Treg和Th17細胞在慢加急性乙型肝炎肝衰竭發病機制中的作用研究進展

吳麗蒙 綜述，趙久法 審校

Treg和Th17細胞在慢加急性乙型肝炎肝衰竭發病機制中的作用研究進展

吳麗蒙 綜述，趙久法 審校

慢加急性乙型肝炎肝衰竭（Hepatitis B-induced acute on chronic liver failure，HB-ACLF）主要由免疫介導損傷引起的肝功能損傷。越來越多的研究發現，調節性T細胞（Regulatory T cell，Treg細胞）和輔助性T細胞17（T helper cell 17，Th17）在HB-ACLF的免疫發病機制中發揮重要作用。Treg和Th17細胞起源于相同初始CD4+T細胞，但在分化及功能上相互制約。研究表明Treg細胞、Th17細胞及Treg/Th17比值失衡與HB-ACLF發生進展密切相關。

慢加急性肝衰竭；輔助性T細胞17；調價性T細胞；發病機制

慢加急性肝衰竭（Acute on chronic liver failure，ACLF）是在慢性肝病基礎上，4周之內出現的急性肝損害，通常表現為黃疸及凝血功能障礙，伴有腹水和（或）肝性腦病一組臨床癥狀候群。在我國80%以上是HBV感染所致，其發病速度快，病死率極高，約為50～90%[1]。目前慢加急性乙型肝炎肝衰竭（Hepatitis B acute on chronic liver failure，HB-ACLF）發病機制仍不清楚，主要由于HBV感染、病毒基因突變以及宿主自身免疫紊亂等因素導致，其發病可能與病毒的直接作用、缺血缺氧、免疫損傷、內毒素血癥等有關[2]。本文復習近年來有關國內外該方面研究進展，就調節T細胞（Regulatory T cell，Treg細胞）、輔助 T 細胞 17（T helper cell 17，Th17細胞）在ACLF發病機制中作用做一綜述。

1 Th17細胞在HB-ACLF發病機制中的作用

1.1 Th17細胞的分化及其作用 Th17細胞是一種新型CD4+T細胞亞群，其與慢性炎癥、自身免疫性疾病及肝臟纖維化密切相關。在轉化生長因子β（Transforming growth factor，TGF-β）和白介素 6（interleukin-6，IL-6）協同作用下，通過其特異性轉錄因子維甲酸相關孤兒受體γt（Retinoic acid-related orphan nuclear receptor γt，RORγt）介導下誘導CD4+T向Th17譜系分化，并分泌白介素17（ Interleukin-17，IL-17）細胞因子。近年來研究表明，在慢加急性肝衰竭患者肝內IL-17的mRNA表達水平升高，IL-17通過誘導白介素8（Interleukin-8，IL-8）等趨化因子介導嗜中性粒細胞向肝臟募集，導致肝臟慢性炎癥[3]，在肝星狀細胞集中的匯管區，IL-17高度表達，并與反映纖維化指標的層粘連蛋白、透明質酸、Ⅲ型和Ⅳ型膠原纖維的血清學指標正相關。與慢性乙型病毒性肝炎（Chronic HepatitisB，CHB）相比，ACLF擁有一個有利Th17細胞分化的免疫微環境，在ACLF患者體內IL-6、IL-23顯著增加[4]，伴有高濃度的Th17細胞及IL-17，表明Th17細胞及其相關促炎細胞因子上調在疾病進展過程中發揮重要作用[5]。Zhang et al研究發現Th17細胞水平增加與CHB向HB-ACLF進展密切相關[6]。Niu et al研究發現在ACLF患者外周血中Th17細胞頻率與ALT、TBIL、MELD評分相關，并發現死亡組中Th17細胞頻率顯著高于幸存組，Liang et al發現在ACLF患者中Th17細胞、IL-17A水平與TBIL水平正相關，與病毒載量負相關[5]，與Ge、Ye et al研究結果一致[4]，表明Th17頻率與疾病嚴重程度及進展密切相關。將ACLF病程分為起病階段、進展階段及恢復階段，發現在起病階段，Th17細胞顯著升高，與MELD-Na評分相關，疾病進展時Th17細胞維持較高水平，但達到病情高峰后（TBIL峰值），出現急劇下降，表明發病階段的Th17細胞頻率有望成為預測患者預后的重要因素[5]。

