2016年美國肝病年會非酒精性脂肪性肝病深度報道

趙澤華，范建高

2016年美國肝病年會非酒精性脂肪性肝病深度報道

趙澤華，范建高

非酒精性脂肪性肝病；發病機制；診斷；治療；研究進展

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的疾病譜有單純性脂肪肝（SFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相關肝硬化和肝細胞癌。隨著人們生活方式的改變以及肥胖和糖尿病全球化的流行，NAFLD患病率迅速增長。據估計，全世球NAFLD患病率在25%左右[1]，我國NAFLD患病率亦高達15%以上[2]。NAFLD正成為全球最重要的公共健康問題之一。2016年11月11日～15日在美國波士頓舉行的第67屆美國肝臟病學會（AASLD）年會上，NAFLD再次成為大會的熱點問題。許多大會專題報告、壁報和口頭交流涉及NAFLD基礎和臨床研究的各個方面?，F就我們感興趣的部分總結簡述如下。

1 發病機制

肝臟作為機體重要的免疫器官，在免疫調節中發揮重要作用。近年來的研究表明，免疫紊亂特別是固有免疫調節紊亂在NAFLD的發病中發揮著重要作用。固有淋巴細胞（ILCs）是最近發現的一種免疫細胞，被認為在肥胖和代謝紊亂中發揮調控作用，共分為3個亞群。Lucy et al[3]研究發現ILC2s在NAFLD中發揮保護作用，而ILC2s的缺失或異常改變將會促進慢性炎癥和疾病的進展。Brett et al[4]研究認為在NASH患者肝臟內存在兩種巨噬細胞亞群，分別是胚胎來源的組織原位巨噬細胞，即Kupffer細胞（KCs），和成人來自骨髓的浸潤巨噬細胞（IMs）。兩種巨噬細胞在肝內穩態調節以及NASH的發病過程中發揮著不同的作用，KCs仍然保持原巨噬細胞的表型，行使其吞噬細胞碎片和脂質的功能，而IMs是產生促炎介質的主要亞群，對NASH的發生有促進作用。

腸道菌群失調是近年來NAFLD研究的熱點領域。越來越多的研究表明腸道菌群對于NAFLD的發生發展有著重要的影響。腸道菌群可以通過影響特定營養素的代謝進而影響NAFLD的發生和進展。我們研究團隊報道腸道菌群的代謝產物丁酸鈉在NAFLD的發生過程中發揮重要作用。在NASH模型動物，丁酸鈉可以糾正高脂飲食引起的菌群失調，大幅提升乳酸桿菌等有益細菌的數量，同時刺激腸道胰高血糖素樣肽1（GLP-1）分泌，降低體質量，并減輕肝內炎癥和脂質沉積[5]。膽堿是動物蛋白富含的一種必需營養素，也是甲基的主要供體之一。Naim[6]研究認為NAFLD患者腸道菌群的改變影響了膽堿代謝，使膽堿的生物利用度降低，進而促進了肝內脂肪沉積。此外，Islam[7]研究發現飽和脂肪可以通過改變腸道菌群，增加脂多糖（LPS）的產生，從而促進NASH的發生。同時飽和脂肪可引起慢性炎癥，導致細胞外基質沉積，從而導致肝纖維化的發生和進展。

還有許多研究探索了導致NAFLD發生發展的其他機制，如Wang[8]研究發現NAFLD患者肝內視黃酸（RA）水平升高，可能是由于維生素A代謝酶水平升高所致，而升高的RA可能通過RA介導的信號通路促進脂質合成，從而導致NAFLD個體肝臟脂肪含量增多。Rei[9]研究發現CC細胞因子受體9（CCR9）通路在NASH動物肝臟脂肪增多和纖維化的發生中發揮重要作用，包括肝臟星狀細胞（HSCs）在內的CCR9陽性的各種肝內細胞可以促進NASH的進展。

2 預后與轉歸

Arun et al[10]通過對兩次不同時間點的肝活檢標本研究了SFL、邊界NASH（bSH）和確診NASH（dSH）等一系列NAFLD不同臨床類型疾病的發展特點，發現44%SFL發展為bSH或dSH，而只有13%SFL獲得了緩解，兩次活檢之間ALT升高、NAS評分加重以及體質量增加與SFL的進展顯著相關，而體質量降低則與SFL緩解顯著相關。對于有基礎肝纖維化的NAFLD患者，SFL、bSH和dSH分別有21%、30%和29%人群肝纖維化進展，而分別有53%、34%和36%患者肝纖維化好轉。該研究結果表明NAFLD的不同類型均可進展或逆轉，基線NAS評分、NAS評分的變化幅度和體質量增加可以預測疾病的發展。

