維持性血液透析的終末期腎病患者高磷血癥的治療進展

李輝，焦春紅

維持性血液透析的終末期腎病患者高磷血癥的治療進展

李輝，焦春紅

終末期腎病（ERSD）患者中一種很常見的電解質紊亂為高磷血癥，可以導致各種疾病的發生，會升高ERSD患者的發病率和病死率，是影響該類患者預后和生活質量的重要因素。其發生機制、臨床危害及治療正逐漸受到人們的重視。ERSD患者預后的關鍵是有效控制血磷水平。

高磷血癥；終末期腎病；進展

高磷血癥是典型的終末期腎病（ESRD）臨床特征之一，是引發腎性骨病、甲狀旁腺功能亢進的高危因素，可以致血管鈣化和發生心血管事件的危險性增加，是透析患者患病率及死亡率增加的主要原因之一［1］。因此有效合理的磷調節是降低患者各種并發癥，提高生存質量的關鍵。目前，維持性血液透析患者降磷的主要治療措施包括飲食控制、磷結合藥的使用及血液透析治療。該文對近年來血液透析患者高磷血癥的治療進展綜述如下。

1 飲食控制磷攝入

美國KDOQI指南建議維持性血液透析患者血磷水平應盡可能控制在1.13～1.78mmol/L，這就需要嚴格控制磷的攝入。飲食中的磷主要來自蛋白質。最近有研究顯示，將主要以攝入動物蛋白為主轉換成70%的植物蛋白可減少磷離子從蛋白中析出，從而減少體內磷的吸收［2］。肉經冷水浸泡1 h后再烹飪也可明顯減少磷的含量［3］。但是透析患者僅憑借限制飲食中磷攝入而達到控制高磷血癥的目的是無法實現的，而且長期低蛋白飲食會出現營養不良，增加患者的病死率。

2 透析方式選擇

2.1 充分透析有研究指出：應用一些特殊的透析方式如：每天夜間透析5～7晚/周，6～8 h/晚或每日短時透析5～6次/w，1.5、2.5 h/次均能將血磷控制到目標水平［4］，并且對于改善礦物質代謝，減輕心室肥大，提高生活質量起到重要作用。同時，使用高通量透析器，生物相容性好的透析器均能加強血磷的清除。李敏芝等［5］對46例維持性血液透析患者分別采用低通量和高通量透析器進行單次血液透析治療，結論為高通量透析器較低通量透析器能更加有效的降低血磷。

2.2 血液透析聯合血液灌流血液透析（hemodialysis，HD）治療的基本機制是通過半透膜（透析膜）擴散、對流和超濾的物理過程清除小分子物質，如尿素氮、肌酐、尿酸等（分子量<1.5萬），也能清除少量磷［6］。但是由于磷由細胞內很快向細胞間隙轉移，透析后血磷又很快恢復到透前水平，所以盡管磷是分子量相對較小的物質，但單純依靠透析不足以控制血磷水平。血液灌流（hemoperfusion，HP）利用吸附原理，通過樹脂吸附劑來清除體內中大分子物質，如β2微球蛋白、甲狀旁腺激素等。謝祖剛等［7］觀察了60例長期血液透析患者行HD聯合HP治療12周，血磷水平較前下降，提示該治療方案對磷清除有效，但與血液灌流頻率是否有關需待進一步證實。

3 磷結合藥

磷結合藥是目前臨床中重要的降磷措施之一，在降低血磷效果方面起到了舉足輕重的作用。

3.1 含鋁磷結合藥是高效的磷酸鹽結合藥，但因其容易在組織和骨骼中蓄積，易出現骨礦化及中樞神經系統損傷，如骨病變、阿爾茨海默病等，故目前美國腎病基金會建議避免長期使用含磷結合藥，而在特殊情況下限制性使用［8］，由于兒童容易發生鋁中毒，故禁用含鋁的磷結合藥。

