臨床藥師參與一例孕25周胎膜早破患者使用宮縮抑制劑的病例分析

吳 越，馮 欣，徐 媛，楊 勇，龍恩武，王愛華，韓朝宏

·臨床藥學·

臨床藥師參與一例孕25周胎膜早破患者使用宮縮抑制劑的病例分析

吳 越1,2，馮 欣2*，徐 媛3，楊 勇1，龍恩武1，王愛華2，韓朝宏2

目的 探討臨床藥師在未足月胎膜早破患者治療與藥學監護中的工作要點。方法 臨床藥師參與1例孕25周胎膜早破患者的抑制宮縮、延長孕周治療用藥方案的調整及用藥監護。結果 臨床藥師根據患者特點，協助醫師選擇最適合的宮縮抑制劑-利托君，并配合全程化藥學監護，取得了良好的效果，且無藥品不良事件(ADE)發生。結論 個體化給藥方案的設計、分析與用藥監護是臨床藥師開展藥學服務工作的切入點。

臨床藥師；未足月胎膜早破；宮縮抑制劑；藥學監護

0 引言

未足月胎膜早破(Preterm premature rupture of membrane，PPROM)是指發生于妊娠20周以后、37周之前且產程未正式開始前的胎膜破裂。PPROM可引起早產、胎盤早剝、胎兒窘迫和新生兒呼吸窘迫綜合征(NRDS)等[1]，使得孕產婦及胎兒感染率和圍產兒死亡率顯著升高。對于遠離足月的PPROM(孕24～31+6周)患者，在無感染、胎兒狀況穩定、母體無繼續妊娠禁忌的情況下，宮縮抑制劑的使用可以提供期待治療的機會和時間，延長潛伏期，改善圍產兒結局。本文通過臨床藥師參與1例孕25周胎膜早破患者藥物治療過程中宮縮抑制劑的使用調整，分析、討論宮縮抑制劑的使用利弊和藥學監護措施。

1 病史摘要

患者，女，33歲，68 kg。因“停經25+周，發現陰道流液1 d”于2015年7月30日入院。既往于2008年、2012年分別胎停育1次，2013年生化妊娠1次，平素月經規律，7/28～30 d，末次月經2015年2月1日，預產期2015年11月8日。孕早期及孕16～20周間斷數次少量陰道出血，臥床保胎后漸至消失；孕周核對無誤，唐氏篩查低風險，口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)和血壓無異常。孕25+3周12∶00左右出現少量陰道流液，無腹痛及異常陰道流血，17∶00左右再次陰道流液，較前量多，急診查胎心140次/min，陰道后穹隆見羊水池，宮頸未消，宮口未開，予頭孢呋辛、硫酸鎂(開始20 min給予硫酸鎂負荷劑量5 g，之后給予1～2 g/h靜滴維持，24 h總量為15 g)治療留觀，次日入院。

主要治療經過：入院后嚴格臥床、抬高臀部，予頭孢呋辛鈉1.5 g ivgtt q12h抗感染，硫酸鎂15 g ivgtt qd 抑制宮縮，硫酸鎂具體用法：1～2 g/h靜滴維持，7～8 h/d，24 h總量為15 g。用藥5 d后參考臨床藥師建議，停用頭孢呋辛、硫酸鎂，改用鹽酸利托君片，用法為D1 10 mg po q2h，D2 10 mg po q4h，D3 10 mg po q6h，D4起以10 mg po q8h維持，共用21 d至孕29+1周停藥。孕30+1周B超提示患者羊水指數<5 cm，胎心監護示NST(+)，再次給予鹽酸利托君片10 mg po q8h。期間分別于孕27+4周、孕30+1周予地塞米松5 mg im bid，2次/d。孕31+5周B超示羊水指數2.3 cm，遂以初產臀位、胎膜早破、羊水過少于當日行急診剖宮產術，娩一男嬰，體重1 685 g，1 min、5 min、10 min Apgar評分均為10分，于新生兒病房住院32 d后出院，隨訪至今母兒情況良好。