在我國，NAFLD合并慢性乙型肝炎（CHB）十分常見，且患病率有迅速增加趨勢。我們研究了NAFLD合并CHB患者代謝綜合征（MS）的患病率和長期疾病進展情況[11]，發現NAFLD合并CHB患者高血壓（8.7%，29/332）、肥胖（8.7%，29/332）、糖尿?。?0.2%，34/332）和高脂血癥（7.8%，26/332）患病率均顯著高于CHB患者，但均顯著低于NAFLD患者。同時，NAFLD合并CHB患者進展為肝硬化（16.1%）及肝癌（11.3%）的比例均顯著高于CHB或NAFLD患者，提示NAFLD合并CHB患者與單純CHB或NAFLD患者相比，疾病進展更快，預后更差。

3 診斷與評估

影像學檢查是無創診斷NAFLD的重要方法。Katharine et al[12]開展的一項研究比較了幾種新的影像學手段預測肝脂肪變程度和評估病變嚴重程度的準確性，先期的結果顯示FibroScan的受控衰減參數（CAP）和LiverMultiScan（LMS）的質子密度脂肪分數（PDFF）均是預測NAFLD患者肝脂肪變等級的有效手段，LMS的肝纖維化（LIF）評分＜2和Fibroscan＜7 kPa，對于排除NASH具有最高的陰性預測值（NPV），而磁共振彈性成像評估（MRE）＞3 kPa，對于診斷NASH具有最高的陽性預測值（PPV）。Rolland et al[13]認為將肝臟瞬時彈性成像（TE）與臨床指標（BARD評分、FIB-4和NFS）相結合可以更好地預測NAFLD患者是否發生晚期肝纖維化（≥F3）。與此同時，一些新的成像技術也被應用于NASH的診斷，如Christine[14]介紹了傅里葉變換紅外線（FT-IR）光譜成像技術，該技術利用不同區域紅外線可被不同的生物大分子吸收這一特點獲得與機體生化狀態相關圖像，并利用該技術研究了NASH患者早期血生化改變，為NASH的早期診斷提供了新的途徑。

此外，還有大量研究聚焦于可能應用于NAFLD無創診斷的生物標志物，并取得了一些受人矚目的成果。一項迄今最大規模的隊列研究探索了miRNA作為生物標志物用于NASH無創診斷的可行性。在兩個研究隊列中，miR-34a和miR-122水平均與NAS評分成正相關，可以作為組織學損傷的獨立預測因子。Natsuko[15]評估了包括C反應蛋白（CRP）、脂聯素、細胞角蛋白-18（CK-18）和透明質酸（HA）等一系列血清標志物在內的無創標志物診斷NASH的準確性，發現FIB-4和片段化CK18（fCK-18）不僅可以較好地區分SFL和NASH，甚至可以區分NASH的早期和晚期纖維化。Hirotaka[16]探索了將IL-34作為NAFLD患者肝纖維化標志物的可行性，發現NAFLD患者血清IL-34水平隨纖維化的進展而升高，可作為肝硬化的獨立標志物。此外，Puneet和Miriam分別探討了利用代謝組學和脂質組學檢測對NAFLD和NASH進行無創診斷的可行性，研究結果均顯示了較高的診斷準確性[17，18]。Rohit[19]提出了利用腸道菌群宏基因組特征進行NAFLD肝纖維化無創性診斷的思路，并在一項前瞻性研究中驗證了該方法診斷晚期肝纖維化的準確性。

4 治療

運動療法是NAFLD的一線治療手段之一，有氧訓練和阻力訓練對NAFLD均有明顯的改善作用。Takumi[20]通過對該領域的系統綜述發現，阻力訓練的能量消耗顯著高于有氧訓練，對于心肺功能較差的NAFLD患者可能是一種更好的選擇。同時，Manabu et al[21]研究發現包括下蹲運動和俯臥撐在內的簡單阻力訓練24周能夠使NAFLD患者血清ALT水平顯著下降，并使胰島素抵抗（HOMA-IR）顯著改善，肝臟脂肪變評分顯著降低。

