非酒精性脂肪性肝病發病機制及治療進展

李 丹，李異玲

非酒精性脂肪性肝病發病機制及治療進展

李 丹，李異玲

近年來，非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)發病率在世界范圍內逐漸上升，在我國是僅次于病毒性肝炎、酒精性脂肪性肝病的導致肝硬化的主要病因之一。其發病機制尚不清楚，目前較為公認的機制為“二次打擊”學說，第一次打擊為胰島素抵抗，脂質代謝紊亂導致肝細胞內脂質過度沉積，三酰甘油增多；第二次打擊是肝細胞內氧化應激及脂質過氧化，是發展為NASH、肝硬化甚至肝癌的關鍵。近年來，對胰島素增敏劑治療NAFLD的研究較多，而關于降脂藥的研究則少見。本綜述從NAFLD的概述、發病機理、降血脂藥的作用等方面進行闡述。

非酒精性脂肪性肝病；降脂藥；胰島素抵抗

0 引言

非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是指除外其他已明確的如大量飲酒、藥物等因素導致的肝臟脂肪變性為主要特征的臨床病理綜合征，是一種遺傳-環境-代謝相關性疾病，包括單純性脂肪肝(Nonalcoholic simple fatty liver，NASFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂肪性肝纖維化、脂肪性肝硬化及肝細胞癌[1-3]。近年來，在我國隨著飲食結構及生活方式的調整，NAFLD發病率逐年上升。其發病機制目前尚不確切，其中由Day和James在1998年提出的“二次打擊學說”是目前醫學界較為公認的發病機制[4-5]；另外，如脂代謝異常學說、氧化應激學說也在NAFLD研究發展中起到至關重要的作用。近年來,針對基因PNPLA3、高尿酸血癥等引起NAFLD逐漸被研究者關注[6-9]。

1 NAFLD的發病機制

1.1 二次打擊學說 胰島素抵抗、肝細胞內脂質過度沉積、三酰甘油(Triglyceride，TG)增多為第一次打擊；第二次打擊是代謝紊亂、氧化應激、細胞因子等多因素參與及脂質過氧化，是發展為NASH、肝硬化甚至肝癌的關鍵。

1.1.1 第一次打擊 Bloomgar[10]提出，胰島素抵抗人群中，血中游離脂肪酸(Free fatty acids,FFA)升高，肝細胞合成TG及攝取FFA增多，血脂升高，大量脂肪沉積在肝細胞內，引起肝臟脂肪變性，肝臟腫大，最終形成NAFLD。其中FFA的主要代謝途徑如下：外源攝入的TG形成乳糜顆粒，通過脂蛋白脂肪酶(Lipoprotein lipase，LPL)作用生成FFA，FFA被轉運至脂肪細胞，并被酯化為TG；在脂肪細胞內生成的TG通過激素敏感脂肪酶(Hormone sensitive lipase,HSL)作用再次脂解成FFA；重新形成的FFA進入血液循環被轉運到肝細胞內后再次被氧化或酯化，形成TG儲存于肝內，以極低密度脂蛋白(Very low density lipoprotein，VLDL)形式分泌到外周血循環。FFA具有細胞毒性，需通過上述VLDL在肝細胞內被清除。當胰島素抵抗明顯，LPL表達下降，脂蛋白來源的FFA減少，而脂肪組織中吸收的FFA明顯上升時，通過上述代謝途徑，TG在脂肪細胞中增加，代償性HSL及HL活性增強，導致肝細胞及血清中FFA增多，一方面，FFA對肝細胞產生毒副作用直接損傷肝細胞，引起肝細胞損害；另一方面，過多的FFA酯化形成TG后沉積在肝細胞內導致NAFLD。另外，長期持續大量高脂飲食，攝入的脂肪被脂解或酯化為TG或FFA，過多的TG及FFA轉運到肝細胞中，同樣引起肝臟脂肪變[11]。

