腸道菌群失調與慢性肝病

劉 華,茍小軍,曹健美

腸道菌群失調與慢性肝病

劉 華1,茍小軍2*,曹健美3

腸道菌群是機體內環境中不可缺少的組成部分,腸道菌群的動態平衡對維持機體的健康有著重要的作用。當某種因素致使機體內、外環境發生變化時,便會打破腸道菌群的動態平衡,引起機體的腸道菌群失調,進而促進各種慢性肝病的發生與發展,而慢性肝病也可加重腸道菌群的失調,兩者相互影響、互為因果。應用益生菌治療能夠調節紊亂的腸道菌群,改善患者的臨床癥狀,從而為治療慢性肝病帶來新的希望。

腸道菌群失調;慢性肝病;慢性乙型病毒性肝炎;非酒精性脂肪性肝病;肝硬化;酒精性肝病;肝衰竭

0 引言

中國是一個肝病大國,我國慢性乙肝病毒感染者多達9 300萬人以上,慢性肝炎、脂肪肝、肝炎肝硬化及原發性肝癌等肝病,已嚴重威脅到人類健康[1]。腸道菌群對肝臟的炎癥反應及纖維化進程有重要的影響,能進一步惡化肝功能,使肝臟損害加重[2]。因此,慢性肝病與腸道菌群的相互關系引起人們的關注,促使學者研究腸道菌群在慢性肝病發病過程中的作用。本文就腸道菌群失調與慢性肝病的關系作一綜述。

1 腸道菌群的概念與作用

人體腸道是一個龐大且復雜的微生態環境,腸內棲息著大量的微生物,其種類至少1 000～1 150種,且以細菌為主,故腸道中的微生物被統稱為腸道菌群[3]。健康人胃腸道中的細菌總數高達100萬億個,是人體細胞總數的10倍,以厭氧菌為主,雙歧桿菌和類桿菌大約占腸道細菌總數的90%以上,致病菌主要是數量極少的梭桿菌和葡萄球菌[4]。在健康狀態下,人的腸道中不同部位的菌群數量是穩定的,但不同部位間的菌群數量存在較大的差異,胃、十二指腸和空腸菌群數量極少;回腸中菌群數量較多,主要菌種是乳酸桿菌、大腸埃希菌、類桿菌和梭狀芽孢桿菌等革蘭陰性菌;細菌數量最多是結腸,以擬桿菌、真桿菌、雙歧桿菌和厭氧的革蘭陽性球菌為主[5-6]。在健康狀態下,腸道菌群是人體內環境的重要組成部分,大多數菌群與人體之間的關系表現為互惠共生。腸道菌群在調節宿主免疫反應、消化代謝及營養供應等方面有著重要的生理作用,人體腸道與菌群之間是一種共生關系,彼此依賴,又相互影響,處于平衡狀態,共同維持機體的健康[7-8]。

2 腸道菌群失調與慢性肝病的關系

肝臟是人體的代謝器官,存在肝動脈及門靜脈的雙重血液供應。其中,腸道的血液由肝門靜脈系統負責接收并匯至肝臟,從而使得肝臟與腸道之間產生了密切的聯系,形成所謂的“腸-肝軸”。作為門靜脈的首過器官,肝臟容易受到腸源性微生物及其代謝產物的影響。慢性肝病時,肝臟可以通過改變膽汁代謝、減少腸道血供和蠕動等因素,影響腸道菌群,嚴重時導致菌群失調,而腸道菌群失調反過來進一步加重肝損害,如此形成異常的“腸-肝軸”。因此,闡明腸道菌群與慢性肝病的關系及其相互作用的規律,有望為慢性肝病的治療提供新的切入點[9-10]。