2 討論

2.1 患者進行抑制宮縮、延長孕周治療的可行性分析 對于PPROM患者，宮縮抑制劑的預防性使用一直存在爭議。一方面，宮縮抑制劑能抑制宮縮，延長孕齡，為糖皮質激素促胎兒肺成熟治療爭取時間，改善圍產兒結局；另一方面，長時間使用宮縮抑制劑會顯著增加絨毛膜羊膜炎等宮內感染的發生風險，不利于母兒結局[2]。然而對于遠離足月的PPROM，分娩孕周的大小即胎齡的大小是新生兒存活率和發病率的主要預測指標，若胎齡小，易發生NRDS，且早產的遠期后遺癥如神經發育遲緩、慢性呼吸系統疾病、視力和聽力受損的發生率均顯著增加[3]。此時延長孕周的重要性大于發生羊膜腔感染的可能性，因此宜采取期待療法，在排除感染，產婦無繼續妊娠禁忌的情況下，使用宮縮抑制劑適當延長PPROM 的潛伏期，以盡量避免胎兒發育不成熟及其所帶來的后果。

本例患者胎膜破裂時的孕周為25+3周，屬于遠離足月PPROM的范疇；且患者既往有3次不良孕產史，對胎兒非常珍視，強烈要求保胎；同時，患者沒有相關禁忌證，可以選擇宮縮抑制劑延長孕周治療。由于目前對PPROM患者宮縮抑制劑的具體應用缺乏統一的指南或規范，《胎膜早破的診斷與處理指南(2015版)》中指出，應根據患者具體情況個體化選擇宮縮抑制劑，同時注意對孕婦及胎兒帶來的不良反應[4]。一旦患者出現臨床絨毛膜羊膜炎、B超監測殘余羊水量明顯減少等，宜及時終止妊娠[5]。臨床藥師監護患者治療過程中未見不良反應發生，母兒結局良好，提示該患者治療安全、有效。

2.2 患者宮縮抑制劑的選用和調整分析

2.2.1 初始應用硫酸鎂的治療方案分析和評價 硫酸鎂是臨床上廣泛使用的宮縮抑制劑。雖然硫酸鎂在降低早產風險及改善34周前的早產率上存在爭議[6]，但基于隨機對照研究已經證明，妊娠32周前先兆早產孕婦應用硫酸鎂抑制宮縮，可降低存活兒大運動功能障礙及腦癱的發生率[7]。因此，《胎膜早破的診斷與處理指南(2015版)》[4]推薦孕周<32周的PPROM 孕婦，有隨時分娩風險者可考慮應用硫酸鎂保護胎兒神經系統，但無統一方案。

患者入院檢查示無感染，B超及胎心監護提示胎兒狀況良好，且患者無其他繼續妊娠禁忌，因此給予硫酸鎂抑制宮縮。采用常規治療方案，初始治療方案合理。使用過程中監測呼吸、膝腱反射、尿量。

但美國食品藥品監督管理局(FDA)曾發出警告，孕婦使用硫酸鎂治療超過5～7 d，可能導致胎兒發生血鈣水平降低和骨骼異常，包括骨質發育不良和骨折，因此，將硫酸鎂從妊娠期用藥安全分類中的A類降為D類[8]。同時，由于目前尚沒有隨機對照試驗證實硫酸鎂能夠延長孕期24 h～7 d。因此，在患者使用硫酸鎂注射液5 d后(孕26+1周)，宜更換其他宮縮抑制劑繼續期待治療。

2.2.2 宮縮抑制劑的調整建議和分析 鑒于長時間使用硫酸鎂可能對胎兒產生不良影響，臨床藥師建議在后續期待治療中更換宮縮抑制劑。目前，臨床使用的宮縮抑制劑可分為6大類：β-受體激動劑、硫酸鎂、鈣離子通道阻滯劑、催產素受體拮抗劑、前列腺素合成酶抑制劑、一氧化氮供體[9]。就現有的宮縮抑制劑而言，一氧化氮供體臨床應用較少，抑制宮縮的有效性和安全性尚不明確；前列腺素合成酶抑制劑吲哚美辛可減少胎兒尿液的形成而致羊水過少，考慮到PPROM本身也是導致羊水過少的一個高危因素，同時，患者自入院后，B超監測羊水指數一直處于正常低限，因此不適合選用；鈣離子通道阻滯劑硝苯地平在早產治療中尚無明確規范的給藥方案，其安全性仍有待進一步探索及相關循證醫學證據支持[10]，同時，患者血壓常波動于正常低限，暫不宜作為該患者宮縮抑制劑調整的選擇。