3.2 含鈣的磷結合藥鈣鹽在20世紀80年代后期成為臨床常用的降磷藥物，代表藥物為碳酸鈣和醋酸鈣，其在腸道內結合磷，減少游離鈣的吸收。醋酸鈣較碳酸鈣相比效果更好，而且鈣的吸收更少［9］。陸任華等［10］匯總了171例來自全國10家三甲醫院的血液透析患者，行為期8周的醋酸鈣和碳酸鈣比較，結果證實醋酸鈣可用于治療慢性腎病血透患者的高磷血癥，降磷效果優于碳酸鈣，不良反應以輕中度胃腸道反應最常見。但是該類藥物容易導致高鈣血癥，從而增加血管及軟組織鈣化風險，所以2009年KDIGO指南指出對于CKD3-5期的高磷血癥患者如果出現持續存在或反復發作的高鈣血癥，動脈鈣化和或無動力性骨病和血清PTH持續過低，應限制含鈣的磷結合藥和（或）骨化三醇或維生素D類似［11］，而且血液中鈣濃度低，成骨細胞數量和類骨質體積數量更高，但是全段PTH水平也會較高［12］。其代表藥物有碳酸鑭，司維拉姆，考來替蘭，含鐵的磷結合藥等。

3.2.1 鑭制劑（lanthanum catbonate）鑭系為自然界的稀有金屬，一種稀土元素化合物。碳酸鑭（lanthanum carbonate，LC）為其代表藥物。其中鑭離子為三價陽離子，可與磷結合生成磷酸鑭，該復合物具有較低的水溶性，不易被胃腸道吸收。LC主要經膽汁排泄，部分直接經腸壁進入腸道，口服量的0.004%經尿排泄，不經過血腦屏障，極微量沉積在骨骼和肝，停藥后骨骼中的鑭逐漸下降，不易造成鑭沉積現象［13］，安全性相對較高。Ohtake等［14］通過一項52例患者的RCT研究發現，碳酸鑭較碳酸鈣相比，能夠延緩維持性血液透析患者冠脈鈣化的進展。

3.2.2 司維拉姆（sevelamer）包括鹽酸司維拉姆（sevelamer hydrochloride）和碳酸司維拉姆（sevelamer carbonate），可以通過離子交換結合磷和膽酸，從而隨糞便清除腸道中的磷。鹽酸司維拉姆不易出現高鈣血癥，可以改善脂代謝紊亂，減輕血管鈣化，CARE-2試驗［15］給出了有力的證據。但仍有其缺點，表現為大劑量服用的價格較高，容易減少維生素A、D、E、K的吸收及加重酸中毒，臨床應用過程中受到了一定的限制。sevelamer carbonate除能降低ERSD的血磷外，還可能通過影響血清CRP和胎球蛋白A的水平達到抑制血管鈣化的作用。Brandenburg等［16］的前瞻性研究發現sevelamer carbonate可以明顯增加胎球蛋白A水平，并與藥物劑量成正相關。同時還能減輕炎癥反應，使氧自由基的生成減少，從而阻止內皮功能紊亂［17］。

3.2.3 考來替蘭（colestilan）考來替蘭是一種陰離子交換樹脂，口服膽汁酸螯合劑，對降低血磷、鈣磷乘積及減少甲狀旁腺激素有顯著作用，同時也可降低低密度脂蛋白，有助于降低CKD患者心血管疾病風險［18］。Locatelli等［19］臨床研究發現，考來替蘭和司維拉姆的降磷、降膽固醇作用相當。

3.2.4 比沙洛姆（bixalomer）比沙洛姆是一種氨基磷結合藥，主要是通過降低胃腸道的血磷濃度達到抑制磷酸鹽吸收的目的。最常見的不良反應為便秘［20］，大便干結及嘔吐等也常見，但癥狀均較輕［21］，而且大多數反應多發生在用藥開始階段，隨用藥時間延長，不良反應發生率并未增加［22］。

