2016年美國胃腸病學會異常肝臟生化實驗評估臨床指南解讀

張輝，徐有青

·國外指南介紹·

2016年美國胃腸病學會異常肝臟生化實驗評估臨床指南解讀

張輝，徐有青

肝臟生化實驗；臨床指南；異常

Liver chemistries；Guideline；Abnormal

肝臟生化實驗（Liver chemistries）或稱肝功能實驗（Liver function tests），是判斷有無肝臟損害、評估肝病嚴重程度、追蹤肝病進展以及判斷治療效果和預后的重要臨床檢驗指標[1]。肝臟生化實驗結果異常是臨床上非常常見的患者求診原因，臨床醫師如果對其認識不足，可能會遺漏潛在的肝臟疾病，而對其過度解讀及隨后的進一步評估檢查，可能會給患者及家庭帶來不必要的心理壓力和經濟負擔。2016年美國胃腸病學會（American College of Gastroenterology）邀請相關領域專家制定了有關異常肝臟生化實驗評估的臨床指南（ACG臨床指南）并發表于美國胃腸病學雜志（The American Journal of Gastroenterology）上[2]。與我國2010年由中華醫學會肝病學分會聯合消化病學分會牽頭制定的《常用肝臟生物化學實驗的臨床意義及評價共識》相比較，該指南直接從異常肝臟生物化學實驗入手，旨在幫助臨床醫師和醫療服務人員解決臨床實際問題，具有一定的特色。雖然該指南非國際性指南，主要撰寫者為美國肝病相關領域的專家，但是該指南以循證醫學為依據，提供了肝臟生化實驗異常診斷及評估的思路和應對策略，值得我們參考和借鑒。經過研讀，我們將該指南的要點和特色概括介紹如下：

1 澄清概念，避免混淆

最常用的肝臟生化實驗指標包括丙氨酸氨基轉移酶（Alanine aminotransferase，ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（Aspartate aminotransferase，AST）、堿性磷酸酶和膽紅素。ACG臨床指南主要解釋和評估上述四項指標的異常升高。此外，在該指南中，γ谷氨酰基轉肽酶（Gamma-glutamy ltransferase，GGT）、白蛋白和凝血酶原時間等指標也有所涉及。在我國臨床上，肝功能實驗這一口語化的稱呼被廣泛應用，但這一稱呼容易給患者和非專科醫生帶來誤導和困惑，甚至顧名思義地將轉氨酶作為評估肝臟疾病嚴重程度和甚至儲備功能的依據，比如用于評估全身麻醉或手術是否存在禁忌證。實際上，臨床上白蛋白、膽紅素和凝血酶原時間等指標可用于評估肝臟疾病的嚴重程度，而轉氨酶這些指標只能反映肝細胞損失（不是肝臟儲備功能）。ACG臨床指南認為肝臟生化實驗或肝實驗（Liver tests）是較為妥當的稱呼，肝功能實驗這一提法應予摒棄。

2 各指標互相驗證，互為補充

ACG指南將ALT和AST、堿性磷酸酶和GGT、白蛋白和凝血酶原時間等指標兩兩一組分別加以介紹，將膽紅素進一步細分為直接膽紅素和間接膽紅素。各項指標互相驗證，互為補充，有助于明確肝臟病變和縮小鑒別診斷范圍。1，轉氨酶包括ALT和AST，均為反映肝損傷的指標。其中ALT主要存在于肝細胞胞漿中，常反映肝細胞膜的損傷，AST多存在于肝線粒體等細胞器中，反映了線粒體等細胞器的損傷。AST和ALT的比值有助于推測肝臟疾病的病因，如AST>ALT可見于酒精性肝病、肝硬化、缺血性肝炎、充血性肝病、急性布加綜合征、肝動脈損傷/血栓形成/閉塞和全胃腸外營養等情況。AST