1.1.2 第二次打擊 NAFLD相對穩定狀態為肝臟單純性脂肪變性，但當肝臟經歷第一次打擊后，大量脂肪蓄積于肝細胞內，肝細胞受損閾值較正常降低，此時發生氧化應激，線粒體、細胞色素P50產生大量活性氧化物，從而產生或激活細胞因子、脂肪因子及脂質過氧化等[4]。而這些氧化應激、炎癥介質等可損害肝細胞的因子,促使單純性NAFLD發展至NASH為第二次打擊。

1.2 對于NAFLD候選基因的研究(Candidate gene studies，CGSs) 對CGSs的研究近年逐漸被關注，其中NAFLD與代謝綜合征(Metabolic syndrome，MS)在發病機制上有很多共同的通路，而MS發病機制的基因學研究中IR相關基因SNPs已被證實顯著相關。二者共同的遺傳變異的候選基因包括:①血管緊張素原、細胞因子相關β1(Transforming growth factor β1，TGF-β1)等；②編碼內毒素受體和氧化應激相關基因，如Toll樣受體4(Toll-like receptor 4，TLR4)、CD14等；③IR相關基因，如胰島素受體、過氧化物酶體增殖物激活受體(Peroxisome proliferator activated receptor，PPAR)-γ、抵抗素、脂聯素等；④肝臟的游離脂肪酸代謝相關基因，如瘦素、脂聯素、PPAR-γ、細胞色素P450等。

1.3 基因多態性與NAFLD 近幾年，越來越多的學者開始關注NAFLD與含Patatin樣磷脂酶域3(Patatin-like phospholipase clomain-containing protein 3，PNPLA3)的關系。Romeo等[12]通過全基因組掃描9 229個非同義突變基因，發現PNPLA3 SNP(rs738409)與NAFLD密切相關；此后，Speliotes等[13]用G WAS研究7 176個對象，發現PNPLA3與NAFLD顯著性相關。有研究指出，PNPLA3基因rs738409多態性與NAFLD遺傳易感性存在相關性[12,14]，PNPLA3 I148M和TM6SF2 E167K基因變異與IR代謝綜合征不相關，但具有此類變異的患者可能具有更高的脂肪含量及NASH患病風險[12,15]。此研究對于以后NAFLD機制的進展提出了新觀點，同時，對以后NAFLD的防治將可能起到至關重要的作用。

2 NAFLD的治療方案

2.1 改變飲食及生活方式 對于不伴有肝臟纖維化或肝損傷的患者，僅需通過飲食調整及體育鍛煉改善肝臟脂肪沉積[16]，對于伴有肥胖的患者，需要通過減重7%以上才能實現肝酶及肝臟組織學改善，并且維持48周以上才能有效逆轉NASH；通過減少果糖如飲料、食品等攝入，以達到減少500～1 000 kal能量的攝入，每周可以減重0.5～1.0 kg；在減少肝臟脂肪方面，有氧運動可能比阻抗訓練更有用，建議每周進行150～200 min如快走、自行車等有氧物理運動，分3～5次進行，對于減輕體重同樣起到重要作用。另外,酒精對肝臟的損害已成為共識，應嚴格控制酒精攝入量，男性每日小于30 g，女性小于20 g[17]。

2.2 減重手術 前瞻性研究提示,外科減重手術可以改善包括肝臟纖維化在內的NASH患者肝臟組織學表現；對于通過控制飲食及改善生活方式減重失敗的患者可考慮減重手術[17-18]。手術方式有胃旁路術、垂直袖狀胃切除術及調節胃束帶[19]。

2.3 肝臟移植 對于出現肝功能衰竭和(或)肝細胞癌的NASH患者，可考慮進行肝移植。但對于BMI>35 kg/m2的患者，50%的患者在肝移植后1年內死亡[17]。

