臨床藥師在三例難治性藥源性復發性口腔潰瘍診治中的作用

張青霞，李博宇，禇燕琦，閆素英*

·臨床藥學·

臨床藥師在三例難治性藥源性復發性口腔潰瘍診治中的作用

張青霞a，李博宇b，禇燕琦a，閆素英a*

目的 探討臨床藥師在難治性藥源性復發性口腔潰瘍診治中的作用。方法 臨床藥師通過參與3例難治性復發性口腔潰瘍的診治，根據藥學相關知識及查閱相關文獻，結合患者疾病狀態及經濟承受能力，及時判斷為藥源性口腔潰瘍，并篩查出可疑藥物及停藥順序，停藥后嚴密隨訪監測患者停藥反應。結果 3例復發性口腔潰瘍患者潰瘍持續發作1年多，臨床藥師利用藥學專業知識判斷其潰瘍分別由硝苯地平控釋片、苯磺酸氨氯地平和硫酸氫氯吡格雷導致，建議醫生停藥，停藥后3例患者分別于第3天、第5天和第7天潰瘍出現明顯緩解，約10 d潰瘍均愈合，至隨訪撰寫本文,3例口腔潰瘍均未復發,隨訪最長1年、最短1個月。結論 臨床藥師要充分發揮自己藥學專業的優勢及高度職業敏感性，在臨床工作中及時辨別藥源性疾病，協助臨床醫生更好地使用藥物，保障患者用藥安全。

臨床藥師；藥源性疾病；復發性口腔潰瘍；硝苯地平；氨氯地平；氯吡格雷

0 引言

難治性口腔潰瘍病因復雜，是多種因素綜合作用的結果，主要與感染、免疫功能、內分泌、藥物、激素變化、創傷、食物超敏反應、營養缺乏、壓力和煙草等因素有關[1],其反復發作的特征令患者痛苦不堪，其中藥源性口腔潰瘍在難治性口腔潰瘍中占比例較大，可發生在口腔內的任何部位,最常見于峽和牙齲載膜或比鄰的舌頭表面區域。本文介紹了3例藥源性難治性口腔潰瘍患者由確診到治愈的經過，臨床藥師參與了致潰瘍藥物的確定及治療過程中藥學監護和隨訪過程，為臨床上遇到此類問題提供了參考方案。

1 病例概況

案例1,患者，男，66歲，有高血壓病史10余年，平時服用羅布麻片降壓，自述血壓控制良好，腦梗死病史1年余，未予特殊治療。2014年10月16日因“冠心病、不穩定性心絞痛”行冠脈造影，于LCX植入藥物涂層支架2枚、LAD植入藥物涂層支架3枚，共5枚支架。術后常規行冠心病二級預防治療，給予拜阿司匹林腸溶片(100 mg qd)、氯吡格雷片(波立維，75 mg qd)、瑞舒伐他汀鈣片(可定，10 mg qd)、比索洛爾片(康忻，2.5 mg qd)、硝苯地平控釋片(拜新同，30 mg qd)、貝那普利片(洛汀新，3.3 mg qd),服藥約20 d后口腔出現多發潰瘍，潰瘍分布于牙齦、舌頭上，之后反復出現口腔潰瘍、肛周潰瘍，嚴重時每日僅能進流質飲食，每2個月至當地衛生室給予“克林霉素、甲硝唑”等輸液治療，治療后潰瘍疼痛較前減輕，但仍反復發作。2015年5月患者因“肛周潰瘍并發肛周膿腫”于肛腸科行手術切除治療；2016年10月13日因“不穩定性心絞痛”再次入住心臟科，準備擇期行冠脈造影，可能需要植入支架，術前大討論時，心臟科主任懷疑可能是氯吡格雷導致的復發性口腔潰瘍，并建議患者將氯吡格雷替換成自費的替格瑞洛，患者因自付費用高沒有接受建議。心臟科主任咨詢臨床藥師患者目前服用的藥物有哪些可能導致口腔潰瘍，臨床藥師根據患者過敏體質(對磺胺類藥物、青霉素、倍他樂克、卡托普利過敏，對牛、羊肉及魚蝦類食物過敏)、用藥史和患者多發性潰瘍的發作時間以及查閱正在使用藥品的最新說明書和相關文獻[2-7]，在患者既往沒有免疫疾病史及家族史的情況下，考慮患者潰瘍是由氯吡格雷和硝苯地平控釋片引起，再根據疾病治療需要及患者的經濟承受能力，建議先停用硝苯地平控釋片，醫生接受建議；停用硝苯地平片后第2天，患者訴潰瘍疼痛減輕，停藥第3天潰瘍面積明顯縮小，停藥第4天潰瘍面進一步愈合并可正常飲食，臨床藥師電話隨訪至撰寫本文已1年多，患者潰瘍未再復發。