3.2.5 含鐵磷結合藥該類藥物既可補鐵又可結合磷，但降磷作用相對較弱，而且部分鐵劑只有在PH值相對較低酸性環境下才能發揮作用。（1）檸檬酸鐵片（ferric citrate）。檸檬酸鐵片是一種鐵基磷結合藥，結合磷的部位在腸道，可通過增加磷的排泄來達到減少磷吸收的目的，同時能減輕以為鈣化，控制繼發性甲狀旁腺功能亢進及骨代謝異常［23］。一項對166例血液透析患者進行為期56 d治療的研究發現，檸檬酸鐵可有效降低該類人群的血磷水平，而且有良好的耐受性［24］。（2）鐵鎂加（fermagate）。是一種羥基碳酸鐵鎂復合物，服用后尿中磷酸鹽含量大幅度降低，而糞便中的排泄增加。由于其有增加血鎂的作用，其安全性有待進一步證實。（3）PA-21（sucroferric oxyhydroxide）為不含鈣的多核鐵氫氧化合物、淀粉蔗糖的混合物，能有效控制血磷水平，且不易產生耐藥［25］，最常見的不良反應為輕度腹瀉。由于該藥還處于臨床試驗階段，故仍未能廣泛推廣應用。

3.2.6 煙酸煙酸為調節脂代謝藥物，臨床應用40余年，Shimoda等［26］在1998年應用煙酸戊四醇酯治療血液透析患者低HDL-C血癥時意外發現該類藥物有降磷作用，之后陸續有臨床試驗證實。馮曉然等［27］對25例血液透析患者在常規治療基礎上加用煙酸治療8 w，證實煙酸可有效降低伴有高鈣血癥血透患者的血磷水平，改善血脂異常，安全性好。

4 鈣敏感受體（calcium-sensing receptor，CaSR）激動藥

CaSR的特點之一為具有非特異性結合模擬鈣結構化合物的特點，CaSR激動藥作用于CaSR跨膜結構，使得鈣的親和力增加，從而使甲狀旁腺細胞產生信號反應與高鈣離子濃度相似，激活CaSR，抑制PTH合成和分泌，從而降低血鈣和血磷［28］。臨床研究已證明，CaSR激動藥可降低循環中的iPTH水平，降低鈣磷乘積。

西那卡塞（cinacalcet）是我國批準上市的第二代CaSR激動藥，具有更高的生物活性。能夠直接抑制人的甲狀旁腺細胞，可以調控甲狀旁腺細胞的增值周期，抑制甲狀旁腺增生，縮小增生的甲狀旁腺體積，故該藥被稱為“化學性切除甲狀旁腺”［29］。研究發現，西那卡塞可使體內纖維細胞生長23明顯減少，改善心室重構，減輕心肌纖維化［30］。但其長期療效及不良反應有待進一步證實。

5 活性維生素D

活性維生素D可在mRNA水平抑制PTH分泌，是目前治療繼發性甲旁亢應用最廣泛的有效藥物。包括非選擇性維生素D（如骨化三醇、阿法骨化醇）和選擇性維生素D（如帕立骨化醇、馬沙骨化醇）。非選擇性維生素D模擬內源性維生素D與全身維生素D受體結合，使甲狀旁腺細胞合成PTH降低；選擇性維生素D直接作用于甲狀旁腺細胞的維生素D受體，而不激活全身其他臟器的維生素D受體，從而抑制PTH的分泌。

6 其他磷結合藥

程敘揚等［31］發現活性炭和蒽醌類物質連用既可促進磷排泄，也避免了活性炭導致便秘及蒽醌類物質導致腹瀉的不良反應，但可能會因胃腸道對營養素吸收減少致使營養不良。

7 甲狀旁腺次全切除術及甲狀旁腺全切術加自體移植

多數文獻推薦內科治療無效的高鈣血癥和（或）高磷血癥。循證醫學證據表明，外科手術甲狀旁腺次全切除術及甲狀旁腺全切術加自體移植能夠有效控制甲狀腺功能亢進癥，從而預防患者骨病、骨骼畸形及心血管鈣化等并發癥，改善預后［32］。

CKD患者的高磷血癥將引發多種疾病，尤其使血液透析患者死亡風險加大。磷滯留和血磷升高不僅僅導致繼發性甲狀旁腺功能亢進，也是總死亡率和心血管疾病住院率增加的主要原因之一。因此，尋求有效安全的控制血磷方法，改善患者預后，提高生活質量，降低死亡率任重而道遠。

［1］Foley RN，Collins AJ，Herzog CA，et al.Serum phosphorus levels associate with coronary atherosclerosis in young adults［J］.J Am Soc Nephrol，2009，20（2）：397-404.

［2］Moorthi RN，Armstrong CL，Janda K，et al.The effect of a diet containing 70%protein from plants on mineral metabolism and musculoskeletal health in chronic kidney disease［J］.Am JNephrol，2014，40（6）：582-591.

