酒精性肝病的臨床評估

翁麗媚，王炳元

·專家論壇·

酒精性肝病的臨床評估

翁麗媚，王炳元

酒精性肝病；評估；無創診斷；炎癥反應綜合征

慢性酒精消費是全球肝病的主要原因，是肝硬化最強烈的危險因子。酒精性肝?。╝lcoholic liver disease，ALD）是一種復雜的、全身多系統受累的疾病，其診斷通常是基于綜合判斷，包括顯著的酒精攝入史、肝臟疾病的臨床證據和實驗室異常的支持。但是，ALD患者常與其他肝臟疾病并存，如慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）、藥物性肝損害等。所以，完整的病史詢問和特定的實驗室檢測尤為重要。確定ALD的嚴重程度是至關重要的一步，因為它可能會影響治療的選擇，有助于預測患者的預后。ALD成功的評估是一個全科醫學的整合。

1 病史

完整病史是至關重要的，是評估患者肝臟疾病獨立的因素。它能夠確定患者是否有接觸到任何潛在的肝臟疾病的風險，或與其他疾?。òǜ闻K疾?。┫嚓P。飲酒史至少要包括飲酒量、飲酒時間、飲酒模式等。按照中國發布的指南，男性酒精消費量＞40g/d（女性＞20g/d），超過5年以上就可能發生ALD[1]。飲酒模式應該用可靠的工具進行篩選，如酒精使用障礙鑒別試驗（alcohol use disorders identification test，AUDIT）和CAGE問卷調查[2]，詢問患者過去12個月內身體和精神問題，初步確認其是否存在過量飲酒及酒精依賴[3]。

酒精之外的風險因素主要是病毒（特別是HCV，而在中國主要是HBV）相關的慢性肝臟疾病，有時患者可能并存多個性伙伴、吸毒、紋身和輸血史。對藥物使用的詢問應該尋找所有的藥物和使用的持續時間，包括非處方藥、處方藥、草藥和膳食補充劑，以及使用違禁藥物。其他需要考慮的重要因素包括糖尿病、高血壓、高血脂和超重，這些都可以并發NAFLD。

NAFLD的診斷還需要排除其他原因引起的肝臟疾病（病毒感染，自身免疫，遺傳等）和酒精的攝入≤20g/d（女性〈10g/d）。全身性疾病如右心衰竭、糖尿病和肥胖、炎癥性腸疾病，以及慢性阻塞性肺疾病等，都可以并發肝臟疾病。還要詢問患者有無自身免疫性疾病或肝臟疾病的家族史[1]。

2 臨床表現

直到發生肝功能失代償，大多數ALD患者往往沒有癥狀。代償期往往有消瘦、乏力和食欲減退等典型的臨床表現；失代償時可出現黃疸、腹水、肝性腦病和食管靜脈曲張破裂出血。

大多數患者的身體檢查結果并不代表具體的病因，但有一些跡象，如蜘蛛狀血管瘤（蜘蛛痣）、男性乳房發育、腮腺腫大等可能是酒精相關的肝臟疾病的特征。蜘蛛痣也可以發生在懷孕期間、嚴重營養不良的患者和部分健康人。男性乳房發育癥也可能由藥物（如螺內酯）引起，腮腺腫大對ALD患者更具特征性。肝臟腫大通常是繼發于脂肪浸潤、水腫和纖維化，脾腫大往往伴有功能亢進，腹壁靜脈曲張和腹水是門靜脈高壓癥的表現。其他幾種常見體征如撲翼樣震顫、黃疸、杵狀指、睪丸萎縮和掌腱膜攣縮癥等也是病情嚴重的表現[4]。

3 實驗室檢查

雖然血清學檢查結果并不完全代表具體肝臟疾病的病因，但也有一些與酒精相關肝臟疾病的跡象可尋，包括全血細胞和血小板計數，生化指標中的AST、ALT、堿性磷酸酶、GGT、血清總膽紅素（TBIL）和直接膽紅素、血清總蛋白和白蛋白（ALB），以及凝血酶原時間（PT）等。

ALT是理想的篩選試驗，能確定代謝或藥物誘導的肝損傷，但在炎癥程度的預測和嚴重肝纖維化的評估等方面還是有限的。ALD患者線粒體受損釋放AST到細胞質，重癥酒精性肝炎（severe alcoholic hepatitis，SAH）時AST通常可升高到正常上限2～6倍；在輕度ALD患者，AST水平可能是正常水平的1.5～2倍，而ALT水平正常。近70%ALD患者AST/ALT比值大于2，尤其是進展至酒精性肝硬化（alcoholic liver cirrhosis，ALC）患者更是如此[5]。GGT顯著增高在ALD具特征性，戒酒后（一般為4周）迅速下降至正?；蚪咏?，再酗酒又上升。近一半患者有平均紅細胞體積（MCV）增大，低蛋白血癥，PT延長，高膽紅素血癥等明顯高于病毒性肝炎肝硬化?；颊呷绻霈F三系細胞均減少應高度懷疑ALC，不要單純認為是脾功能亢進而行脾切除術。晚期可出現以直接膽紅素增高為主的肝內淤膽表現和凝血機制的嚴重障礙，往往見于SAH。