2.4 藥物治療 目前尚無明確的藥物治療最佳療程，對于ALT正常的NAFLD患者療程仍不確切，對于ALT高于正常，治療6個月后無明顯改善的患者應停藥；同時，目前尚無藥物可以安全適用于兒童NAFLD患者；目前常用藥物包括胰島素增敏劑如二甲雙胍、抗氧化劑如維生素E、細胞保護劑如熊去氧膽酸及降脂藥[17,20-21]。多項研究指出，多烯磷脂酰膽堿也可通過抗氧化劑保護生物膜輔助治療NAFLD。吡格列酮或維生素E或二者聯合可用于NASH[17,22]。降脂藥治療NAFLD仍存在爭議，目前國內有關NAFLD與高脂血癥影響因素及自然史的長期隨訪隊列研究的資料尚不足，有部分研究者指出，高脂血癥是NAFLD發生的重要血清學基礎，改善血脂異常成為NAFLD治療的重要課題，降脂藥物可防止游離脂肪酸和TG的積累,在NAFLD預防和治療中的作用也引起了人們的關注[23-26]。降血脂藥有8種，目前臨床中常用的包括他汀類、苯氧芳酸類、煙酸類及依折麥布、血脂康等制劑[27]。2010年我國指南提出，對于經應用減肥降糖藥或基礎治療3～6個月以上仍存在混合性高脂血癥的患者，應考慮加用他汀類、苯氧芳酸類(代表藥：非諾貝特)藥物，但應注意監測肝功能[28-29]。其中，非諾貝特作為長鏈脂肪酸的分子靶向藥物，激活PPARα系統，使其高表達分解、代謝游離脂肪酸，從而抑制或延緩NASH的發生、發展，同時，升高大鼠血漿脂聯素水平，改善胰島素敏感性[30-33]。脂肪三酰甘油脂酶(Adipose triglyceride lipase，ATGL)是新近發現的一種可特異性脂解TG為甘油二酯的重要脂肪酶，有研究指出，ATGL可表達于肝臟，并通過增強TG水解活性從而減輕脂肪肝，而非諾貝特可能與提高ATGL酶活性有關，這可能是通過TNF-α的調控來實現的[34-35]。他汀類藥物的抗炎和抗氧化性能可降低NASH患者血漿中多個細胞因子水平，包括TNF-α、IL-6等[36]。Foster等[37]的心臟研究表明，阿托伐他汀結合維生素C和維生素E可有效降低肝脂肪變性發生率。

3 結論與展望

NAFLD發病機制極其復雜且目前仍未闡明，除了目前較為公認的二次打擊學說，隨著近年來的不斷研究，基因rs738409多態性逐漸成為重點研究方向之一，而國內關于該項指標的研究較為少見。PNPLA3的表達及基因突變與地域因素、人群分布、飲食因素等是否有關尚待研究，如能發現關于PNPLA3的基因突變的影響因素，對以后在臨床上防治NAFLD將會有很大的幫助。目前尚無確切的治療NAFLD的藥物，臨床較為常用的包括胰島素增敏劑、抗氧化劑、細胞保護劑及降脂藥等，對于中藥治療NAFLD及發病機制中新靶點的藥物研發值得我們關注。雖然大量研究表明，上述藥物對于治療NAFLD有一定療效，但沒有任何藥物可以替代生活方式干預，運動是防治NAFLD的獨立存在因素，加強自身長期鍛煉尤為重要。應做到早預防，早發現，早干預，長期個體化治療，生活方式與藥物結合，從而實現延緩甚至阻止肝病發展為NASH、肝硬化及肝癌，以達到預期及理想的治療效果。

[1] 胡中杰,張晶.我國非酒精性脂肪性肝病的研究現狀[J].臨床肝膽病雜志,2016,32(3):552-556.

[2] Jian-gao F.Guidelines for management of nonalcoholic fatty liver disease:an updated and revised edition[J].Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi,2010,18(3):163-166.

[3] Fan JG,Jia JD,You Ming LI,et al.Guidelines for the diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease:update 2010[J].Journal of Digestive Diseases,2011,12(1):45-50.

[4] 武紹梅,馬嵐青.非酒精性脂肪性肝病發病機制及治療進展[J].醫學綜述,2014,20(24):4455-4458.

[5] Day CP,James OF.Steatohepatitis:a tale of two “hits”[J].Gastroenterology,1998,114(4):842-845.