作者單位：233000安徽省蚌埠市 蚌埠醫學院第一附屬醫院感染性疾病科

1.2 白介素21（Interleukin-21，IL-21）分泌及其作用 IL-21是Th17細胞分泌的重要促炎細胞因子。HBV持續感染，可導致CD8+T細胞耗竭，IL-21可以克服病毒誘導CD8+T細胞耗竭，通過刺激記憶CD8+T細胞、NK細胞成熟，抑制Treg細胞分化及分泌IL-10，激活Th17細胞前體分化成Th1細胞，分泌IL-2，促進細胞毒性T細胞（Cytotoxic T-lymphocyte，CTL細胞）增殖[7]。檢測慢性HBV感染的不同臨床階段IL-21水平，在CHB、HB-ACLF患者中含量最高。IL-21可以刺激T細胞及B細胞應答，在控制慢性病毒感染中發揮作用[8]。先前研究表明在經干擾素及核苷酸類似物抗病毒治療CHB患者中隨著IL-21水平升高，病毒載量下降[9]。因而表明IL-21水平增加與病毒的清除相關，低水平的IL-21可能在病毒持續感染中扮演重要角色[10]。Chen et al研究發現與CHB患者相比，HB-ACLF患者外周血及肝內IL-21水平較高，與Hu et al研究結果一致[11]，較高水平的IL-21在肝損害中起到正負作用，一方面激活T細胞、B細胞清除乙肝病毒；另一方面促進炎癥因子釋放加重肝損害。

2 Treg細胞在ACLF發病機制中的作用

2.1 Treg細胞的分化及其作用 Treg細胞是CD4+T細胞中另一具有抑制作用的T淋巴細胞亞群，在維持自身免疫耐受和免疫平衡方面發揮作用。TGFβ是誘導初始CD4+T細胞分化Treg的關鍵因子，天然調節型 T細胞（Natural Treg，nTreg）來源于胸腺，其分化不依賴TGF-β；而誘導型調節T細胞（Induced Treg,iTreg細胞）來源于胸腺外初始T細胞，其分化依賴于TGF-β參與。叉頭狀轉錄因子3（Forkhead box proteinP3，FoxP3）是Treg的特征性轉錄因子，Treg細胞可表達細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4和程序性死亡因子抑制性受體，能夠傳遞抑制信號而抑制效應T細胞的活化[12]。Treg細胞通過抑制侵襲性T細胞應答，而維持對自己或非己抗原免疫耐受，增加的CD4+CD25+T細胞與持續HBV感染相關[13]。Treg細胞通過抑制HBV-特異性CD8+T細胞活化而導致HBV的慢性感染[18]，除了抑制體內CD4+T/CD8+T細胞，Treg細胞抑制樹突狀細胞活化以及細胞因子分泌，從而抑制過度免疫應答，結果表明外周血中Treg細胞頻率增加與HBV復制以及疾病嚴重程度密切相關。目前Treg與ACLF的發病機制尚不十分明確。Xu et al發現Foxp3+Treg細胞頻率在9例重度慢性乙型病毒性肝炎患者體內顯著增加，炎癥部位增加的Treg細胞頻率與疾病的慢性化及嚴重程度密切相關[14]。但在ACLF患者中，發病時Treg細胞頻率降低，但隨著病情進展而逐漸增加，但在整個臨床階段變化不顯著[5]。另外發現Foxp3+Treg細胞的頻率在ACLF及慢性肝衰竭患者中相似[15]。表明在ACLF發病過程中Treg細胞頻率相對不足，Treg/Th17細胞失衡，不足以抑制過度炎癥反應，導致肝細胞大量破壞。