β-受體激動劑利托君，又名羥氨芐羥麻黃堿，妊娠期用藥安全分類B類，至今仍是美國 FDA唯一批準用于抑制宮縮治療早產的藥物。國內外均有大量隨機對照試驗及Meta分析研究證實了利托君在抗早產宮縮抑制方面的療效，研究表明，其最長可以延長妊娠達28 d[11-13]。據國外早期研究報道，催產素受體拮抗劑阿托西班延長孕齡的作用與利托君相當[14-15]，另有研究認為，阿托西班的療效優于利托君[16]。但近年來的研究，尤其是數個系統評價認為，阿托西班延長孕齡及改善新生兒結局的作用并不優于利托君[17-19]。但阿托西班不良反應的發生少于利托君，是普遍的共識。因此，雖然阿托西班的價格明顯高于利托君，有國外研究認為，圍產期使用阿托西班患者的總體醫療費用仍低于使用利托君者，原因是節省了大量由于利托君并發癥所帶來的額外醫療費用[20-21]。但目前我國尚無阿托西班和利托君之間的衛生經濟學比較研究，考慮到我國國情及國內患者對衛生經濟學尚缺乏足夠理解，在住院嚴密監控母體及胎兒的情況下，先使用利托君抑制宮縮，仍不失為較好的用藥方案，若出現明顯不良反應，必要時，尚有余地換用阿托西班。本例患者胎膜破裂孕周較小，宜繼續予抑制宮縮期待治療，且沒有使用利托君的禁忌，故臨床藥師建議患者繼續口服利托君治療。

2.3 藥學監護和患者轉歸 近年來多項研究表明，利托君的不良反應，尤其是心血管方面的不良反應發生率較高[14]，因此，使用時應加強監護。利托君的不良反應包括：心動過速、震顫、低血鉀、高血糖、絨毛膜羊膜炎、子宮內膜炎、頭痛、呼吸困難、惡心嘔吐、胸痛、低血壓、心律失常和肺水腫等。對于本例患者，每12 h監測其體溫、心率、血壓、呼吸、胎心率的變化，每72 h監測血糖、血生化，評價是否有不良反應發生。當心率>140次/min、收縮壓<90 mmHg時，應立即停藥。每72 h監測血常規、CRP、PCT等感染指標，每7 d行宮頸分泌物培養及涂片檢查，以便及時發現絨毛膜羊膜炎等宮內感染。同時每72 h行胎心監護，每5～7 d行B超監測胎兒生長和羊水量，以評估胎兒宮內發育情況，判斷是否可以繼續抑制宮縮延長孕周治療。

患者入院后硫酸鎂共用5 d，利托君共用32 d，延長孕周45 d。在院期間血壓、心率、血糖、電解質等均無異常，未見惡心嘔吐、頭痛、呼吸困難、心律失常、肺水腫等不良事件發生，未見血象、CRP、PCT等感染指標的異常升高，病原菌檢查均為陰性，母兒結局良好。

3 結語

對于24～28周的PPROM，在沒有產科干預的情況下，50%在24～48 h內臨產，70%～90%在7 d內臨產[5]。根據患者個體情況，結合治療意愿，排除禁忌，在良好的監護條件下可嘗試應用宮縮抑制劑。但不同的宮縮抑制劑療效和安全性不同，適用人群存在差異。本例患者在使用硫酸鎂5 d后，臨床藥師充分考慮可能的不良反應和母兒結局，建議調整宮縮抑制劑方案，以利托君繼續治療，配合藥學監護，取得了良好的治療效果。

[1] 謝幸,茍文麗.婦產科學[M].第8版.北京:人民衛生出版社,2013:133.

[2] Mackeen AD,Seibel-Seamon J,Muhammad J,et al.Tocolytics for preterm premature rupture of membranes[J].Cochrane Database Syst Rev,2014,(2):CD007062.

[3] Clark EA,Varner M.Impact of preterm PROM and its complications on long-term infant outcomes[J].Clin Obstet Gynecol,2011,54(2):358-369.

[4] 中華醫學會婦產科學分會產科學組.胎膜早破的診斷與處理指南(2015)[J].中華婦產科雜志,2015,50(1):3-8.

[5] 漆洪波.未足月胎膜早破的處理[J].中華產科急救電子雜志,2012,1(2):63-64.

[6] Han S,Crowther CA,Moore V.Magnesium maintenance therapy for preventing preterm birth after threatened preterm labour[J].Cochrane Database Syst Rev,2010,(7):CD000940.

[7] Rouse DJ,Gibbins KJ.Magnesium sulfate for cerebral palsy prevention[J].Semin Perinatol,2013,37(6):414-416.

[8] 中華醫學會婦產科學分會.早產的臨床診斷與治療指南[J].中華婦產科雜志,2014,49(7):481-485.