［3］Vrdoljak I，Panjkota KI，Bituh M，et al.Analysis of different thermal processing methods of foodstuffs to optimize protein，calcium，and phosphorus content for dialysis patiens［J］.J Ren Nutr，2015，25（3）：308-315.

［4］Rocco MV，Lockridge Jr，Beck GJ，et al.The effects of frequent nocturnal home hemodialysis：the Frequent Hemodialysis Network Trial［J］.Kidney Int，2011，80（10）：1080-1091.

［5］李敏芝，劉俊.不同通量和膜面積的聚砜膜血液透析器對維持性血液透析患者血磷清除的效果觀察［J］.臨床軍醫雜志，2013，41（10）：1001-1003.

［6］彭鯤，王莉.慢性腎臟病患者高磷血癥的治療［J］.臨床內科雜志，2012，29（5）：302-304.

［7］謝祖剛，陳安安，石相雅，等.不同頻率血液灌流治療對甲狀旁腺激素和血清鈣磷清除的研究［J］.中國血液凈化，2014，13（5）：380-383.

［8］Moe SM，Drueke TB，Block GA，et al.Kidney disease：improving global outcomes CKDMBDWG.KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis，evaluation，prevention，and treatment of chronic kidney disease-mineral and bone disorder（CKD-MBD）［J］.Kidney Int，2009，76（1）：1-130.

［9］Daugirdas JT，Finn WF，Emmett M，et al.The phosphate binder equivalent dose［J］.Semin Dial，2011，24（1）：41-49.

［10］陸任華，倪兆慧，錢家麟，等.醋酸鈣治療血液透析患者高磷血癥的有效性與安全性［J］.中華腎臟病雜志，2013，29（6）：429-434.

［11］Jamal SA，Vandermeer B，Raggi P，et al.Effect of calciumbased verus non-calcium-based phosfhate binders on mortality in patients with chronic kidney disease：an updated systematic review and meta-analysis［J］.Lancet，2013，382（9900）：1268-1277.

［12］Liu L，Wang Y，Chen H，et al.The effects of non-calciumbased phosphate binders versus calcium-based phosphate binders on cardiovascular calcification and bone remodeling among dialysis patients：a meta-analysis of randomized trials［J］.Ren Fail，2014，36（8）：244-1252.

［13］于海波，姜埃利，魏芳，等.碳酸鑭聯合碳酸鈣治療血液透析患者高磷血癥的療效研究［J］.中華腎臟病雜志，2014，30（9）：656.

［14］Ohtake T，Kobayashi S，Oka M，et al.Lanthanum carbonate delays progression of coronary artery calcification compared with calcium-based phosphate binders in patients on hemodialysis：a pilot study［J］.J Cardiovasc Pharmacol Ther，2013，18（5）：439-446.

［15］Bhan I.Phosphate management in chronic kidney disease［J］. Curr Opin Nephrol Hypertens，2014.

［16］Brandenburg VM，Schlieper G，Heussen N，et al.Serologicalcardiovascular and motality risk predictors in dialysis patients receiving sevelamer：a prospective study［J］.Nephrol Dial Transplant，2010，25（8）：2672-2679.

［17］Yubero-Serrano EM，Woodward M，Poretsky L，et al.Effects of sevelamer carbonate on advanced glycation end products and antioxidant/pro-oxidant status in patients with diabetic kidney disease［J］.Clin J Am Soc Nephrol，2015，10（5）：759-766.

［18］Locatelli F，Dimkovic N，Spasovski G.Evaluation of colestilan in chronic kidney disease dialysis patients with hyperphosphataemia and dyslipidaemia：a randomized，placebo-controlled，multiple fixed-dose trial［J］.Nephrol Dial Transp lant，2013，28（7）：1874-1888.

［19］Locatelli F，Spasovski G，Dimkovic N，et al.The effects of colestilan versus placebo and sevelamer in patients with CKD 5D and hyperphosphataemia：a 1-year prospective randomized study［J］.Nephrol Dial Transplant，2014，29（5）：1061-1073.