3 更低的正常參考值上限

通常，正常參考值定義為健康人群平均值±2SD，對于準確區別潛在患病人群具有重要的意義。在肝臟生化實驗包含的四項主要指標中，堿性磷酸酶和膽紅素的正常參考值在各實驗室之間可重復性較好。由于檢測方法和健康參考人群的不同，轉氨酶尤其是ALT在不同實驗室之間的正常參考值范圍差異較大，導致不同的醫療機構可能采用不同的正常參考值。統一ALT正常參考值具有重要的意義。在臨床實踐中，經常將ALT較正常參考值上限升高的倍數用于異常肝臟生化實驗、病毒性肝炎的治療和藥物相關肝損害的評估。研究顯示，目前廣泛使用的血清轉氨酶正常參考值上限可能偏高，在這種情況下可能將患有肝臟疾病的患者劃歸到了健康人群中。基于多項前瞻性研究，ACG臨床指南提供了ALT的正常參考值，即男性29～33 IU/L，女性19～25 IU/L，高于上述水平的情況應進一步評估，以除外肝臟疾病。此外，研究發現高于上述正常參考值的人群即使無明確的危險因素，其肝臟相關死亡率也顯著增加。但是，ACG臨床指南提供的ALT正常參考值范圍主要是基于國外研究的結論，可能并不適用于我國人群。因此，我們應開展臨床研究，以建立我國健康人群的正常參考值。

4 根據轉氨酶升高的程度縮小診斷范圍

雖然轉氨酶水平高低與肝損害的嚴重程度并不平行，但劃分轉氨酶升高程度有利于縮小病因診斷的范圍。根據轉氨酶升高的程度，ACG臨床指南將轉氨酶異常分為<2 ULN、2～5 ULN、5～15 ULN、>15 ULN和ALT>10000IU/L五種情況，并且提供了每種情況下的診斷流程。首先，應進行病史采集和體格檢查，停用肝損傷藥物及戒酒。對于轉氨酶小于5 ULN者，應評估脂肪性肝病和病毒性肝炎的危險因素。對于轉氨酶大于5 ULN者，需評估急性肝衰竭風險。如果ALT大于10000U/L時，則需要評估中毒、缺血和橫紋肌溶解的可能。隨后進行肝病相關的化驗和檢查，包括全血細胞計數、肝臟生化實驗相關指標（AST/ALT、堿性磷酸酶、總蛋白、白蛋白、PT/ INR）、病毒性肝炎（甲型、乙型、丙型）、鐵代謝組合套餐和腹部超聲檢查。轉氨酶大于5 ULN時，需進一步查銅藍蛋白、抗核抗體（ANA）、抗平滑肌抗體（SMA）和γ球蛋白。當轉氨酶大于15 ULN時，需進一步查單純皰疹病毒（HSV）、EB病毒（EBV）、巨細胞病毒（CMV）、抗肝腎微粒體抗體、IgG、血清藥物和尿毒物。如果上述檢查不能確診，轉氨酶小于5 ULN時可以選擇復查。如果轉氨酶仍持續升高，應進一步查ANA、SMA、γ球蛋白、銅藍蛋白、α1抗胰蛋白酶表型及可考慮基于病史進一步檢查（如查乳糜瀉、蜱媒傳染病、甲狀腺疾病和肌肉疾病）。如果仍不能確診，考慮肝活檢。當轉氨酶大于5 ULN時，在病情穩定的情況下應考慮行肝活檢。總之，應根據轉氨酶升高的程度，采取不同的策略，遵循從常見病到少見病，從無創性檢查到有創性檢查的原則，循序漸進。我國2010年發布的共識也將轉氨酶異常分為轉氨酶輕度升高（<5×ULN）、中度升高（5～15×ULN）和顯著升高（>15×ULN）等情況。

