關注肝病患者肌少癥

吳 江，范建高

關注肝病患者肌少癥

吳 江，范建高

肝病；肌少癥；少肌性肥胖；肌肉丟失；營養不良

作者單位：200092上海市 上海交通大學醫學院附屬新華醫院消化科

肝病與營養一直是臨床熱點問題。近年來，人們對營養狀況的關注已不再局限于傳統的評判指標，逐漸重視人體成分組成及其功能在疾病發生發展過程中的變化和不良影響。肌少癥（sarcopenia）與肝病的關系引人注目。肌少癥亦稱為肌肉衰減綜合征，是指以骨骼肌質量減少、肌力下降和肌功能減退為特征的綜合征。該名詞由美國Irwin Rosenberg教授于1988年首先命名，其希臘語的詞根“sarx”意為肌肉，而“penia”意為丟失或減少[1]，原指與年齡增長和老齡化相關的去脂體質量減輕，但也繼發于包括肝病在內的疾病人群，并影響患者的生活質量和臨床結局。

1 肝病與肌少癥

眾所周知，肝病患者是營養不良的高發人群，常表現為乏力和消瘦，提示存在骨骼肌減少和功能減退。依據文獻報道，約30%～70%肝硬化患者存在肌少癥[2，3]，合并肌少癥者的生存率顯著低于無肌少癥的肝硬化患者[4，5]。另一個值得關注的現象是肌肉量減少而脂肪組織增多，即少肌性肥胖（sarcopenic obesity），同樣也是肝硬化不良結局的預測因子[4]。還有研究發現，肌少癥是肝硬化患者顯性和輕微型肝性腦病（HE）的獨立危險因素，提示肌少癥可能在肝硬化疾病進展中發揮一定的作用[6]。此外，肝細胞癌（HCC）患者也有較高的肌少癥發生率（22%～70%），并且肌少癥顯著增加肝移植等待期及移植后患者的病死率[7]。

肝硬化和終末期肝病患者發生肌少癥的確切機制至今尚不明確，多種危險因素可能共同參與其中，最終導致骨骼肌合成與分解的失衡。肌少癥可能的原因包括：（1）肌肉合成底物不足。慢性肝病患者往往存在食欲下降，腹水引起的腹內壓升高或醫源性不合理處方低蛋白飲食等，都可以造成膳食能量和蛋白質的攝入不足；胃腸動力不足、小腸細菌過生長以及腸道菌群組成的改變等也會干擾膳食營養素的吸收和利用[8]。此外，肝硬化患者存在能量底物的代謝異常，肝糖原供能減少而糖異生增加，導致蛋白質異常消耗[9]；（2）骨骼肌生長受抑制。肌肉生長抑素（myostatin）可抑制肌衛星細胞分化增殖及骨骼肌生長。有研究發現肝硬化患者血清和骨骼肌肌肉生長抑素水平顯著高于對照組[10，11]，發生機制可能與血氨濃度升高和/或睪酮濃度降低有關。此外，慢性肝病患者常處于“促炎”狀態，而炎癥因子如TNF-α和IL-6等與肌少癥的發生密切相關[12]。

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是慢性肝病的重要病因，肌少癥與NAFLD的高發密切相關[13]。一項橫斷面研究對韓國國家健康和營養調查（2008-2011）進行的數據分析，1 5132例平均年齡為50.6歲的成年人被納入該項研究，其中肥胖人群（n=4653）肌少癥發生率高達52.7%；在對年齡、性別、胰島素抵抗（HOMA-IR）、肥胖等因素進行校正后的多元回歸分析顯示，肌少癥與NAFLD發生獨立相關[14]。同一研究團隊還發現NAFLD合并肌少癥者肝纖維化的發生率顯著增加[14，15]。已知肌少癥與NAFLD存在一些共同的病理生理基礎，如胰島素抵抗、系統性低度炎癥反應以及維生素D缺乏等，但依據現有的研究結果，兩者孰因孰果尚不足以給出確切的結論。

2 肌少癥的評估

目前，關于肌少癥尚無國際統一的診斷標準。自2010年以來，歐洲老年肌少癥工作組（European Working Group on Sarcopenia in OlderPeople，EWGSOP）、國際肌少癥工作組和亞洲肌少癥工作組 （Asian Working Group for Sarcopenia，AWGS）先后發布了關于肌少癥的專家共識[16-18]，明確指出對肌少癥的診斷應當包括對肌量和肌肉功能的評估[16-18]。EWGSOP和AWGS均認為診斷肌少癥應在肌量減少的基礎上，伴有肌力下降和（或）日常活動功能減退。

2.1 肌量的評估 估計骨骼肌含量的常用方法包括電子計算機斷層掃描（computed tomography，CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、雙能X線吸收儀（dual energy X-ray absorptiometry，DXA）和生物電阻抗測量分析（bioelectrical impedance analysis，BIA）等[16，19]。CT 和 MRI可對肌量、肌肉密度及肌肉內脂肪組織進行較準確的測量，但測試分析的結果相對復雜，僅適用于臨床研究。DXA和BIA的精確度不及前兩種方法，但其操作方便且費用較低，被推薦用于日常臨床實踐[16，18]。患者如存在腹水或水腫時，往往會影響DXA和BIA測量值的準確性。目前，CT和DXA是文獻中研究肝病肌少癥最常用的兩種方法。

