能進食，需腸內或腸外營養支持[4]。

1.4.2 次要療效指標 治療前后采用疼痛數字評分法(NRS)評價2組患者口咽部疼痛程度。0分：無痛；1～3分：輕度疼痛；4～6分：中度疼痛；7～9分：重度疼痛；10分：極度疼痛[5]。

1.4.3 安全性指標 ①不良反應；②實驗室檢查(血常規、肝腎功能)。根據不良反應與研究藥物之間可能存在的關系評定為肯定有關、可能有關、可能無關、肯定無關和無法判定。不良反應發生率=[(肯定有關例數+可能有關例數+無法判定例數)/用于評價安全性的全部病例數]×100%。

1.5 療效標準 治愈：14 d內疼痛和其他癥狀完全消失，進食不受影響，黏膜顏色恢復，潰瘍面完全愈合；顯效：治療后疼痛緩解2級以上，可進流食，黏膜顏色改善，潰瘍面縮小70%以上；無效：疼痛程度基本未緩解，影響進食，潰瘍面無變化，其他癥狀未改善，達不到顯效標準[6]。

2 結 果

2.1 2組化療相關口腔黏膜炎嚴重程度分級比較 見表2。

表2 2組化療相關口腔黏膜炎嚴重程度分級比較 例

表2數據經秩和檢驗顯示，在治療后第1、3 d，2組化療相關口腔黏膜炎嚴重程度分級比較差異無統計學意義(P>0.05)；第5、7、10、14 d 2組比較差異有統計學意義(P<0.05)，治療組嚴重程度較對照組明顯減輕。

2.2 2組口腔黏膜愈合時間比較 見表3、圖1。

表3 2組口腔黏膜愈合時間比較 ±s

圖1 2組愈合時間分析曲線

由表3、圖1可見，2組愈合時間比較差異有統計學意義(P<0.05)，治療組愈合時間早于對照組。

2.3 2組NRS評分比較 見表4。

表4 2組NRS評分比較 分，

由表4可見，2組治療后第1 d NRS評分比較差異無統計學意義(P>0.05)，第3、7、14 d 2組NRS評分比較差異有統計學意義(P<0.05)，治療組低于對照組。

2.4 2組臨床療效比較 見表5。

表5 2組臨床療效比較 例

由表5可見，2組臨床療效比較差異有統計學意義(P<0.05)，治療組臨床療效優于對照組。2.5 安全性評價 2組治療過程中未發現明顯不良反應，治療中部分患者有惡心、嘔吐、乏力癥狀及白細胞計數減少，但我們認為上述癥狀與化療相關毒副反應有關，治療組未發現明顯肝腎毒性。3 討 論

胃癌是我國常見的惡性腫瘤，是繼肺癌、肝癌之后導致死亡的第3位惡性腫瘤[7]。大部分胃癌患者確診時已屬進展期，單純手術治療效果較差。化療作為胃癌綜合治療的重要組成部分，在胃癌綜合治療中越來越受到重視[8-9]?；熛嚓P口腔黏膜炎是胃癌化療中常見的毒副反應，有學者統計分析了5項胃癌Ⅲ期臨床試驗發現，化療相關口腔黏膜炎的發生率為6.3～32%[10]。氟尿嘧啶、氟尿嘧啶衍生物及蒽環類藥物可能是導致化療相關口腔黏膜炎發生的主要藥物。其發生機制相對復雜，包括DNA損傷、非DNA傷害和活性氧簇(ROS)引發的一系列事件。通常認為，化療藥物在殺傷腫瘤細胞的同時，對增殖旺盛的組織細胞亦產生毒性作用，即阻斷DNA復制，抑制黏膜細胞增殖，破壞黏膜上皮細胞的生長，造成黏膜萎縮、變薄、脆性增加，抵御病原菌的能力下降，繼而導致口腔黏膜炎。還有研究顯示，化療能夠激活轉錄因子核因子B(NF-κB)，進而上調促炎細胞因子的產生，如腫瘤壞死因子α(TNF-α)和白細胞介素-1β(IL-1β)，最終導致組織損傷[11]。目前在治療上，除加強口腔護理，避免進食辛辣刺激、過燙食物外，還可選用角質細胞生長因子-1、粒細胞巨噬細胞刺激因子(GM-CSF)、冷凍療法、激光療法治療[12-13]，但治療效果仍然不是十分理想。雖然MASCC/ISOO給出了很多治療方法，但需要更高循證依據的支持[14]?；熛嚓P口腔黏膜炎不但增加了患者的痛苦，給化療方案的實施帶來困難，還增加了患者的經濟負擔。