［20］Hatakeyama S，Murasawa H，Narita T，et al.Switching hemodialysis patients from sevelamer hydrochloride to bixalomer：a single-center，non-randomized analysis of efficacy and effects on gastrointestinal symptoms and metabolic acidosis［J］.BMC Nephrol，2013，14（1）：222-228.

［21］Akizawa T，Origasa H，Kameoka C，et al.Dose-finding study of bixalomer in patients with choronic kidney disease on hemodialysis with hyperphosphatemia：a double-blind，randomized，placebo-controlled and sevelamer hydrochloride-controlled open-label，parallel group study［J］.The Apher Dial，2014，18（S2）：24-32.

［22］Hatakeyama S，Murasawa H，Narita T，et al.Switching hemodialysis patients from sevelamer hydrochloride to bixalomer：a single-center，non-randomized analysis of efficacy and effects on gastrointestinal symptoms and metabolic acidosis［J］.BMC Nephrol，2013，14（1）：222-228.

［23］Iida A，Kemmochi Y，Kakimoto K，et al.Ferric citrate hydrate，a new phosphate binder，prevents the complications of secondary hyperparathyroidism and vascular calcification［J］.Am J Nephrol，2013，37（4）：346-358.

［24］Lee CT，Wu IW，Chiang SS，et al.Effect of oral ferric citrate on serum phosphorus in hemodialysis patients：multicentre，randomized，double-blind，placebo-controllde study［J］.J Nephrol，2014，28（1）：105-113.

［25］Floege J，Covic AC，Ketteler M，et al.A phaseⅢstudy of the efficacy and safety of a novel iron-based phosphate binder in dialysis patients［J］.Kidnry Int，2014，86（3）：638-647.

［26］Shimoda K，Akiba T，Matsushima T，et al.Niceritrol decreases serum phosphate levels in chronic hemodialysis patients［J］. Nihon Jinzo Gakkai Shi，1998，40（1）：1-7.

［27］馮曉然，邱國萍，余晴，等.煙酸治療維持性血液透析伴高鈣高磷血癥的有效性及安全性［J］.實用臨床醫學，2014，15（11）：7-10.

［28］Wada M，Furuya Y，Sakiyama J.The calcimimetic compound NPSR-568 suppresses parathyroid cell proliferation in rats with renal insufficiency，Control of parathyroid cell growth via a calcium receptor［J］.J Clin Invest，1997，100（24）：2977-2938.

［29］Komaba H，Nakanishi S，Fujimori A，et al.Cinacalcet effectively reduces parathroid hemone secretion and gland volume regardless of pretreatment gland size in patients with secondary hyperparathroidsim［J］.Clin J Am Soc Nephrol，2010，12（21）：2305-2314.

［30］Wu M，Tang RN，Liu H，et al.Cinacalcet ameliorates cardiac fibrosis in uremic hearts through suppression of endothelialto-mesenchymal transition［J］.Int JCardiol，2014，171（3）：e65-e69.

［31］程敘揚，蔡美順，崔太根，等.活性炭聯合大黃類制劑協助控制慢性腎臟病高磷血癥［J］.中國血液凈化，2011，10（3）：119-124.

［32］Fukagawa M，Yokoyama K，Koiwa F，et al.Clincal practice guideline for the management of chronic kidney disease-mineral and bone disorder［J］.Ther Apher Dial，2013，17（3）：247-288.

［2016－05－14收稿，2016－06－12修回］［本文編輯：董冰媛］

T reatm ent progress on hyperphosphatem ia in end-stage renal disease patients undergoing maintenance hemodialysis

LI Hui，JIAO Chun-hong.
The Second Hospital of Tianjin，Blood Purifying Center，Tianjin 300141，China

Hyperphosphatemia is a very common electrolyte disorder in end-stage renal disease（ESRD），which can inducing various diseases，and can elevate the morbidity and mortality of ERSD patients；it is an important factor which can effect prognosis and quality of life of ESRD patients.The mechanism，clinical harm and treatment are gradually getting people's attention.It is important to effectively control serum phosphorus level for ERSD patients.

Hyperphosphatemia；End-stage renal disease；Progress

R459.5

A

10.14172/j.issn1671-4008.2017.01.031

300141天津市第二醫院血液凈化中心（李輝，焦春紅）