[9] Flenady V,Wojcieszek AM,Papatsonis DN,et al.Calcium channel blockers for inhibiting preterm labour and birth[J].Cochrane Database Syst Rev,2014,(6):CD002255.

[10]張建平,張蜀寧.如何掌握宮縮抑制劑的使用[J].實用婦產科雜志,2012,28(10):807-809.

[11]Anotayanonth S,Subhedar NV,Garner P,et al.Betamimetics for inhibiting preterm labour[J].Cochrane Database Syst Rev,2004,(4):CD004352.

[12]Yaju Y,Nakayama T.Effectiveness and safety of ritodrine hydrochloride for the treatment of preterm labour:a systematic review[J].Pharmacoepidemiol Drug Saf,2006,15(11):813-822.

[13]De Heus R,Mol BW,Erwich JJ,et al.Adverse drug reactions to tocolytic treatment for preterm labour:prospective cohort study[J].BMJ,2009,338:b744.

[14]Effectiveness and safety of the oxytocin antagonist atosiban versus beta-adrenergic agonists in the treatment of preterm labour.The Worldwide Atosiban versus Beta-agonists Study Group[J].BJOG,2001,108(2):133-142.

[15]Lin CH,Lin SY,Shyu MK,et al.Randomized trial of oxytocin antagonist atosiban versus beta-adrenergic agonists in the treatment of spontaneous preterm labor in Taiwanese women[J].J Formos Med Assoc,2009,108(6):493-501.

[16]Shim JY,Park YW,Yoon BH,et al.Multicentre,parallel group,randomised,single-blind study of the safety and efficacy of atosiban versus ritodrine in the treatment of acute preterm labour in Korean women[J].BJOG,2006,113(11):1228-1234.

[17]Flenady V,Reinebrant HE,Liley HG,et al.Oxytocin receptor antagonists for inhibiting preterm labour[J].Cochrane Database Syst Rev,2014,(6):CD004452.

[18]Papatsonis DN,Flenady V,Liley HG.Maintenance therapy with oxytocin antagonists for inhibiting preterm birth after threatened preterm labour[J].Cochrane Database Syst Rev,2013,(10):CD005938.

[19]Driul L,Londero AP,Adorati-Menegato A,et al.Therapy side-effects and predictive factors for preterm delivery in patients undergoing tocolysis with atosiban or ritodrine for threatened preterm labour[J].J Obstet Gynaecol,2014,34(8):684-689.

[20]Wex J,Connolly M,Rath W.Atosiban versus betamimetics in the treatment of preterm labour in Germany:an economic evaluation[J].BMC Pregnancy Childbirth,2009,9:23.

[21]Wex J,Abou-Setta AM,Clerici G,et al.Atosiban versus betamimetics in the treatment of preterm labour in Italy:clinical and economic importance of side-effects[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2011,157(2):128-135.

Case analysis of clinical pharmacists participating in the tocolytics therapy for a 25-week pregnant women with preterm premature rupture of membranes

WU Yue1,2,FENG Xin2*,XU Yuan3,YANG Yong1,LONG En-wu1,WANG Ai-hua2,HAN Chao-hong2

(1.Department of Pharmacy,Sichuan Academy of Medical Sciences & Sichuan Provincial People′s Hospital,Chengdu 610072,China;2.Department of Pharmacy,Beijing Obstetrics and Gynecology Hospital Affiliated to the Capital Medical University,Beijing 100006,China;3.Department of Pharmacy,Nanjing Drum Tower Hospital,the Affiliated Hospital of Nanjing University Medical School,Nanjing 210008,China)

Objective To explore the key working points of clinical pharmacists in the treatment and pharmaceutical care for patients with preterm premature rupture of membranes.Methods Clinical pharmacists participated in the regimen adjustment and supervision for prevention of adverse drug events (ADE) in a case of 25-week pregnant women with preterm premature rupture of membranes.Results Clinical pharmacists effectively assisted doctors in rational selection of tocolytics according to the characteristics of the patient and carried out pharmaceutical care in the whole therapy,which achieved a good therapeutic effect without ADE.Conclusion Design of individualized medication regimen and medication supervision should be the breakthrough point of clinical pharmacists.

Clinical pharmacist;PPROM;Tocolytics;Pharmaceutical care

2016-12-22

1.四川省人民醫院藥學部，成都 610072；2.首都醫科大學附屬北京婦產醫院藥事部，北京 100006；3.南京大學醫學院附屬鼓樓醫院藥學部，南京 210008

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201708020