單克隆抗體藥物耐藥機制的研究進展

張懷民，傅秀慧，劉曉志

單克隆抗體藥物耐藥機制的研究進展

張懷民1，傅秀慧2，劉曉志3*

單克隆抗體藥物的問世，使疾病治療的方式發生了革命性的變化。過去的20年，單克隆抗體藥物在癌癥、自身免疫等疾病的治療領域發揮了重要的作用。單克隆抗體藥物低毒和高特異性優勢是其成功的關鍵。單克隆抗體藥物的這兩個優勢使其快速替代傳統的化學療法，但其治療效果也同樣受到耐藥性的困擾。耐藥性是導致單克隆抗體藥物治療效果被抑制的原因之一，單克隆抗體藥物靶向結合腫瘤細胞后又被清除的情況，稱為抗體的調制。靶細胞通過順式或反式方式實現調制，并形成二次吞噬，導致細胞聚集沉淀。本文將對每個過程的證據以及應對策略進行討論。

單克隆抗體藥物；Fcγ受體；內化作用；削除作用；免疫療法；CD20

0 引言

1975年，Kohler和Milstein對單克隆抗體的制備進行了描述，為抗體大規模應用于疾病治療奠定了基礎[1]。Kohler和Milstein也因此獲得1984年諾貝爾醫學獎，他們的技術導致了最早一代單克隆抗體藥物的誕生。此后，單克隆抗體治療充滿了挑戰，如早年使用鼠原抗體帶來嚴重的免疫原性問題，隨著嵌合抗體、人源化抗體技術及噬菌體篩選技術，小鼠表達人源抗體技術以及臨床前及臨床試驗監管力度的加大，免疫原性問題等有關單克隆抗體藥物安全性的情況得到了明顯改善。一些單克隆抗體藥物在臨床上表現出潛在的治療效果。抗CD20單克隆抗體藥物利妥昔單抗可以明顯提高藥物的響應率和患者的總生存期，其批準上市，標志著B細胞惡性腫瘤治療新時代的開始。單克隆抗體藥物不僅用于B細胞功能障礙相關疾病的治療，最近，其治療范圍擴大到自身免疫性疾病領域，標志著單克隆抗體藥物治療已經進入了“后利妥昔單抗時代”。

抗腫瘤壞死因子(TNF，Anti-tumour necrosis factor)單克隆抗體藥物英夫利昔單抗(Infliximab)對自身免疫性疾病的治療產生了重要的影響。1998年，英夫利昔單抗被批準用于克羅恩病(Crohn′s disease)的治療，現在被批準的適應證擴大到了強直性脊柱炎、銀屑病關節炎、類風濕性關節炎及潰瘍性結腸炎等。然而，這兩個成功的單克隆抗體藥物面臨著同樣的挑戰，即單克隆抗體藥物的耐藥性問題[2]。

1 單克隆抗體藥物的藥效機制

單克隆抗體藥物的藥效機制同小分子藥物完全不同。例如，單克隆抗體藥物結合特異靶點分子作用于天然配體(如：Infiximab，單克隆抗體藥物的靶點是TNF-α)，單克隆抗體藥物還用于信號傳導的調節(Herceptin阻止Her-2neu的二聚化)[3]，或用于免疫系統的效應調節，如啟動血清中的補體效應，或通過抗體Fc同NK細胞和巨噬細胞上Fc受體結合而啟動的ADCC效應(抗體依賴細胞介導的細胞毒性作用)。

實際上，大多數治療性單克隆抗體是通過Fc受體，特別是Fcγ受體產生細胞效應用于疾病治療。Fcγ受體屬于進化相關的受體蛋白家族，一般依照其與IgG結合性和下游信號效應進行分類。人類和小鼠具有高親和力Fcγ受體，可以同IgG單體結合，其余種屬的Fcγ受體屬于中度親和力受體，只能同水溶性IgG多聚體或細胞結合免疫復合物結合。FCγ受體的主要功能是通過FcR區域的γ鏈結合產生激活信號，γ鏈包含了免疫受體酪氨酸活化組件。然而，小鼠和人都具有單一的抑制性FcγRIIB (CD32B)，是基于酪氨酸的免疫抑制性受體，可以降低FcγR或SHIP招募的其他刺激受體的激活作用[4]。