2.1 腸道菌群與慢性乙型病毒性肝炎(Chronic hepatitis B,CHB) CHB是一種由感染乙型肝炎病毒(HBV)所導致的慢性傳染病,發病率較高，治療效果差,嚴重降低了患者的生活質量,給患者及社會帶來了沉重的負擔,全球近三分之一的人口曾感染HBV,其中2.4億人發展為CHB[11-12]。據報道,CHB發病過程與內毒素血癥的發生及腸道菌群的改變密切相關,有人給予CHB患者拉克替醇進行治療,觀察拉克替醇如何影響患者的腸道菌群變化以及內毒素血癥的發生,結果患者腸道內有益菌(如乳桿菌和雙歧桿菌)的數量明顯增加,產氣莢膜梭菌的數量顯著降低,內毒素水平也明顯下降。原因是拉克替醇是一種益生元,使失調的腸道菌群恢復正常,進而改善患者的腸道癥狀,有效降低內毒素水平,以預防內毒素血癥的發生,因此,給予CHB患者益生元治療,是一種新的治療思路[13-14]。Foschi等[15]研究證實,CHB患者中,當患者肝功能受損后，會減少補體的合成,導致患者免疫力下降和網狀內皮細胞功能受損,進而使條件致病菌迅速增殖。目前的研究還沒有完全闡明腸道菌群與CHB之間的因果關系,但已有證據顯示，CHB與腸道菌群之間相互作用、彼此影響,疾病本身可導致腸道菌群的改變,同時，腸道菌群失調在某種程度上加快病情的進展。因此,調節腸道菌群有可能作為治療CHB的藥物靶點,有待學者深入研究相關機制。

2.2 腸道菌群與非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD) 隨著我國經濟的發展和飲食結構的改變,NAFLD的發病率正逐年升高,已成為第一大肝臟疾病。NAFLD的發病機制尚未完全闡明。隨著微生物測序技術的發展,越來越多的研究證實胃腸道微生態失衡可通過腸-肝軸參與NAFLD的發生[16]。據報道,內毒素-TLR通路在腸-肝軸失衡介導NAFLD發病機制中有重要作用[17]。TLR信號是防御入侵病原體的第一線,能與特定細菌成分結合而活化。目前發現,哺乳動物有13種TLR,非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的發病機制主要與TLR2、TLR4、TLR5和TLR9相關,它們分別識別細菌壁的脂多糖、肽聚糖、鞭毛蛋白和細菌DNA[18]。TLR激活后可啟動NF-κB通路,誘導 TNF-β、IL-18和干擾素等炎性反應因子表達[19],繼而激活核苷酸結合寡聚結構域樣受體(NLR)組裝成炎性反應小體,轉錄更多炎性反應因子前體并促進其成熟分泌。腸道菌群失衡引起TLR激活,促進炎性反應級聯反應正反饋,加重NASH 的肝損傷[17]。Kim等[20]研究表明，高脂飲食誘導的炎癥增加是通過TLR4受體改變腸道的通透性和造成腸道菌群的紊亂,從而加速肥胖,促使NAFLD的發生。姚惠香等[21]給予NAFLD患者枯草桿菌二聯活菌腸溶膠囊口服3個月后,發現治療后NAFLD患者的腸球菌、雙歧桿菌及乳酸菌數量比治療前明顯上升,葡萄球菌的數量顯著下降,而腸桿菌、擬桿菌數量沒有變化,患者的肝功能指標明顯好轉,肝臟脂肪浸潤程度較治療前明顯改善。益生菌Lactobacillus rhamnosus GG和Lactobacillus casei Shirota干預能明顯抑制MCD-diet-induced的NASH發展,降低血清脂多糖的濃度,抑制炎癥和纖維化的肝臟,并降低結腸炎癥,其機制之一可能為補充了NASH小鼠腸道的益生菌[22]。以上研究表明,積極研究腸道菌群與NAFLD發病的關系,加深人們對“腸-肝軸”重要性的認識,可進一步幫助我們尋找診斷與治療NAFLD的措施。