2.2 Treg細胞受體（Treg cell receptor，TCR）表達 TCR能夠反應T細胞亞群在體內的功能狀態及組成，每個T細胞克隆表達獨特的TCR，能夠識別連接有MHC的抗原肽。CDR3區域是決定T細胞抗原特異性和介導T細胞多樣性的關鍵部位[16]。最近研究發現在ACLF及CHB患者中CD4+CD25+Treg細胞的TCR-β鏈可變區域（TCRBV）基因家族中BV11，BV13.1，BV18，BV20更為常見，提示其可能與慢性感染有關，進一步研究發現 BV11，BV13.1，BV18，BV20 的 DR3 序列在ACLF及CHB是不相同的[17]。在ACLF中TCRBV20的CDR3序列為“TGTGHSPLH”,短期治療效果好于CDR3序列為“ISHTGEL”或“GGSNQPQ”,并且發現 CDR3序列為“TGTGHSPLH”僅在病情較輕患者表達，表明CDR3序列為“GTGHSPLH”T可能成為ACLF患者預測抗病毒治療短期預后的生物標志物，但需要進一步證實。TCRBV11序列“VYNEQ”主要在ACLF表達,但在 CHB表達“SSGGVDTO”,表明CDR3序列表達“VYNEQ”的CHB患者短期治療預后較差[18]。檢測CD4+CD25+Treg TCR多樣性可以進一步理解ACLF發病機制，以及對治療預后的評估[19]。

2.3 Treg細胞表面分子CD39CD39是表達于人和鼠類Treg細胞的免疫調節分子，多項研究表明CD39/NTPasel分子是CD4+Foxp3+Treg細胞具有免疫抑制活性的功能標志，CD39+Treg在乙肝病毒攜帶者中含量較高，CD39+Treg含量與HBV-DNA正相關，與ALT負相關，CD39+Treg細胞主要為CD45RA-Treg細胞，表現出很強的抑制效應；將CD39+CD4+T細胞劃分為三個不同亞群，包括CD39low、CD39int、CD39high，發現他們與疾病狀態有著不同聯系，如CD39high組病毒載量明顯增加，CD39low組ALT水平明顯增加。利用CD39+Treg細胞來定義傳統Treg細胞，發現在乙肝病毒攜帶者體內明顯增加，而總的Treg頻率無明顯變化，總的Treg細胞升高出現在ACLF患者，但Treg細胞頻率與ALT水平無相關性，表明升高的Treg細胞可能反映對炎癥自我平衡的代償機制。但發現CD39+Treg細胞含量在ACLF中卻是降低的，且與ALT水平負相關[20]。在炎癥爆發的ACLF患者，CD39表達缺失以及相關免疫抑制功能障礙、CD39+Treg細胞頻率降低與ALT水平增加以及ACLF病情進展密切相關。