研究者以CD20單克隆抗體藥物作為研究對象，尋找FcγR在單克隆抗體藥物發揮耐藥的機制，并需求解除這種耐藥現象的策略。以CD20單克隆抗體藥物的體外功能將其劃分為Ⅰ型(利妥昔單抗樣)和Ⅱ型(托西莫單抗樣)。Ⅰ型CD20單克隆抗體藥物的Fc片度的富集增強了C1q的招募作用，顯示其激活組分的能力，將CD20重新分布到細胞膜微區域的脂筏上。Ⅱ型CD20單克隆抗體藥物不具備這些作用，而是激發同質粘附和溶酶體介導的非凋亡細胞死亡[5]。此外，Ⅰ型抗CD20單克隆抗體比Ⅱ型抗體更易從細胞表面內化到細胞內。我們對這兩類單克隆抗體的研究進展進行綜述，揭示單克隆抗體藥物的耐藥機制及應對策略。

2 單克隆抗體藥物的細胞內化

CD20在惡性腫瘤細胞中高度表達，是抗體治療中理想的靶標分子。但是產生抗體的漿細胞和干細胞缺失CD20，并缺少抗原的下調現象。

轉基因小鼠表達人CD20的B細胞研究顯示，Ⅱ型抗CD20單克隆抗體較Ⅰ型單克隆抗體更易清除B細胞。使用Ⅱ型抗體治療需要的時間較長，程度較大，Ⅰ型和Ⅱ型單克隆抗體藥物通過不同的通路獨立介導補體激活和細胞程序性死亡。體內實驗顯示，Ⅰ型抗CD20單克隆抗體被內化并在轉基因小鼠的B細胞中降解，這和抗CD20單克隆抗體處理體外原代和治療人類惡性B細胞的細胞實驗結果相同，這一點和Ⅱ型抗CD20單克隆抗體的表現不同。內化會縮短單克隆抗體藥物半衰期，并影響調理細胞的吞噬功能，這將直接導致單克隆抗體藥物治療效果降低和用藥費用增多。

2.1 單克隆抗體藥物的細胞內化 Lim等[6]對抗CD20單克隆Ⅰ型抗體的細胞內化機制進行了研究。實驗中利妥昔單抗F(ab′)2片段的結合反應下降，表明可能有Fc受體參與了這個過程。當B細胞只表達抑制性FcγRIIB或使用特異性抗體封閉FcγRIIB時，抗體的細胞內化作用被抑制。另外，體外實驗表明，細胞表達的FcγRIIB同細胞結合的利妥昔單克隆抗體藥物呈負相關。研究還表明，mAb的Fc片段和FcγR的Fc結合區域相互作用增強了單克隆抗體藥物的內化作用。

Ⅰ型抗CD20單克隆抗體和FcγRIIB通過下述兩種方式發揮作用，與相鄰的細胞發生反式作用，在單細胞表面發生順式作用。Lim等[6]的重復實驗結果沒有發現細胞間發生的直接相互作用。結果表明，為了實現抗體的細胞內化，需要Ⅰ型抗CD20單克隆抗體和FcγRIIB的順式相互作用，這一過程被稱為抗體的雙極橋接。有研究表明，使用利妥昔單克隆抗體藥物治療時，腫瘤細胞高水平表達FcγRIIB的患者較低水平表達的患者的生存期明顯降低[6]。另外，利妥昔單克隆抗體藥物治療濾泡性淋巴瘤患者的研究也顯示，Ⅰ型抗CD20單克隆抗體的細胞內化作用影響了治療效果。