對于出現橋接纖維化的進展性NASH，具備肝纖維化進展高風險（年齡＞50歲，糖尿病，代謝綜合征，ALT升高）的早期NASH，以及炎癥壞死明顯的活動性NASH，藥物治療是一種重要的治療手段[22]。盡管目前尚未有藥物通過Ⅲ期臨床試驗被批準用于NASH患者的治療，但仍有許多研究表明一些藥物可以降低NAFLD患者ALT水平，改善其影像學表現，甚至減輕肝組織學病變，消除危險因素，防止疾病進展。而一些可能用于NAFLD治療的新型藥物也日益受到研究者的關注。法尼醇 X受體（FXR），又稱膽汁酸受體（BAR），近年來的研究發現FXR在肝臟甘油三酯水平的調控中發揮重要作用，FXR激動劑對NAFLD的治療作用得到了廣泛研究。Stefan[23]首次評估了PX-104，一種口服非甾體FXR激動劑，治療NAFLD患者的有效性和安全性，并發現12例NAFLD患者在治療4周后ALT和GGT水平顯著下降，胰島素敏感性顯著改善，但影像學檢查（PDFF-MRI，1H-MRS和CAP）發現肝脂肪變程度并無明顯改善，血脂和膽汁酸水平無明顯改變，其中2例發生短暫心律失常，無其他嚴重副反應。Helene[24]在模型動物研究了另一種FXR激動劑NTX023-1，這種藥物具有腸選擇性，可以減輕瘙癢，升高 LDL等系統性反應。該研究發現NTX023-1可以將高脂飲食喂養8周的小鼠血清膽固醇、肝臟甘油三酯和肝臟膽固醇水平降低至普通飲食喂養的小鼠水平。此外，在一項多中心雙盲臨床試驗中，FXR的強力選擇性激動劑奧貝膽酸可以顯著改善NASH患者的肝纖維化程度[25]。

鈉-葡萄糖2型轉運體（SGLT-2）抑制劑是目前最新上市的口服治療糖尿病藥物，同時這類藥物也具有降低體質量的作用。最近，越來越多的研究表明SGLT-2抑制劑在糖尿病合并NAFLD患者，不僅有利于控制血糖 ，同時對肝臟脂肪變及纖維化也有明顯的改善作用。Takamasa[26]研究發現伊格列凈（Ipragliflozin）可以顯著降低2型糖尿病合并NAFLD患者血清ALT水平，同時顯著降低FIB-4評分。Bill[27]研究了瑞格列凈（Remogliflozin）對肝纖維化的影響，這項隨機雙盲安慰劑對照試驗表明2型糖尿病患者經過瑞格列凈治療12周后，胰島素敏感性改善，FIB-4評分和NAFLD肝纖維化評分均有明顯改善。Jan[28]發現達格列凈單用或與omega-3脂肪酸聯合使用均可顯著降低體質量，減少腹部皮下和內臟脂肪含量，并降低血糖水平，單用達格列凈可以降低肝臟損傷標志物（AST、ALT、CK-18和 GGT）水平，同時在研究過程中未出現與應用藥物相關的嚴重不良反應。

另外，有多項研究提供了內鏡下治療NAFLD的新思路。Nguyen et al[29]嘗試在內鏡下置入胃囊的方法治療肥胖和NAFLD患者，在胃囊置入6個月后，患者體質量和BMI均大幅下降，ALT、GGT以及HOMA-IR等指標也有明顯改善，但10.4%患者出現了惡心、嘔吐以及腹部不適而無法耐受。Annieke使用了一種十二指腸黏膜重鋪（DMR）的內鏡技術，該技術將十二指腸近端黏膜剝除，隨后用新的上皮進行黏膜重建，14例2型糖尿病患者在DMR治療6個月后血清ALT和 AST水平顯著下降。

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（收稿：2016-12-10）

（本文編輯：陳從新）

Nonalcoholic fatty liver diseases in AASLD 2016

Zhao Zehua，Fan Jiangao.Department of Gastroenterology，Affiliated Xinhua Hospital，Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200092

Nonalcoholic fatty liver disease；Pathogenesis；Diagnosis；Therapy

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.01.007

200092上海市 上海交通大學醫學院附屬新華醫院消化內科

趙澤華，男，25歲，博士研究生。E-mail：zhaozehua 2009@126.com

范建高，E-mail：fattyliver2004@126.com