3 Treg/Th17失衡在ACLF發病機制中的作用

3.1 Treg/Th17失衡及作用 Treg細胞及Th17細胞均為CD4+T細胞的重要亞群，兩者在分化及功能上密切相關，在體外TGF-β單獨刺激初始CD4+T細胞誘導CD4+T細胞向Treg細胞分化，當加入IL-6或IL-21后可誘導CD4+T細胞向Th17細胞分化。表明不同的細胞因子環境決定CD4+T分化方向。在體內外研究發現TGF-β作用于初始CD4+T細胞可以上調RORγt和Foxp3，Foxp3通過與 RORγt結合，抑制Th17細胞分化，在無IL-6及其他促炎細胞因子條件下，TGF-β可強化Foxp3介導對RORγt抑制作用，使CD4+T細胞向Treg細胞分化[21]；而IL-6可以通過激活STAT3，抑制Foxp3活性，上調IL-23受體，促使向Th17細胞分化，另外激活的STAT3可以抑制IL-10的分泌。同樣加入IL-21也可促進Th17分化[22]。除了細胞因子環境外，T細胞的代謝重編碼也可影響Th17/Treg平衡，這種調節作用通過哺乳動物雷帕霉素靶蛋白Mmammalian target of rapamycin，mTOR來完成，mTOR作為一種中央環境感受器，可整合來自營養、能量、生長因子和環境壓力對細胞的刺激信號，在正常情況下mTOR處于抑制狀態，在初始CD4+T細胞識別抗原時被激活，通過上調糖酵解途徑和激活STAT信號通路，誘導特異性T細胞分化，起到中心調節作用，m TOR缺失時不能上調 ROR-γt在Th17細胞中的表達。雷帕霉素作為mTOR抑制劑，可以誘導Foxp3表達，通過抑制STAT3信號通路而阻止Th17細胞分化，而促進Treg細胞分化[23]。肝衰竭患者存在明顯糖代謝紊亂，與改變的Th17、Treg頻率之間關系還需進一步證實。mTOC能誘導Th17細胞分化部分原因是能介導低氧誘導因子 1α（Hypoxia inducible factor 1α，HIF 1α）產生，與其他CD4+T細胞亞群相比，Th17細胞更多依賴于糖代謝途徑，HIF 1α在Th17細胞上高度表達，通過激活RORγt直接促進Th17細胞分化；另外無論在正?；蛉毖鯛顩r下，HIF 1α可以通過蛋白酶降解途徑促使Foxp3降解，從而抑制Treg細胞分化。因此HIF 1α通過直接影響Th17細胞和Treg細胞而產生炎癥效應[24]。Niu et al研究發現Treg/Th17在ACLF患者中，在幸存組隨訪第8周時Treg/Th17較疾病高峰時（TBIL最大值）明顯升高[25]。而Liang et al研究了18例HB-ACLF患者，Treg/Th17比率從發病階段到病情高峰階段降低，之后出現持續升高，同時伴隨TBIL水平的下降，發病時Treg/Th17比率可以預測患者28天生存期。另外發現在發病時，死亡組中Treg/Th17明顯低于幸存組，且Treg/Th17比率在死亡組中保持較低水平，表明Treg/Th17比率與ACLF患者病情嚴重程度及預后密切相關[5]。Zhai et al發現Treg/Th17與患者生存期呈正相關[26]。表明Treg細胞與Th17細胞之間相互作用在維持限制免疫應答和病理損傷之間平衡起到關鍵作用。

3.2 高遷移率族蛋白 B1（High mobility group box B1，HMGB1）對Treg/Th17平衡影響 HMGB1是一種非組蛋白與高度流動的DNA結合蛋白，被認為是一種增強基因轉錄的核因子，可作為損傷相關分子模式（Damage associated molecular pattern，DAMP），由活化的單核/巨噬細胞主動分泌或壞死受損細胞被動分泌至細胞外，與Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）或晚期糖基化終末產物受體（Receptor for advanced glycation end products，RAGE）結合發揮其免疫學活性。HMGB1可以刺激非 CD4+T細胞分泌 IL-6、IL-21，在TGF-β協同作用下促使CD4+T細胞向Th17細胞分化。另外劑量依賴性重組HMGB1可以上調RORγt表達，而下調Foxp3表達，同時可增強慢性肝炎患者PBMC上TLR4及IL-6表達[27]。表明可能存在HMGB1-TLR4-IL-6-Treg/Th17軸調節ACLF免疫炎癥反應。在大鼠體內HMGB1與TLR4結合抑制Treg細胞免疫抑制功能，同時有報道表明在免疫炎癥過程中增強的HMGB1可以抑制Treg細胞應答，而促進Th17細胞應答[28]，因而加重肝臟炎癥反應。