抗CD20的Ⅰ型抗CD20單克隆抗體和FcγRIIB的順式相互作用與FcγRIIB和抗體包被抗原免疫復合物間的相互作用方式相似。當抗原抗體復合物與B細胞受體結合時，抗體的Fc片段和FcγRIIB通過順式發生相互作用，在細胞膜處將抑制型FcγR和B細胞受體結合；激活抑制型B細胞受體，對于抗原特異性B細胞反應是一個負反饋。抑制型BCR的活化，IgG免疫復合物引導FcγRIIB的B2亞型的快速內化，這個過程是不依賴細胞區域完整ITIM序列的。上述研究表明，抗CD20Ⅰ型單克隆抗體和FcγRIIB的相互作用引導復合物向細胞膜接近，與磷酸化的FcγRIIB ITIM形成三聚體復合物，增強了復合物的細胞內化作用，過程與免疫復合物的內化相似。然而，Vaughan等[7]的研究顯示，FcγRIIB的突變體缺乏完整的胞質結構，同樣可以完成對抗CD20的Ⅰ型單克隆抗體內化的增強作用，與野生型的FcγRIIB效果相同。這表明FcγRIIB和免疫復合物之間的相互作用、抗體連接CD20的內化并不是通過FcγR依賴的信號轉導，FcγRIIB的作用可能僅限于物理結構的相互作用。

2.2 脂筏的作用 Ⅰ型抗CD20單克隆抗體不僅與FcγRIIB相結合。事實上，B細胞靶標的抗原抗體復合物通過順式反應FcγRIIB結合到細胞表面，還包括單克隆抗體與MHC Ⅱ、CD40和CD38的結合。然而，這些內化作用一般不會對抗體連接受體的內化產生影響，只有抗CD38和CD19的抗體會產生較為明顯的影響。

為了進一步闡明抗原調變機制，研究者對脂筏結構FcγRIIB在單克隆抗體藥物鏈接CD20內化過程中的增強作用進行研究。Ⅰ型抗CD20單克隆抗體介導了CD20向脂筏的重分布，而Ⅱ型抗CD20單克隆抗體與其他單克隆抗體直接和B細胞表面受體結合。此外，在與BCR相互作用時，FcγRIIB也向脂筏重分布。向脂筏的重分布及后續的內吞過程存在于許多受體配體復合物及病毒的內化過程中。研究者推測，FcγRIIB和利妥昔單克隆抗體藥物在脂筏上的相互作用對于增強內化是必需的，這就解釋了盡管FcγRIIB被磷酸化，Ⅱ型抗CD20單克隆抗體內化和抗體直接與其他受體的內化比例基本相當[8]。

在脂筏的研究中，研究者使用具有CD20突變型的人骨髓瘤細胞作為研究對象，因為CD20的突變型不能重分布到脂筏上。在FcγRIIB缺失時，表達突變型CD20的細胞表現出比野生型細胞較慢的抗體內化作用，這說明CD20向脂筏的重分布對于抗體內化有重要影響。當細胞共轉染FcγRIIB時，抗體內化開始加速，這說明轉染的FcγRIIB代替了突變的FcγRIIB引領突變的CD20向脂筏的重分布。為了驗證這種情況，研究者利用FcγRIIB得到不能向脂筏重分布的突變體FcγRIIA。突變體FcγRIIA可以增強CD20的內化，這說明內化過程中CD20向脂筏的作用中FcγRIIB可能不是必須的。CD20內化過程中，Ⅰ型抗CD20單克隆抗體和FcγRIIB相互作用的具體機制尚不清楚。