病例2，患者，男，63歲，有高血壓病史10年，2015年8月20日因“急性ST段抬高型心肌梗死”行冠脈造影顯示三支病變，于RCA、LCX植入藥物支架2枚，術后常規行冠心病二級預防治療，給予阿司匹林(拜阿司匹林，100 mg qd)、氯吡格雷(波立維，75 mg qd)、阿托伐他汀(立普妥，20 mg qn)、美托洛爾緩釋片(倍他樂克，47.5 mg qd)、培哚普利(雅施達，2 mg qd)等藥物口服。出院后每半個月定期門診復查，肝功、腎功和血常規均正常，服藥后大約3個月出現口腔潰瘍，持續3周未緩解?；颊咔巴本┛谇豢漆t院黏膜科就診，檢查示：下唇黏膜可見2處潰瘍面，大小0.8 cm×0.6 cm，中央凹陷，表面偽膜，周圍充血，診斷為“復發性阿弗他潰瘍”(也稱復發性口腔潰瘍)，給予復方氯已定地塞米松貼膜、復方苯佐卡因凝膠涂抹和康復新液含漱，經治療后潰瘍緩解，但潰瘍反復出現，持續至今近1年。2016年6月27日常規來心臟科門診復查，接診醫生讓臨床藥師判斷是否為藥源性口腔潰瘍。臨床藥師經過詳細詢問患者既往病史、用藥史、過敏史和生活作息等情況，結合患者每次復查的各項檢查，除外中性粒細胞減少、營養不良及精神緊張所致的口腔潰瘍，查閱了正在使用藥品的最新說明書和相關文獻[4-7]，考慮患者的口腔潰瘍為氯吡格雷導致。患者因為經濟原因不愿更換成自費的替格瑞洛，鑒于目前潰瘍正處于緩解期，建議患者在8月PCI滿1年時停氯吡格雷，患者接受建議。9月19日患者停氯吡格雷，停藥后第5天潰瘍明顯緩解，10 d自行愈合，停藥1個月后電話隨訪，患者訴潰瘍未復發。