3.3 抗病毒治療對Treg/Th17平衡影響 HBV復制在慢性肝炎患者發展為ACLF中起到重要作用。有效抗病毒治療抑制病毒復制的同時可以重建Treg/Th17平衡而有利于病情控制。Zhang et al發現在CHB患者中恩替卡韋治療抑制病毒復制可以導致Th17細胞增加，伴隨Treg細胞減少，出現Treg/Th17顯著降低，有利于病毒清除[29]。有研究表明阿德福韋酯抗病毒治療可以使Treg細胞頻率降低，同時伴有HBV-特異性T細胞應答增加[30]，但增加的Th17細胞與免疫病理改變密切相關，是否會加重肝損害還需進一步研究。隨著抗病毒治療的進行病毒復制減少，乙肝表面抗原刺激IL-17分泌減少，Treg/Th17比率增加，免疫趨于平衡[31]。而Zhan et al研究發現恩替卡韋抗病毒治療過程中Treg細胞和Th17細胞特異性轉錄因子Foxp3及RORγt均顯著降低，最終趨于正常；另外Th17細胞相關細胞因子IL-17、IL-23逐漸減少，Treg細胞相關細胞因子TGF-β、IL-10也降低，但仍高于正常水平，且 Th17、IL-17、IL-23、IL-10 與 HBV-DNA 水平正相關[32]。表明恩替卡韋抗病毒治療過程中，Treg細胞頻率降低同時，Th17細胞也明顯減少，以及相關細胞因子隨之降低，大大減輕炎癥反應，有利于肝衰竭預后。2012年肝衰竭治療指南指出對于HBV-DNA陽性的肝衰竭患者，不論HBV DNA滴度高低，建議立即使用核苷酸類似物抗病毒治療。

4 小結和展望

綜上所述，Th17細胞、Treg細胞及Treg/Th17平衡在乙肝相關性慢加急性肝衰竭發病機制中的作用，檢測肝內及外周血中Th17細胞頻率、Treg細胞頻率和Treg/Th17比率及其相關炎癥炎癥因子水平，有助于病情評估，以便及時診治；在ACLF患者體內存在Treg/Th17明顯失衡，通過恢復Treg/Th17平衡，阻止肝衰竭疾病進展，為慢加急性肝衰竭的免疫治療提供一定的理論基礎。由于肝衰竭的免疫發病機制非常復雜，國內外有關方面的研究大多處于實驗研究階段，Th17細胞、Treg細胞及Treg/Th17平衡在乙肝相關性慢加急性肝衰竭發病機制中的作用還不是十分明確，今后還需要臨床和免疫學工作者進行進一步的深入臨床和有關實驗室研究，為肝衰竭的發病機制和治療措施提供更加科學的理論依據。

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（收稿：2016-11-03）

（本文編輯：李 磊）

Role of Treg and Th17 cells in the pathogenesis of hepatitis B-induced acute-on-chronic liver failure

Wu Limeng，Zhao Jiufa.Department of Infectious Diseases，First Affiliated Hospital，Bengbu Medical College，Bengbu 233000，Anhui Province，China

Hepatitis B-induced acute on chronic liver failure（HB-ACLF） is mainly due to the immune-mediated liver injury.More and more studies have found that regulatory T （Treg） cells and T helper cell 17 （Th17） play important roles in the immunopathogenesis of HB-ACLF.Treg and Th17 originate from the same initial CD4+T cells，but restrict each other in differentiation and functions.Studies have indicated that the imbalance of Treg/Th17 ratio is closely related to the occurrence and development of ACLF.This article reviews the role of Treg/Th17 in the pathogenesis of ACLF，and provides materials in the study of immunological field of liver failure.

Acute-on-chronic liver failure；T helper cell 17；Regulatory T cell；Pathogenesis

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.05.043

吳麗蒙，男，26歲，碩士研究生。主要從事病毒性肝炎的基礎與臨床研究。E-mail:877342886@qq.com

趙久法，E-mail:zhaojf998@vip.sina.com