內吞作用的前提是膜的曲率，這將形成內吞小泡。Stachowiak等[9]對人工脂膜的研究顯示，高度擁擠的蛋白可以誘發膜形成褶皺及脂質小管，褶皺的增加同蛋白質濃度相關。研究者發現，Ⅰ型抗CD20單克隆抗體、FcγRIIB和CD20在細胞膜上聚集，而Ⅱ型抗體沒有這種重分布的情況發生。Stachowiak等人工脂膜的研究顯示，Ⅰ型抗CD20單克隆抗體誘發CD20和FcγRIIB的重分布，這可能觸發膜褶皺和隨后的內吞。這個過程中FcγRIIB可能與抗體受體復合物發生強烈的相互作用，促進細胞膜上高密度的蛋白招募反應，進而引起細胞膜的形變。但這并不能完全解釋在Ⅱ型抗CD20單克隆抗體的順式反應中FcγRIIB和CD20也發生相互作用，但是并沒有觸發CD20的內化。然而，Ⅱ型單克隆抗體GA101(Obinutuzumab)的晶體結構的研究表明，Ⅱ型抗體結合CD20的定位同Ⅰ型抗體不同。這種差異可能是順式反應中Ⅰ型和Ⅱ型單克隆抗體同FcγR的相互作用的親和力和密度不同。雖然Ⅱ型單克隆抗體和磷酸化的FcγRIIB相互作用，但是活化的水平不高。即使對Ⅱ型抗CD20單克隆抗體的空間結構進行調整，也不能啟動足夠的招募反應使膜引發皺褶并發生內吞反應。基于上述的研究，我們認為，Ⅱ型單克隆抗體不能誘導CD20向脂筏的重分布，Ⅱ型單克隆抗體直接定向特異性的靶點蛋白，并保留在細胞表面而不被內化。

3 單克隆抗體藥物的削除機制

另一種抗體耐藥性的解釋是抗體的削除機制或是Trogocytosis作用(細胞吞噬的一種機制)。Taylor等[10]基于使用利妥昔單克隆抗體藥物的慢性淋巴細胞白血病(Chronic lymphocytic leukemia,CLL)患者進行研究，提出抗體削除機制可能是患者對單克隆抗體藥物產生耐藥性的原因。這種機制有助于解釋在使用利妥昔單克隆抗體藥物治療初期循環CLL細胞數量降低，但是隨著藥物的持續使用，CD20陰性的CLL細胞數量逐步增加。

單核細胞或巨噬細胞的FcγR依賴免疫反應中，抗體和靶點復合物從靶細胞表面削除或拔掉。最初人們認為FcγRI介導了這一過程，之后研究發現，抗原抗體復合物與效應細胞FcγR的結合可以完成削除機制。抑制型FcγRIIB的小鼠實驗也證明了削除機制的存在。而使用腹腔腫瘤小鼠得到的關于FcγR的數據證實補體發揮了一定作用。認為單核細胞和巨噬細胞表達的補體受體和補體自身介導了細胞的吞噬作用，這個系統的激活造成FcγR劃分困難。

Taylor等[10]提出，當效應細胞群趨于飽和疲勞時，易于發生削除效應。削除機制后，由于單克隆抗體不在靶細胞上結合，因此，針對靶細胞的后續細胞效應也無法完成。使用利妥昔單克隆抗體藥物后，補體成分和NK細胞被耗竭，但是沒有證據支持單核細胞或巨噬細胞功能下降或是衰竭。這可能是白血病或其他腫瘤細胞中豐富的網狀內皮系統執行了細胞的攝取和清除功能。在正常穩態條件下，肝臟和脾臟的吞噬細胞每秒可以清除200萬血紅細胞。

Griffin等[11]首次對細胞的削除機制進行了描述，他發現，即使沒有調理細胞的吞噬和破壞作用，單核細胞或巨噬細胞也可以完成對的內化。其之前的研究也表明，抗原抗體復合物覆蓋的細胞可以防止調理細胞的吞噬吸收(研究發現，被抗體有效覆蓋一半的靶向細胞和效應細胞的細胞膜發生緊密接觸),但不作用于調理抗體覆蓋一半的靶向細胞遠端的裸露部分，因此，防止了巨噬細胞“拉鏈”吞噬的發生。雖然這些數據很好地解釋了抗體介導的這一過程，但是早期的研究證實，多克隆抗體較單克隆抗體的作用更大。這可能是因為多克隆抗體可以提高同受體(B細胞受體)的結合，進而誘導產生超交聯效應，如利妥昔單克隆抗體藥物可以識別更離散的抗原，并形成較早期研究更小的“帽”。幾個實驗室的研究都顯示出類似的結果，其他多種單克隆抗體(曲妥珠單克隆抗體藥物，西妥昔單克隆抗體藥物，T101，依帕珠單克隆抗體藥物，達利珠單克隆抗體藥物，CD22/CD20雙特異性抗體和CD3/TROP-2雙特異性抗體)的削除機制發生在靶細胞上[12]。