案例3,患者，女，67歲，3年前因為發現血壓輕度升高開始服用苯磺酸氨氯地平(絡活喜，5 mg qd)，否認其他疾病和服用其他藥物，服藥后出現口腔潰瘍(具體出現時間已忘記)，經過對癥處理可以緩解，以后反復出現潰瘍，2年前血壓控制較好，將絡活喜減量為2.5 mg qd，仍反復出現口腔潰瘍，而且潰瘍持續時間越來越長，藥物治療不易緩解；患者最近出現喉嚨部位疼痛，因為患者配偶有大腸癌，患者擔心自己可能患有腫瘤，情緒抑郁，并先后于同仁醫院進行喉鏡等各項檢查排除耳鼻喉疾病，宣武醫院進行甲狀腺相關檢查排除甲狀腺疾病及內分泌疾病，患者家屬咨詢臨床藥師患者目前喉嚨疼痛是否和藥物有關。臨床藥師查閱CBM、CNKI、萬方、MICROMEDEX和UpToDate等數據庫均沒有氨氯地平導致口腔潰瘍的報道，但查閱馬丁代爾大藥典時發現，氨氯地平的不良反應都參閱硝苯地平[8]，而硝苯地平導致口腔潰瘍已有明確的文獻報道[2-3],而且硝苯地平控釋片(拜新同2015年12月4修訂)說明書中也記載有“腸道潰瘍”；臨床藥師考慮到已排除腫瘤、甲狀腺等疾病，沒有免疫異常疾病史和家族史且潰瘍前后僅服用過氨氯地平等，推測可能是由于氨氯地平本身能夠造成牙齦腫痛，加之患者平日如不注意口腔清潔就可能導致口腔潰瘍，再加上同類藥物硝苯地平已有口腔潰瘍的報道，雖然說明書上沒有記載，仍有可能存在此類不良反應；建議其去口腔醫院檢查是否有隱藏不易察覺的潰瘍，考慮患者目前血壓在120/80 mmHg左右且服用藥物劑量較低，可以先停用絡活喜，判斷口腔潰瘍和藥物的關聯性?；颊呒覍俳邮芙ㄗh，患者于口腔醫院檢查發現舌根底部隱藏有一潰瘍，于是停用絡活喜，停藥第5天起患者訴疼痛逐漸緩解痊愈，隨訪至撰寫本文已3個多月，患者未再訴口腔疼痛。

2 臨床藥師在藥源性重癥口腔潰瘍診治中的作用

2.1 藥物治療重整并篩查出可疑藥物 臨床藥師仔細詢問患者的病史、用藥史，了解患者的過敏史和藥物不良反應史，尤其是口腔潰瘍第1次出現前所有使用過的藥物，篩查出可疑導致口腔潰瘍或口腔炎的藥物，用藥史是診斷的核心，疾病史、臨床表現、病理學檢查、生化檢驗等資料是診斷的依據。用藥時間與發病時間的關系對于診斷有重要意義。硝苯地平和氨氯地平均為二氫吡啶類鈣拮抗劑，對于硝苯地平導致口腔潰瘍已有明確的文獻報道[2-3],而且硝苯地平控釋片(拜新同，2015年12月4日修訂)說明書中也記載有“腸道潰瘍”；而案例3中氨氯地平卻沒有相應的報道，但查閱馬丁代爾大藥典時氨氯地平的不良反應都是參閱硝苯地平[8]，臨床藥師排除疾病和藥物因素，推測口腔潰瘍為氨氯地平的一個新的不良反應。氯吡格雷用于預防動脈粥樣硬化血栓形成及支架術后血栓形成，作為一線抗血小板藥物廣泛應用于臨床，其常見不良反應為出血和胃腸道癥狀，也有導致中性粒細胞減少[9]、復發性口腔潰瘍的報道[4-7],氯吡格雷說明書(波立維，2012年9月28日修訂)中也表明口腔炎非常罕見，而潰瘍性口炎是口腔炎一個類型。

2.2 排除其他可以引發口腔潰瘍的因素 藥源性疾病應與藥物以外的臨床疾病因素進行鑒別，復發性口腔潰瘍病因多，在診斷為藥源性口腔潰瘍前需要排除其他可疑因素，如感染、免疫功能、內分泌、激素變化、創傷、食物超敏反應、營養缺乏、壓力和煙草等因素，以確保診斷的正確性，避免耽誤患者的治療。本文3個案例均排除了能引發口腔潰瘍的其他因素。

