抗腫瘤藥物新靶點的研究進展

山東省淄博市博山區檢驗檢測中心（255200）王書學

1 端粒酶

端粒酶由人端粒酶模板RNA（RNA component of human teloerase，hTR）、人端粒酶逆轉錄酶（human telomerase reverse transcriptase，hTERT）和端粒酶相關蛋白（如HSP90和P23等分子伴侶）組成。

1.1 端粒酶與腫瘤治療 以端粒酶為靶點的抗腫瘤治療，主要通過以下幾種方法：①基因療法：針對端粒酶RNA模板序列設計反義核苷酸可阻斷其模板作用從而抑制端粒酶合成端粒序列；如Geron公司研發生產的GRN163L（Imetelstat）就是一種新的小分子端粒酶抑制劑，它是一種脂肪修飾的13寡聚核苷酸N3'P5'噻替哌，與模板端粒酶RNA（hTR）互補，目前該藥物已進入Ⅱ期臨床試驗，與紫杉醇/卡鉑聯合用藥治療ⅢB和Ⅳ期的非小細胞肺癌。②核酶：核酶是一種具有核酸內切酶催化活性的反義RNA，能以序列特異性方式與RNA結合并對其進行切割，使其失去生物學功能；③逆轉錄酶抑制劑：端粒酶是一種逆轉錄酶，因此逆轉錄酶抑制劑能抑制端粒酶活性；④誘導分化藥物：正常細胞分化為成熟體細胞后，端粒酶活性受到抑制，而當細胞癌變后它又重新被激活，這個提示誘導分化可能會抑制端粒酶的活性，這為端粒抑制劑的設計提供了新的研究思路。

但在其靶向研究中尚存在諸多問題有待解決，①腫瘤的發生、發展是多途徑和多因素的，以反義寡聚核苷酸抑制端粒酶活性，可能導致其他非端粒酶途徑的激活而使腫瘤對此方法耐受；②由于需要大劑量反復使用反義寡聚核苷酸，以及對其化學修飾，使之對于正常細胞和組織的毒副作用難以控制；③端粒酶在人體某些組織干細胞、生殖干細胞、造血干細胞都有表達，端粒酶抑制劑如果作用于腫瘤細胞是否會對這些細胞產生毒性有待證實。

2 缺氧誘導因子

缺氧誘導因子（hypoxia-inducible factor；HIF），在缺氧誘導的哺乳動物細胞中廣泛表達，為缺氧應答的全局性調控因子。HIF有3種亞型，分別是HIF-1、HIF-2及HIF-3，且HIF-1、HIF-2和HIF-3含有相同的HIF-1β亞基，是均具有堿性螺旋-環-螺旋。HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α是HIF的功能亞基，具有生物活性，均含有獨特的氧依賴降解區(oxygendependent degradation domain，ODDD)，是唯一可接受氧濃度變化調控的亞單位，決定著HIF的活性。

2.1 HIF-1與腫瘤 HHIF-1可通過激活B細胞慢性淋巴性白細胞/淋巴瘤家族成員如BCL 2等的轉錄或增加p53基因產物的穩定性，最終誘導細胞凋亡。下調HIF-1水平可以作為腫瘤治療手段。由于細胞內對HIF-1的調控主要通過其α亞基進行，因此HIF-1α抑制劑成為抗腫瘤藥物的研究熱點。

2.2 HIF-1α抑制劑 近年來發現了許多作用于HIF-1通路不同位點上的抑制劑。從作用機制出發抑制劑可以分為4類：①降低HIF-1α mRNA水平，如GL331、EZN-2968；②抑制HIF-1α合成，如YC-1、PX-478、103D5R，③抑制HIF-1與DNA的結合，如echinomycin；④抑制HIF-1介導的轉錄激活，如chetomin，最近幾年有越來越多的已上市藥物被發現具有HIF-1α抑制活性，如腎癌治療藥物sorafenib、腦梗死治療藥依達拉奉(edaravone)等。

針對腫瘤細胞和正常細胞所處的氧濃度的差異，有可能開發出具有較好選擇性的藥物。目前對于HIF-1的研究還處于起始階段，由于其對于腫瘤發生、侵襲、存活、耐藥性等方面的重要作用，HIF-1有希望成為一類新的抗腫瘤化學治療藥物靶點。

3 結語

全球抗腫瘤靶向小分子化學藥物是進入新世紀后上市的品種，其作用機制、多靶點的擴展和安全性仍在臨床探索之中。隨著醫藥科學的不斷發展，以后會有越來越多的靶點被發現，加速靶向藥物的發展，為腫瘤的治療提供新的途徑。抗腫瘤藥物的新靶點研究前景將變得更加寬廣，開發出效果更好的抗腫瘤新藥，使人類征服癌癥不再遙不可及，不再是天方夜譚。