建立適合不同細胞類型、設計合理的單克隆抗體，可以有效避免耐藥性的產生。如：選用Ⅱ型抗CD20單克隆抗體，如obinutuzumab，或在注射rituximab的同時，注射降低內化作用的單克隆抗體藥物，以克服內化機制的影響。為了克服因抗原丟失造成的不利影響，有研究者提出多次低劑量注射抗體的用藥策略，試圖充分清除細胞，但沒有成功，其建議對效應細胞進行浸潤處理或使用其他直接靶向單克隆抗體，提高藥物在CLL患者中的響應率。

在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗中，利妥昔單克隆抗體藥物的劑量遞增試驗對于CLL患者的有效率高于每周1次注射(劑量為2 250 mg/m2)[10]。此外，最近一項使用低劑量利妥昔單克隆抗體藥物針對之前治療無效的CLL患者的隨機Ⅱ期臨床試驗中，因其效果低于標準方法FCR，在實驗早期即終止。表明實驗中削除機制沒有限制藥物的有效性，低劑量利妥昔單克隆抗體藥物不增加CLL患者的療效，但是這些結果受米托蒽醌入的干擾。

CD20陰性細胞的出現是更大的問題，Taylor等[10]認為，其是解除抑制的循環細胞，或被效應細胞削除后逃脫免疫效應細胞作用的循環和傳遞細胞，或最終被清除的是上述某類細胞。Taylor等[10]認為，削除機制是一個次要而獨立的過程，只有當效應細胞浸潤或耗盡時，才對耐藥循環細胞發揮作用[13]。

Boross等[14]的研究支持后者的觀點，清除的都是被削除的細胞，RTX誘導的CD20吞噬作用依賴于RTX的濃度，并和CD20的療效相關，兩個過程是密切相關的。如果在體外使用乳膠珠，人工造成小鼠或人類巨噬細胞的飽和，削除機制中飽和相關的損失減少，相應的吞噬作用也下降。另外，Pedersen等[15]的研究表明，抗CD20的Ⅰ型和Ⅱ型單克隆抗體都可能介導發生削除機制。盡管兩者的削除機制類似，在體外和小鼠試驗中，Ⅱ型單克隆抗體較Ⅰ型單克隆抗體介導的削除機制更強，這可能與Ⅱ型單克隆抗體缺少內化機制有關。最近，一項針對CLL患者的頭對頭臨床試驗中，Ⅱ型單克隆抗體Obinutuzumab和利妥昔單克隆抗體藥物聯合苯丁酸氮芥，使無進展生存期延長近1倍(盡管obinutuzumab劑量較高)。總之，在抑制Ⅰ型抗CD20單克隆抗體有效性的過程中，細胞內化作用較削除機制的影響更大。

4 單克隆抗體和抑制性FcγRIIB的其他相互作用 由于內化和削除機制導致的靶細胞表面抗原丟失，單克隆抗體藥物的治療效果受到了影響，另外，抗體和抑制性FcγRIIB間的其他相互作用也可能加劇這種抑制。下面探討，順式或反式中抗體和FcγRIIB間的相互作用對單克隆抗體藥物的治療效果的影響。

4.1 靶細胞的順式作用 順式作用是指單克隆抗體藥物靶向特異細胞自身的表面受體FcγRIIB發生的相互作用，并發生后續效應。首先，抗體和FcγRIIB之間的順式作用可以與反式細胞表達其他FcγR競爭，進而降低后續的FcγR依賴的免疫效應。有研究者使用腫瘤靶向治療抗體對轉染FcγRIIB的黑色素瘤的小鼠進行治療，結果顯示，非轉染FcγRIIB的黑色素瘤的小鼠比較，使用轉染FcγRIIB的黑色素瘤的小鼠生存期明顯縮短。體外實驗證實，這種效應獨立于FcγRIIB胞質結構域，具有較低的抗體依賴性的細胞毒作用。我們推測，FcγRIIB和治療性單克隆抗體間發生順式作用，于反式專業吞噬細胞表達的活性FcγR。通過加強FcγR活化，吞噬細胞可以作為輔助促進免疫反應，通過抗原提呈細胞降低吞噬細胞的攝取作用[16]，同時，也減低了針對腫瘤特異抗原的抗原特異性免疫反應。