此外，ACG臨床指南也提供了堿性磷酸酶升高和膽紅素升高的診斷建議和流程。對于堿性磷酸酶升高，首先需明確是否為肝臟來源。如果伴有其他肝臟生化指標異常，則考慮肝臟來源；如果其他指標正常，需結合GGT或堿性磷酸酶同工酶判斷。如果升高的堿性磷酸酶來源于肝臟，下一步應完善腹部超聲，評估肝實質和膽管。如果膽管擴張，則考慮肝外膽汁淤積，如膽結石和惡性腫瘤導致膽管阻塞等情況。如果膽管正常，考慮肝內膽汁淤積，需完善ANA、（抗線粒體抗體）AMA、SMA以評估原發性膽汁性膽管炎（PBC）或自身免疫性膽管炎，核磁共振（MRI）/核磁共振胰膽管水成像（MRCP）或經內鏡逆行胰膽管造影（ERCP）和/或超聲內鏡有助于更好地評估膽管形態。如果不能確診，堿性磷酸酶大于2×ULN，應行肝活檢。堿性磷酸酶在1～2×ULN，可考慮觀察6個月。如果仍繼續升高，則考慮肝活檢。對于膽紅素升高，首先需要確定結合（直接）膽紅素升高為主還是非結合（間接）膽紅素升高為主。通常，結合膽紅素升高提示肝實質損害或膽管梗阻，非結合膽紅素升高在美國最常見于Gilbert綜合征，其他病因多見于肝外疾病。

ACG臨床指南涵蓋了關于異常肝臟生化實驗評估的各個方面，也提供了若干條建議。由于篇幅所限，不可能面面俱到加以介紹。其中部分內容，如對于一些常見肝臟疾病的診斷建議與國內教材或相關指南基本一致，不再贅述。

ACG臨床指南對于指導我國臨床醫師評估肝臟生化實驗異常具有重要的借鑒意義，有利于規范臨床診治流程，理清診斷思路。但是，我們也應該意識到該指南是由美國胃腸病學會組織本國相關領域專家制定的主要用于指導美國醫師和醫療服務人員的臨床工作的藍本。該指南并非全球性指南，我們在借鑒的同時也應參考我國實際情況，有所取舍。例如，我國肝病的疾病譜和美國等西方發達國家雖然趨向一致，但仍有所不同。目前，在我國肝病病因構成中，非酒精性脂肪性肝病所占比例持續升高并躍至首位（49.3%），雖然乙型肝炎已經出現明顯下降但仍明顯高于丙型肝炎[3]。此外，中草藥制劑在我國民間廣泛應用，深受廣大人民群眾的信賴，成為我國特色，但同時應該注意到中草藥制劑引起的肝臟不良反應層出不窮，需引起臨床重視。在評估異常肝臟生化指標時應考慮到中草藥制劑引起的肝損傷，比如中藥土三七引起的肝竇阻塞綜合征（SOS）也時有發生。總之，結合我國肝臟疾病的發病特點，借鑒AGA肝臟生化實驗評估指南，對臨床正確認識和診治肝臟疾病有一定的參考價值。

[1]賈繼東，程留芳，許建明，等.常用肝臟生物化學實驗的臨床意義及評價共識.中華消化雜志，2010，30（5）:387-393．

[2]Kwo PY，Cohen SM，Lim JK．ACG Clinical Guideline：Evaluation ofabnormalliverchemistries．AmJGastroenterol，2017，112（1）：18-35．

[3]Wang FS，Fan JG，Zhang Z，et al．The global burden of liver disease：the major impact of China．Hepatology，2014，60（6）：2099-108．

（收稿：2017-02-16）

（本文編輯：陳從新）

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.04.038

100050北京市首都醫科大學附屬北京天壇醫院消化內科

張輝，男，33歲，博士研究生，主治醫師。主要研究方向為肝臟疾病基礎與臨床研究。E-mail:zhanghui1984@bjmu.edu.cn

徐有青，男，50歲，醫學博士，主任醫師,教授，博士生導師，科主任，首都醫科大學消化病學系副主任。E-mail: youqingxuttyy@163.com