4 無創檢查

一些血清學肝纖維化標志物主要用于慢性HCV感染患者，目前認為也適用于ALD患者，不同病因有不同的診斷截斷點。這些標志物包括FibroTest、APRI、Fibrometer和Hepascore等。除APRI之外，這些模型中往往包含了臨床不常測定的指標，而且是針對肝纖維化而設計，所以限制了臨床的普及應用。

對酒精相關纖維化或肝硬化應用比較多的是肝纖維化掃描儀[6]，包括FibroScan和 FibroTouch。2015年歐洲肝病學會對無創診斷方法做了客觀評價，推薦肝纖維化掃描儀為首選，肝硬度測量是評估ALD患者肝纖維化的可靠工具，并制定了不同病因肝纖維化的推薦意見。ALD患者肝硬度的估計顯著高于病毒性肝硬化，AH患者由于顯著的炎癥，肝臟彈性硬度也顯著增加，隨著炎癥的控制和肝功能酶學的恢復，彈性值也逐漸下降。所以，彈性值對ALD治療效果的判斷具有重要價值。對ALD患者肝臟硬度解釋時還應該考慮的不僅是炎癥反應的程度，酒精所致的膽汁淤積和肝淤血同樣會增加肝臟的硬度。

5 組織學評估

肝臟活檢在ALD的診斷中并不是必須的，但特異性的表現有助于預后的判斷。多形核白細胞浸潤程度、膽汁淤積等提示ALD預后不良；巨大線粒體的出現可能提示為輕型AH，具有良好的長期生存率；靜脈周圍和細胞周圍纖維化，預示AH可能會發展至肝硬化，尤其在繼續飲酒或者合并丙型肝炎病毒感染者；肝組織學檢查還可預測SAH使用皮質類固醇治療的反應。

6 成像技術

所有的成像技術如超聲、磁共振成像（MRI）和計算機斷層掃描（CT）等都可用于ALD的診斷，有助于評估晚期ALD的并發癥，如腹水、門靜脈血栓形成和肝細胞癌（HCC），并能排除其他原因引起的肝功能異常，如膽道梗阻性疾病，對于后者，磁共振水成像更具診斷力。

在評估所有肝臟疾病的患者時，要考慮到影像學檢查應該是最便宜、沒有輻射，也不需要靜脈造影。所以，超聲為首選。超聲檢查時發現病灶或其他并發癥如門靜脈血栓形成等，再進行必要的其它影像學檢查進行判斷和評估。

7 ALD的嚴重程度

實際上影響ALD患者生存的主要是AH或SAH以及肝硬化的并發癥[9]。Child-Turcotte Pugh（CTP）評分，包含PT、TBIL、ALB、肝性腦病和腹水程度等因素，目前仍是一個很好的肝功能評價系統。它能夠確定慢性肝病患者的預后，簡單實用，已被廣泛應用于肝硬化患者預后風險的評估，但也有一定的局限性，如腹水和肝性腦病的主觀性影響評分結果，還不能反映腎功能。Mayo End-stage Liver Disease（MELD）評分，觀察指標包括PT或國際標準化比值（INR）、肌酐（Cr）和TBIL，不含主觀指標，并能預測有否肝腎綜合征的發生。由于INR和Cr測定不同的實驗室方法有差異，可能會對正確評估患者的預后有負面影響，但最重要的是能夠依據優先順序公平地選擇輪候名單中進行肝移植的患者。還可用來預測擇期經頸靜脈肝內門體分流術患者的生存、肝臟疾病的嚴重程度的判定和預測肝硬化患者的生存率。Maddrey Discriminant Function（MDF）評分是從判斷激素治療AH的臨床試驗中得來[MDF=4.6×（PT-正常對照）+TBIL（mg/dl）]。MDF≥32提示SAH，是用激素的指證[5]；MDF≥55的患者往往合并全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）、多臟器功能不全或衰竭，此時應慎用或禁用激素。Lille評分主要用于判斷激素是否有效，與用之前相比，用激素1天Lille評分≥0.45說明對激素無效，立即停用；如果＜0.45，激素可以繼續應用。以上這些評分方法均可通過www. lillemodel.com網站直接獲得。多數學者認為，CTP＞8、MELD評分＞11、MDF≥32，提示患者預后不良。如果患者出現肝性腦病，MDF≥32，短期死亡的幾率超過50%[5]。