FcγRIIB和治療性單克隆抗體間的順式作用可能結合抗體的Fc片段，而與補體蛋白形成競爭。Ⅰ型抗CD20單克隆抗體與補體的高效作用，激活經典的補體級聯反應，其對于體內的抗體治療是不必要的。研究表明，通過反式的FcγRIII表達，補體成分C1q和C3抑制Ⅰ型抗CD20單克隆抗體激活NK細胞，從而減少ADCC效應。這可能是由于補體和FcγR對于Fc片段結合的競爭而形成的。雖然沒有實驗證明，但是類似情況發生在補體和順式表達的FcγRIIB之間，這兩種蛋白競爭結合治療性單克隆抗體的Fc片段。因此，對于單克隆抗體治療，補體激活具有重要意義，但是與FcγRIIB的順式相互作用會影響治療效果。

4.2 靶細胞的反式作用 研究顯示，靶向B細胞表面受體的單克隆抗體藥物通過順式和反式與FcγRIIB結合。與反式吞噬細胞表達的FcγRIIB的作用較直接靶向單克隆抗體藥物的治療效果差，可能是由于Fc上的結合位點和吞噬細胞的活化FcγR競爭，抑制了細胞活化，進而對FcγRIIB產生了抑制作用。單克隆抗體藥物引起FcγR活化和FcγRIIB抑制的比率稱為活化抑制率，可以通過細胞FcγR的表達量和單克隆抗體藥物IgG的亞型進行檢測。小鼠IgG1抑制FcγRIIB的結合能力高于IgG2a，因此，小鼠IgG1藥物的活化抑制率更低，藥物的治療效果差。Nimmerjahn等[17]利用小鼠轉移性黑色素瘤細胞系對單克隆抗體藥物和FcγRIIB相互作用對藥效的影響，以及活化抑制率的重要性進行了研究。利用直接靶向腫瘤的單克隆抗體藥物、IgG2a亞型單克隆抗體藥物對小鼠進行治療，這種藥物的活化抑制率為70，結果顯示，相對于沒有藥物治療的對照組動物，治療組的肺轉移率明顯下降，幾乎為零。相反，IgG1亞型單克隆抗體藥物活化抑制率較低(0.1)，IgG1亞型單克隆抗體藥物治療的小鼠肺轉移未減少。然而，將小鼠編碼FcγRIIB的基因敲除，單克隆抗體藥物只能和活性的FcγR結合，IgG1亞型單克隆抗體藥物的治療效果明顯增強。因此，單克隆抗體藥物和FcγRIIB之間的反相結合將直接影響治療效果。其機制與人類的多種腫瘤治療有關，如：40%惡性黑色素瘤的轉移性腫瘤中檢測到FcγRIIB的表達。腫瘤細胞自身(或相關非造血細胞)FcγRIIB的異位表達，腫瘤細胞周圍中效應細胞表達的活化FcγR，和單克隆抗體藥物形成競爭結合，降低了治療性單抗活化抑制率和臨床治療效果。