肌量減少的判定標準一般為測定值低于正常參考人群2個標準差，如AWGS采用四肢肌量身高指數（四肢肌量/身高2），對DXA檢測值的評估標準為7.0 kg/m2（男性）和5.4 kg/m2（女性）[18]。CT評估通常對第三腰椎（L3）水平的骨骼肌量進行測量并換算成骨骼肌指數（骨骼肌量/身高2），肝病相關研究中常采用的標準為男性小于52.4 cm/m2，女性小于38.5 cm/m2[20]。

2.2 肌力的評估 肌力的評估方法主要包括握力測試、膝蓋彎曲/伸展檢測和最大呼氣流量測定等[19]，其中以握力測試最為常用。握力可以反映手部和前臂的力量。研究顯示手部握力與下肢肌肉力量相關，而且低握力比低肌量能更好地預測患者的臨床不良結局[21]。在測試時，受試者用優勢手自然下垂握住握力器用最大力氣握兩次，取平均值。AWGS共識中定義的男性和女性的手部握力閾值分別為26 kg和 18 kg[18]。

2.3 日常活動功能的評估 日常活動功能評估方法包括日常步速評估、6 min步行試驗、站立步行試驗和簡易機體功能評估法（short physical performance battery，SPPB）等[16，18，19]。6 米日常步速評估是科學研究和臨床實踐常用的檢測項目，要求受試者以平素正常步速行走6米的直線距離，連續3次取平均值。EWGSOP和AWGS均以步速低于0.8 m/s作為評價日常活動能力減退的閾值[16，18]。

3 肌少癥的干預策略

肌少癥與患者的不良結局相關，而增加肌肉含量則可能有助于降低肝病患者的死亡率[22]。肌少癥的有效干預依賴于綜合性治療措施，主要包括去除病因和誘因、營養支持、增加運動以及藥物治療等方法。

2015年發布的《肌肉衰減綜合征營養與運動干預中國專家共識》提議，對于肌少癥患者應保證足量的膳食蛋白質（1.2～1.5 g·kg-1，其中優質蛋白占50%）、增加富含支鏈氨基酸（BCAA）、n-3多不飽和脂肪酸、維生素D和抗氧化營養素的食物攝入[23]。歐洲營養與代謝學會（ESPEN）在其肝病指南中明確推薦，酒精性肝炎、肝硬化、肝移植和圍手術期肝病患者每日能量攝入應達35～40 kcal·kg-1，蛋白質為1.2～1.5 g·kg-1[24]。肝硬化患者往往存在能量和蛋白質的攝入不足，可以通過改進飲食方案、增加口服或腸內營養以及腸外營養來進行調整。有薈萃分析顯示口服營養補充可降低肝硬化患者的死亡率[25]。營養成分中的BCAA不僅是肌肉的能量來源，還可以通過激活mTOR通路刺激肌肉蛋白合成，因此最為引人關注。一項小樣本的臨床試驗研究發現，肝硬化患者骨骼肌mTOR通路受損、自噬增加，口服富含亮氨酸的BCAA制劑后可逆轉上述改變，并減輕肌肉分解[11]。還有研究者考慮通過加餐來減輕饑餓導致的蛋白質分解，結果顯示夜間加餐（late evening snack）可改善肝硬化患者的氮平衡[26]。另一項在接受射頻消融治療的肝細胞癌患者中開展的研究發現，同樣是補充含BCAA的制劑，夜間加餐比起晨間加餐可以更好地改善患者的肝功能指標和Child-Pugh評分[27]。由此可見，肝病肌少癥患者的營養干預需要綜合考慮膳食的質和量以及給予的時機。

抗阻運動和有氧運動都可增加患者骨骼肌的質量和功能，結合營養支持治療則效果更佳。《肌肉衰減綜合征營養與運動干預中國專家共識》推薦，每天進行累計40～60 min的中-高強度運動，其中抗阻運動20～30 min，每周大于3天[23]。這一方案主要針對一般的肌少癥人群，在肝病患者中的適用性仍有待商榷。研究顯示，飲食聯合運動干預有助于改善超體質量的NAFLD患者的糖脂代謝指標[28]。Child-Pugh A級肝硬化患者在接受中等強度運動訓練聯合補充亮氨酸口服12周后，6 min步行距離、大腿圍及生活質量評分均有顯著提高[29]。值得注意的是，對于肝硬化和終末期肝病患者而言，運動不足和能量-蛋白質攝入不足往往同時存在[30-32]，而中高強度的運動可能引起這些患者門靜脈壓力升高，并增加能量消耗，從而進一步加重蛋白質的分解代謝。因此，在制定干預計劃之前，應對患者進行營養指標和運動能力的綜合評估。睪酮、生長激素或降氨藥物治療等的療效都不確切，另有一些分子靶向治療的藥物如mysotatin拮抗劑等還處于臨床前期。因此，藥物治療的安全性和有效性還有待更多設計良好的臨床研究來驗證。

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（收稿：2017-06-30）

（本文編輯：陳從新）

Sarcopenia:a new focus in liver disease

Wu Jiang，Fan Jiangao. Department of Clinical Nutrition，Department ofGastroenterology，Xinhua HospitalAffiliated to ShanghaiJiaoTong University SchoolofMedicine，Shanghai 200092，China

Liver disease；Sarcopenia；Muscle loss；Sarcopenic obesity；Malnutrition

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.05.002

吳江，女，40歲，醫學博士，副主任醫師，碩士研究生導師。E-mail:wujiang@xinhuamed.com.cn

范建高,E-mail:fattyliver2004@126.com