中醫藥以整體觀念結合微觀辨證為原則，在治療口腔潰瘍性疾病方面積累了一定的臨床經驗。中醫學認為，化療相關口腔黏膜炎屬口瘡范疇?！翱诏彙敝家娪凇秲冉洝?。如《素問·氣交變大論》曰:“歲金不及，炎火乃行……民病口瘡，甚則心痛?！敝赋隹诏彽陌l病因素為火熱上行。《圣濟總錄·口齒門》曰：“口瘡者，由心脾有熱，氣沖上焦，熏發口舌，故作瘡也。又有胃氣弱、谷氣少、虛陽上發為口瘡者，不可執一而論，當求所受之本也?！敝赋隽丝诏彶坏c心脾熱盛有關，還與脾胃虛弱、虛陽上浮有關。關于化療引起“口瘡”的病因病機，現代醫家爭論較多，但總不外正虛邪盛，火熱上炎為主。胃癌患者稟性脾胃不足，健運失司，濕熱蘊結，復加化療之火熱毒性藥物損傷，引起人體氣血津液不足，陰陽的偏勝或偏衰，導致熱毒火旺，“毒火”循經上攻，直犯口腔，灼傷血絡；或火熱之邪耗氣傷津，津不上承，虛火上炎，灼傷血絡，口腔薄膜破潰受損，導致口瘡的發生[15-16]。其病變雖然位于口腔內，但與心、肝、脾、胃等臟腑皆有聯系；從經絡循行來看，與脾(胃)、心的關系最為密切[17]。臨床辨治時要抓住“虛火”和“毒火”兩大關鍵病理因素，以清熱涼血、瀉火解毒、祛腐生肌為主要治則?；旧∩⒕哂星鍩峤舛尽⑾[止痛、斂瘡生肌的作用，方中牛黃清熱解毒，外用善治瘡瘍；黃連清熱燥濕，瀉火解毒，善清中焦脾胃之濕熱；三七散瘀止血，消腫定痛；血竭外用活血化瘀，斂瘡生肌。以上四藥或燥濕、或解毒、或斂瘡、或生肌，表里同治，標本兼顧，共為君藥。臣以活血止痛、消腫生肌之乳香、沒藥，活血止痛、燥濕斂瘡之兒茶，以緩解局部熱毒血瘀互結之疼痛。佐以珍珠母止血收斂；青黛清熱解毒，涼血瀉火；雄黃燥濕解毒；冰片清熱散毒，既助君藥解毒斂瘡，又助臣藥生肌止痛。最后以甘草為使，調和諸藥之性，使整方解毒生肌，各司其職。諸藥混合以酒或水為引，濕敷于黏膜破損處從而解毒斂瘡，祛腐生肌。

本研究結果顯示，化毒生肌散治療胃癌化療相關口腔黏膜炎具有良好的療效，可縮短黏膜愈合時間，減輕口腔黏膜炎的分級，緩解疼痛，且效果均優于對照組(P<0.05)。但第14 d時2組疼痛程度差異變小，分析原因為隨著化療時間的推移，化療的毒副反應減輕，加之機體的自愈能力，患者口腔黏膜炎開始好轉。2組均未發現明顯不良反應，具有良好的安全性。綜上所述，化毒生肌散在促進胃癌化療相關口腔黏膜炎的愈合和緩解疼痛方面療效顯著?；旧∩ξ赴┗熛嚓P口腔黏膜炎的治療作用，不僅可以降低相關治療成本，而且可以為后續治療的開展提供保障，具有一定的應用價值。

本研究初步探討研究和驗證了化毒生肌散治療胃癌化療相關口腔黏膜炎的療效及其安全性。根據方案，研究組成員討論達成一致意見，納入病例符合化療相關口腔黏膜炎的診斷，但是由于組內及組間使用了不同的化療方案，可能影響口腔黏膜炎的分級、治療療效評價。另外，雖然本研究入組病例結合微觀辨證，符合熱毒熾盛，但是西醫系統進行中醫證候評價存在局限性。因此，有待在后續的研究中入組化療方案相似的病例，以及在中醫系統開展中醫證候療效評價，通過中西醫療效評價相結合的方式，為化療相關口腔黏膜炎的臨床治療提供循證醫學依據。

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(本文編輯：曹志娟)

Clinical observation of Huadu-shengji powders on the treatment of chemotherapy-related oral mucositis in patients with gastric cancer

ZHUJingyan,DONGLingling,LIUHongxing.

CancerCenter,WeifangCityHospitalofTraditionalChineseMedicineinShandongProvince,Shangdong,Weifang261000

Objective To observe the efficacy and safety of Huadu-shengji powders on the treatment of chemotherapy-related oral mucositis in patients with gastric cancer. Methods 90 gastric cancer patients with chemotherapy-related oral mucositis were randomly divided into two groups. The treatment group (n=45) were treated by external application of Huadu-shengji powders and mouthwash of 0.9% sodium chloride injection, the control group (n=45) were treated by simple mouthwash of 0.9% sodium chloride injection. The severity grading of oral mucositis and the changes of Pain Digital Scoring (NRS) before and after treatment were observed in two groups. The mucosal healing time in two groups was evaluated and the adverse reactions were observed. Results There were statistical differences on severity grading of chemotherapy-related oral mucositis since the fifth day (P<0.05). The severity degree in treatment group was significantly lighter than control group. The score of NRS in treatment group was lower than that in control group at the 3th, 7th and 14th day(P<0.05).The healing time in treatment group was earlier than that in control group (P<0.05). The clinical efficacy in treatment group was better than that in control group (P<0.05). There were no serious adverse reactions occurred in two groups during treatment. Conclusion Huadu-shengji powders have good effects on chemotherapy-related oral mucositis after gastric cancer, with high security.

Stomatitis; Gastric cancer; Anti-tumor combined chemotherapy regimen; Traditional Chinese medicine therapy

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.01.011

祝敬燕(1972—)，女，副主任醫師，碩士。從事惡性腫瘤的中西醫結合臨床研究工作。

R781.505.31；R730.5

A

1002-2619(2017)01-0044-05

2016-04-14)

△ 通訊作者：山東省濰坊市中醫院腫瘤中心，山東 濰坊 261000