8 合并慢加急性肝衰竭

AH多繼發于慢性酗酒過程中持續過度酒精攝入的一種肝臟急性病變，目前普遍認為它是具有基礎ALD的慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）的一種形式。AH患者體內大量炎癥介質被激活，最有可能促進SIRS，進一步引發肝衰竭和多器官衰竭。在肝硬化基礎上發生的AH很容易出現ACLF的并發癥，表現為迅速發生的一種急性肝臟功能的失代償，即新發腹水、肝性腦病、消化道出血、細菌感染，或它們之間任意的組合。值得注意的是，合并感染的病原菌除了革蘭陰性桿菌外，革蘭陽性球菌明顯增加，特別是糞腸球菌和屎腸球菌占據重要地位，治療方法上要特別注意。

評價AH合并ACLF往往采用序貫器官衰竭評估（sequential organ failure assessment，SOFA）的方法，目前被認為是一個比CTP和MELD評分更好的預測肝硬化患者預后的方法。SOFA包括六個器官系統（肝、腎、腦功能、凝血功能，循環和呼吸系統）。其中肝衰竭是指血清TBIL達到200 μmol/L或更高的水平；腎功衰竭的定義是Cr達到177 μmol/L或更高的血清Cr水平，或已經使用人工腎臟替代治療；腦衰竭是指肝性腦病達到Ⅲ期以上；凝血功能衰竭是由INR＞2.5和/或血小板計數≤20× 109/L）；循環衰竭是指需要血管加壓素（包括特利加壓素）才能維持動脈血壓；呼吸衰竭被定義為動脈血氧分壓/吸入氧濃度（FiO2）≤200或脈搏血氧飽和度（SpO2）/FiO2≤200。

在歐洲，ACLF主要發生在ALC患者中，特別容易發生在三個月內酗酒者。無ACLF的患者28天病死率為5%，兩個器官衰竭（ACLF 2級）者為32%，三個或更多的器官衰竭（ACLF 3級）者病死率高達80%。單個器官衰竭（ACLF 1級）的患者28天的病死率主要與腎衰竭（血Cr水平從133 μmol/L～168 μmol/L）有關（20%），非腎臟衰竭（血Cr水平低于133 μmol/L）的患者，ACLF病死率僅為5%～8%；任何單器官衰竭同時合并腎臟衰竭者28天病死率明顯增加。可見腎臟功能的重要性，因AH患者常常有酒精性腎損傷。

總之，飲酒史是ALD評估的基礎，由于酒精依賴者的人格分裂和家屬的膽怯心理，醫生獲得的飲酒量和飲酒時間往往是不準確的，所以要借助問卷調查來完善；大多數的體檢和血清學檢驗結果不能特異地反映肝臟疾病的病因，但一些跡象，如蜘蛛痣、男性乳房發育和腮腺腫大，更常見于酒精相關的肝臟疾病，異常的生化與臨床改變相結合可能對ALD的診斷有幫助；超聲應是最先考慮的影像學檢查，因為其最便宜和可重復性，其次是CT和MRI，尤其是存在局灶性病變或其他并發癥，如門靜脈血栓形成等超聲檢測不能確診時CT和MRI可進一步評估；對ALD嚴重程度的評估更適用于治療方法的選擇和預后的判斷，特別要及時發現SIRS和ACLF的表現。這些評估不僅需要主治醫生的臨床基本功，還需要肝臟病學專家和其他相關專家之間的多學科合作。

[1]中華醫學會肝臟病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組.酒精性肝病診療指南.中國肝臟病雜志（電子版），2010，2（1）：49-53.

[2]O'Shea RS，Dasarathy S，McCullough AJ.Practice Guideline Committee of the American Association for the Study of Liver Diseases，Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology.Alcoholic liver disease.Hepatology，2010，51（1）：307-328.

[3]Zakhari S，Li TK.Determinants ofalcoholuseand abuse：impact of quantity and frequency patterns on liver disease. Hepatology，2007，46（6）：2032-2039.

[4]EASL clinicalpracticalguidelines：dmanagementofalcoholic liver disease.J Hepatol，2012，57：399-420.

[5]王炳元，高君.重視酒精性肝病的診斷與治療.北京醫學，2014，36（3）：206-207.

[6] 溫博，王炳元，李靜波，等.FibroTouch與超聲診斷脂肪肝一致性分析.中國肝臟病雜志（電子版），2016，8（2）：19-23.

（收稿：2016-11-09)

（本文編輯：陳從新）

Clinicalevaluation of alcoholic liver disease

Weng Limei，Wang Bingyuan.Department of Elderly Gastroenterology，First Affiliated Hospital，China Medical University，Shenyang 110001，P.R.China

Alcoholic liver disease；Assessment；Noninvasive tests；Systemic inflammatory response syndrome

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.01.003

110001沈陽市 中國醫科大學附屬第一醫院老年消化科

翁麗媚，女，26歲，主要從事慢性肝病的研究，E-mail：758994952@qq.com

王炳元，E-mail：wangby0908@163.com