5 單克隆抗體耐藥性的應對策略

通過對抗CD20單克隆抗體藥物的研究，我們認為，治療性單克隆抗體藥物和FcγRIIB的結合是導致單克隆抗體藥物耐藥的重要原因。Roghanian等[15]聯合使用FcγRIIB特異性封閉抗體6G11和利妥昔單克隆抗體藥物，對小鼠表達人CD20和FcγRIIB進行細胞實驗。表明FcγRIIB特異性封閉抗體降低了體外實驗中B細胞表面CD20的內化，提高了機體內B細胞的耗竭。此外，觀察到類似的B細胞消耗增大，6G11突變體N297Q與利妥昔單克隆抗體藥物聯合使用時，利妥昔單克隆抗體藥物的Fc片段無法與FcγR結合。這表明通過防止單克隆抗體藥物在FcγRIIB和靶點間形成雙極抗體橋接，減少了部分的利妥昔單克隆抗體藥物介導的內化，進而增強治療效果。

除了抑制內化，阻斷雙極抗體橋接形成也能增加單克隆抗體和反式表達FcγR的相互作用。使用FcγRIIB阻斷抗體，如6G11，也可以防止單克隆抗體藥物與反式的吞噬細胞和腫瘤細胞FcγRIIB的結合，進而提高活化抑制率，最終達到提高治療效果的目的。

治療單克隆抗體藥物同6G11聯合使用的臨床實驗結果，值得期待。如果成功，阻斷FcγRIIB的單克隆抗體藥物將可能用于多種靶向單克隆抗體藥物的聯合治療。抗FcγRIIB的單克隆抗體藥物可以阻斷下游抑制性信號通路，增加靶向單克隆抗體藥物的治療效果。然而，有研究表明，反向表達的FcγRIIB的交叉連接對于某些單克隆抗體藥物(如抗CD40的藥物)是必須的，阻斷FcγRIIB不利于單克隆抗體藥物發揮作用，因此，在使用這種方法之前需要對抗體發揮作用的機制進行評估。

6 結論

單克隆抗體藥物已經改變疾病治療的方式，尤其是在腫瘤領域。自1997年利妥昔單克隆抗體藥物上市，已有大量單克隆抗體藥物進入臨床。這種治療不同于常規的化療，其耐藥機制也有所不同。我們對內化機制、消除機制以及FcγRIIB介導的其他耐藥機制進行了介紹，特別是抗CD20單克隆抗體藥物的耐藥機制的研究進展。如果克服抗體耐藥的策略行之有效，將為抗體的臨床治療提供更廣闊的前景。

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Research progress on the mechanisms of therapeutic monoclonal antibodies resistance

ZHANG Huai-min1,FU Xiu-hui2,LIU Xiao-zhi3*

(1.Department of Pharmacy,the Fourth Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050019,China;2,Fifth Hospital of Shijiazhuang，Shijiazhuang 050021,China;3.State Key Laboratory of Antibody Research & Development;New Drug Research and Development Company Ltd.,North China Pharmaceutical Corporation，Shijiazhuang 050015，China)

The advent of monoclonal antibodies (mAb) has revolutionized the way we treat the disease.From cancer to autoimmunity,antibody therapy has been responsible for some of the most impressive clinical responses observed in the last 2 decades.A key component of this success has been their generally low levels of toxicity,and unique mechanisms of action.These two facets have allowed them to be integrated rapidly into clinical practice in combination with conventional radio- and chemo-therapies and to avoid the resistance mechanisms typically observed with classical small molecule drugs,such as upregulation of drug efflux transporters,dysregulation of apoptosis and mutations in key target enzymes/pathways.Although success with mAb therapies has been impressive,they are also subject to their own resistance mechanisms.In this perspective we discuss the various ways in which mAb therapeutics can be inhibited,concentrating mainly on the ways in which they can be removed from the target cell surface-a process called modulation.This can be achieved either in a cis-fashion on a single cell or in trans,precipitated by engagement with a second phagocytic cell.The evidence for each of these processes will be discussed,in addition to possible therapeutic strategies that might be employed to inhibit or reverse them.

Therapeutic monoclonal antibodies；Fc gamma receptor；Internalization；Shaving；Immunotherapy；CD20

2016-06-06

1.河北醫科大學第四醫院藥學部，石家莊 050019；2.石家莊市第五醫院，石家莊 050021；3.華北制藥集團新藥研究開發有限責任公司，抗體藥物研制國家重點實驗室，石家莊 050015

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201701029