2.3 制定優先停藥順序 制定停藥順序需要結合患者病情、經濟承受能力及用藥和口腔潰瘍出現時間的相關性，只有綜合考慮才能保證患者的用藥依從性和治療利益最大化。尤其注意原有基礎疾病是否允許停藥，不允許停藥時是否有取代藥物，應全面考慮，權衡利弊；確定先后停用哪個藥物或停止全部藥物；停止應用含有藥物的食品及日用品等。當發生可疑藥源性疾病時，如果不能確定致病藥物，可按照其藥物反應的規律，結合具體情況，采用逐個停藥、停用所有藥品或改用其他治療方案。在某些特殊情況下，盡管致病藥物已經確定，但由于治療需要而不能停用時，應權衡利弊，根據患者病情做出正確的選擇[10]。本文案例1和案例2中患者都服用了氯吡格雷，而且都是藥物支架植入術后不滿1年的患者，根據2016年中國經皮冠狀動脈介入治療指南建議：對于急性冠脈綜合征患者無論置入裸支架或者藥物洗脫支架，雙聯抗血小板治療至少持續12個月，過早停藥可能增加心血管事件風險，包括支架血栓形成、心肌梗死和死亡[11]，特別是在接受經皮冠狀動脈介入治療的患者中[12]，結合患者無法承受自費的替格瑞洛，案例1優先停用可以增加其他降壓藥物劑量而控制血壓的硝苯地平，案例2因為離支架術后1年很近而且當時處于潰瘍緩解期，所以滿1年停藥，案例3因為只服用氨氯地平一種藥，且服藥前血壓140/90 mmHg、服藥后血壓120/80 mmHg，直接建議停藥觀察。

2.4 停藥及效果觀察 藥源性疾病處理原則是立即停用可疑藥物，及時停藥不僅能中止藥物對機體繼續損害，而且有助于臨床判斷引起藥源性疾病的藥物，停藥后根據病情采取治療對策，進行對癥治療。如致病藥物很明確，可選用特異性拮抗藥。如臨床癥狀減輕或緩解?？商崾炯膊樗幵葱訹13]。所以建議醫生停用可疑藥物并隨訪監測停藥后口腔潰瘍緩解情況，案例1硝苯地平停藥后未進行特殊處理，第2天潰瘍疼痛減輕，第3天觀察到潰瘍面積明顯縮小，根據停藥結果提示為硝苯地平導致的口腔潰瘍，所以不需要再停用氯吡格雷；案例2氯吡格雷停藥7 d后潰瘍明顯緩解，10 d后潰瘍愈合，也提示氯吡格雷導致口腔潰瘍；案例3停用氨氯地平5 d后潰瘍逐漸緩解且血壓控制良好，提示口腔潰瘍由氨氯地平導致。3個案例均進行了隨訪，至撰寫本文，3例患者口腔潰瘍均未復發。

2.5 判斷藥物與口腔潰瘍的關聯性 根據我國《藥品不良反應報告和監測管理辦法(2011)》藥品不良反應關聯性，案例1硝苯地平導致復發性口腔潰瘍的關聯性為可能；案例2氯吡格雷導致復發性口腔潰瘍的關聯性為很可能；案例3氨氯地平導致復發性口腔潰瘍的關聯性為條件的，但是按照Naranjo計分[14]:案例1硝苯地平為5分、案例2氯吡格雷為8分、案例3氨氯地平為7分，均屬于很可能有關。

3 討論

藥源性疾病已成為主要的致死疾病之一，對人類健康構成嚴重威脅[15]。藥源性疾病在臨床表現、病理組織改變及實驗檢查等方面與其他疾病缺乏特異性的區別[16]，使得藥源性疾病的診斷較為困難，極易被誤診，有學者通過對CBM醫學文獻數據庫進行分析，在誤診的病例報告文獻中，藥源性疾病誤診文獻占2.1%～6.4%[15]，造成誤診的主要原因是臨床醫師對患者用藥史以及藥物不良反應不了解，而臨床藥師通過發揮自己的專業特長，可以彌補醫師對藥物知識和信息的不足[17]。