2.3 腸道菌群與肝硬化 肝硬化(Cirrhosis)是臨床常見的慢性肝病,肝硬化代表慢性肝病的終末期,以晚期肝纖維化、肝實質結構紊亂及肝細胞結節狀再生為特征,其改變了血流動力學,長期發展可導致肝功能衰竭。有報道,肝硬化患者中普遍存在腸道菌群的失調,主要表現為雙歧桿菌數量減少，腸桿菌數量明顯增多,并且菌群失調的嚴重程度與肝硬化患者肝功能Child-Push分級嚴重程度有關[23]。肝硬化可以造成腸道菌群的失調,促進細菌易位(BT)的發生,同時失調的腸道菌群又促進組織損傷和肝硬化的疾病進展,進而導致多種肝硬化并發癥的發生,彼此相互影響,形成不良的循環[24]。李蘭娟團隊首次發現肝硬化患者口腔菌移位至腸道,人侵的外來物種不僅可能發生在結腸,還可能在回腸,并且助長了肝硬化相關的小腸細菌過度生長。在肝硬化患者中增多的物種是咽峽炎鏈球菌、非典型韋榮菌、殊異韋榮菌、韋榮菌屬口腔類群和產氣莢膜梭菌,這在肝硬化的發生和發展中或許起了重要作用[25]。陳曦[26]研究發現,肝硬化患者存在一定程度的菌群失調,主要表現為需氧型腸桿菌、腸球菌及致病性梭菌數目明顯增加,給予益生菌制劑治療后,不僅能改善患者菌群失調,還能降低患者糞便pH值、糞氨、血氨和內毒素水平。總之,肝硬化可導致患者腸道菌群紊亂,引起細菌移位的發生;反之,紊亂的腸道菌群又可促進肝硬化的疾病進展,調節患者的腸道菌群,使其達到平衡狀態,有助于肝硬化的治療、減少并發癥的發生[27]。

2.4 腸道菌群與酒精性肝病 酒精性肝病(Alcoholic liver disease,ALD)在世界上有著較高的發病率和死亡率[28]。ALD作為臨床典型的慢性疾病,與腸道菌群失調關系緊密,酒精誘導引起的腸道菌群失調在ALD的發生和發展過程中具有重要的作用,可作為誘發ALD的主要機制之一。患者大量和長期服用酒精后,體內的腸道菌群參與了乙醇的代謝使其代謝為毒性的乙醛,乙醛導致活性氧自由基和高價氮氧合酶的增加,引起腸道菌群的失調,使其種類或比例發生改變,導致腸黏膜屏障功能受損,腸道通透性增加,進一步造成細菌移位的發生,內毒素水平升高,最終增高的內毒素影響Kupfer細胞、肝實質細胞、免疫細胞和星狀細胞,進而使肝臟的損傷加重[29]。Lambe等[30]給大鼠喂食酒精后再灌胃LPS后發現,乙醇改變了腸黏膜對內毒素的通透性,促進LPS從腸道易位至肝臟。還有研究證實，酒精促進腸黏膜通透性增高是由于過度激活Toll樣受體-4(TLR4),使肝臟暴露于腸源性內毒素環境中,引起肝組織損傷及功能的衰竭[31]。目前研究表明,調節腸道菌群可作為治療ALD的一種方法。如:Bajaj等[32]給予ALD患者口服利福昔明后,發現革蘭陰性菌韋榮球菌科的數量明顯減少,內毒素水平顯著降低,同時患者臨床肝損指標明顯好轉。Kirpich等[33]證實，ALD患者服用益生菌,能糾正紊亂的腸道菌群,明顯改善患者的臨床癥狀。總之,患者長期和大量攝入酒精后,酒精及其代謝物導致腸道菌群紊亂,進一步激活機體的免疫應答,誘導促炎癥因子的產生,促進疾病的發生和發展,而補充益生菌能調節紊亂的腸道菌群,改善患者的臨床癥狀,提示調節腸道菌群將成為臨床治療ALD的一個切入點。