難治性口腔潰瘍病因復雜，是由多種因素綜合作用造成，主要與感染、免疫功能、內分泌、藥物、激素變化、創傷、食物超敏反應、營養缺乏、壓力和煙草等因素有關[1]；導致口腔潰瘍的藥物有化療藥物、柳氮磺吡啶、喹諾酮類、頭孢類抗生素、硝基咪唑類抗菌藥、抗病毒藥、奧美拉唑、氯吡格雷、硝苯地平等[2-7,17]，其中化療藥物的報道最多。對于藥源性口腔潰瘍不要一概輕視，口腔內經久不愈的潰瘍，由于經常受到咀嚼、說話的刺激，日久也可能發生癌變[18]；藥源性口腔潰瘍出現時間及停藥后，潰瘍愈合時間與服用導致口腔潰瘍的藥物的藥代和藥效相關。有報道，患者服用硝苯地平緩釋片后約3 d出現口腔潰瘍，停藥后潰瘍逐漸緩解，潰瘍愈合時間沒有詳細描述[2-3]；而文獻報道，氯吡格雷導致的口炎在服藥后2 h就可以出現，而口腔潰瘍約在服藥后1～2個月出現，在停藥后1個月愈合[4-7]。藥源性口腔潰瘍大多為多發性口腔潰瘍，并持續不緩解，且對常規抗潰瘍治療效果不佳或無效，最有效的治療方法為停用可疑藥物，停藥后可自愈[2-7]。本文3例患者在停藥后10 d左右潰瘍痊愈。不同藥物的療程稍有不同，硝苯地平由于藥物消除半衰期較氨氯地平和氯吡格雷短，所以停藥后潰瘍緩解較快。硝苯地平、氨氯地平和氯吡格雷是治療心、腦血管疾病的常用藥物[19-21]，雖然其導致口腔潰瘍的發生非常罕見，但是一旦發生則持續難以緩解,從而嚴重影響患者的生活質量，增加經濟負擔。因此，提醒患者出現口腔疼痛不適或口腔黏膜潰瘍時，要想到可能為這些藥物所致，以免延誤診治。要注意定期仔細檢查口腔，早期發現口腔黏膜病變，及時停藥，防止病情發展，以減輕患者痛苦。

通過這3個病例，提示臨床藥師應發揮藥學優勢，與臨床醫師形成互補，真正擔負起藥物治療的責任，當好醫師的參謀；在選對藥的前提下，還應確保藥物安全使用，盡量降低藥源性疾病的臨床發病率和死亡率，以提高藥物治療的安全性、有效性和經濟性，以期實現和諧的醫患關系。

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Role of clinical pharmacists in the diagnosis and treatment of difficult drug-induced recurrent oral ulcers in three cases

ZHANG Qing-xiaa，LI Bo-yub，CHU Yan-qia,YAN Su-yinga*

(a.Department of Pharmacy,b.Department of Cardiology,Xuanwu Hospital of Capital Medical University,Beijing 100053,China)

Objective To explore the role of clinical pharmacists in the diagnosis and treatment of difficult drug-induced recurrent oral ulcers.Methods Clinical pharmacists,by participating in the diagnosis and treatment of 3 cases of difficult drug-induced recurrent oral ulcers,according to pharmacy-related knowledge and reading literatures in time，combined with the patient′s disease status and affordability,determined the cases to be drug-induced oral ulcers and screened out suspicious drugs and drug withdrawal order,and performed the close monitoring of patients for withdrawal reactions.Results The 3 patients with recurrent oral ulcers had ulcer for more than a year;finally clinical pharmacists,based on their pharmaceutical expertise,determined that nifedipine controlled release tablets,amlodipine besylate and clopidogrel hydrogen sulfate led to the ulcer and proposed withdrawal of the drugs;after stopping drugs the three patients soon were relieved,respectively in the first 3 days,5 days and 7 days,and about 10 days later ulcers healed.There was no relapse up to now.The follow-up lasted for one year as the longest period,the shortest,1 month.Conclusion Clinical pharmacists should give full play to their own professional advantages and a high degree of occupational sensitivity in clinical work in a timely manner to identify drug-induced diseases,in order to help clinicians better use of drugs to protect patients drug safety.

Clinical pharmacists；Drug-induced disease；Recurrent oral ulcer；Nifedipine；Amlodipine；Clopidogrel

2016-10-24

首都醫科大學宣武醫院 a.藥劑科 b.心臟科，北京 100053

首都衛生發展科研專項項目(2016-2-2072)；首都特色專項(Z141107002514062)

10.14053/j.cnki.ppcr.201705023

*通信作者