2.5 腸道菌群與肝衰竭(Liver failure) 肝衰竭是一種比較嚴重的肝臟疾病,此病變化較快,并發癥較多,治療較困難,而且預后較差[34]。研究表明，肝衰竭患者存在嚴重的腸道菌群失調,患者體內腸道菌群的數量、組成或定位發生了顯著改變,表現為腸道革蘭陰性桿菌過度生長、存在細菌移位[35]。細菌移位導致內毒素血癥及各種感染的發生,而內毒素不僅對肝細胞有直接毒性,還能激活單核巨噬細胞,使后者釋放多種細胞因子及炎性介質等,并通過多種途徑參與肝衰竭的發生發展。另外,肝衰竭患者還存在腸道蠕動功能減弱、腸壁水腫、中性粒細胞功能下降、補體合成減少及細胞免疫的紊亂等因素,這些因素也可導致腸道菌群失調加重[36]。李蘭娟等[37]研究證實,急性肝衰竭大鼠存在菌群失調、革蘭陰性菌的腸桿菌科細菌過度生長的現象。菌群失調造成腸道內的內毒素增加,并由此導致門靜脈內的內毒素增加。但是,隨著肝功能的改善和腸道菌群失調的恢復,門靜脈中的內毒素水平也迅速下降。目前,研究證明，給予患者益生菌治療,能使患者失調的腸道菌群恢復,抑制腸源性的內毒素血癥的發生,提高腸道內抗感染能力,從而減輕肝衰竭患者的肝損并改善肝功能,與其他的肝衰竭治療藥物聯合應用,發揮輔助的治療作用[38-39]。因此,腸道菌群和肝衰竭可能互為因果。益生菌制劑目前已成為臨床治療肝衰竭的一種較好的方法。

3 結語

腸道菌群是機體內環境中不可缺少的組成部分,腸道與肝臟的解剖關系密切,兩者在功能上互相影響、互為因果。肝病可引起腸道菌群的失調,腸道菌群的失調可對肝臟疾病產生一定影響,能夠惡化肝功能,加重肝損傷程度等。因此，調節腸道菌群對于肝臟疾病的治療至關重要。目前,微生態制劑可以恢復失調的腸道菌群,改善腸道黏膜的屏障和局部免疫功能,防止細菌易位,減少內毒素血癥,從而改善慢性肝病患者的臨床癥狀,可作為多種慢性肝病的輔助治療方法。但目前其作用機制尚未完全闡明,需要學者深入的研究,為以腸道菌群成為臨床治療肝病的靶點提供科學的理論基礎。

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Imbalanceofintestinalfloraandchronicliverdisease

LIU Hua1,GOU Xiao-jun2*,CAO Jian-mei3

(1.Baoshan Branch of Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai 201999,China;2. Central Laboratory,Baoshan District Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine of Shanghai,Shanghai 201999,China;3. Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai 201203,China)

Intestinal flora is an indispensable part of the body environment,the dynamic balance of intestinal flora plays an important role in maintaining the health of the body.When a certain factor changes the internal and external environment,it will break the dynamic balance of intestinal flora,and promote the occurrence and development of chronic liver disease,and chronic liver disease can exacerbate the imbalance of intestinal flora,both affecting each other.Application of probiotic treatment can adjust the disorder of intestinal flora,improve the clinical symptom,and bring new hope to the treatment of chronic liver disease.

Intestinal flora imbalance;Chronic liver disease;Chronic hepatitis B;Nonalcoholic fatty liver disease;Cirrhosis;Alcoholic liver disease;Liver failure

2017-01-24

1.上海中醫藥大學附屬曙光醫院寶山分院,上海 201999;2.上海市寶山區中西醫結合醫院中心實驗室,上海 201999;3.上海中醫藥大學,上海 201203

寶山區中西醫結合醫院院級基金(GYRPYJJ-201605,201401)

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10.14053/j.cnki.ppcr.201709028