[6] Xu J,Xin YN,Lü WH,et al.Polymorphism rs738409 in PNPLA3 is associated with inherited susceptibility to non-alcoholic fatty liver disease[J].Chin J Hepatol,2013,21(8):619-623.

[7] Xu C,Wan X,Xu L,et al.Xanthie oxidase in non-alcoholic fatty liver disease and hyperuricemia:one stone hits two birds[J].J Hepatol,2015,62(6):1412-1419.

[8] Hu CB,Shi JP.The relationship between fatty liver and hyperuricemia[J].Chin Hepatol,2011,16(3):202-205.

[9] Xu C,Yu C,Xu L,et al.High serum uric acid increases the risk for nonalcoholic fatty liver disease:a prospective observational study[J].PLoS One,2010,5(7):e11578.

[10]Bloomgarden ZT.Second World Congress on the Insulin Resistance Syndrome:insulin resistance syndrome and nonalcoholic fatty liver disease[J].Diabetes Care,2005,28(6):1518-1523.

[11]Jou J,Choi SS,Diehl AM.Mechanisms of disease progression in nonalcoholic fatty liver disease[J].Semin Liver Dis,2008,28(4):370-379.

[12]Romeo S,Kozlitina J,Xing C,et al.Genetic variation in PNPLA3 confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease[J].Nat Genet,2008,40(12):1461-1465.

[13]Speliotes EK,Yerges-Armstrong LM,Wu J,et al.Genome-wide association analysis identifies variants associated with nonalcoholic fatty liver disease that have distinct effects on metabolic traits[J].PLoS Genet,2011,7(3):e1001324.

[14]徐靜,辛永寧,呂維紅,等.PNPLA3 rs738409基因多態性與非酒精性脂肪性肝病遺傳易感性的關系[J].中華肝臟病雜志,2013,21(8):619-623.

[15]Romeo S,Sentinelli F,Dash S,et al.Morbid obesity exposes the association between PNPLA3 I148M (rs738409) and indices of hepatic injury in individuals of European descent[J].Int J Obes (Lond),2010,34(1):190-194.

[16]Chalasani N,Younossi Z,Lavine JE,et al.The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease:practice guideline by the American Gastroenterological Association,American Association for the Study of Liver Diseases,and American College of Gastroenterology[J].Gastroenterology,2012,142(7):1592-1609.

[17]Chang BX,Li BS,Zou ZS.An excerpt of EASL-EASD-EASO clinical practice guidelines for the management of nonalcoholic fatty liver disease(2016)[J].J Clin Hepatol,2016,32(8):1450-1454.

[18]Rinella ME.Nonalcoholic fatty liver disease:a systematic review[J].JAMA,2015,313(22):2263-2273.

[19]Caiazzo R,Lassailly G,Leteurtre E,et al.Roux-en-Y gastric bypass versus adjustable gastric banding to reduce nonalcoholic fatty liver disease:a 5-year controlled longitudinal study[J].Ann Surg,2014,260(5):893-898.

[20]Harrison SA,Torgerson S,Hayashi P,et al.Vitamin E and vitamin C treatment improves fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis[J].Am J Gastroenterol,2003,98(11):2485-2490.

[21]Dufour JF,Oneta CM,Gonvers JJ,et al.Swiss Association for the Study of Liver.Randomised placebo-controlled trial of ursodeoxycholic acid with vitamin E in nonalcoholic steatohepatitis[J].Clin Gastroenterol Hepatol,2006,4:1537-1543.

[22]Belfort R,Harrison SA,Brown K,et al.A placebo-controlled trial of pioglitazone in subjects with nonalcoholic steatohepatitis[J].N Engl J Med,2006,355(22):2297-2307.

[23]范建高,潘勤.加強高脂血癥脂肪肝的基礎和臨床研究[J].實用肝臟病雜志,2011,14(4):241-242.

[24]Angulo P.Nonalcoholic fatty liver disease[J].N Engl J Med,2002,346(16):1221-1231.

[25]Ratziu V,Bellentani S,Cortez-Pinto H,et al.A position statement on NAFLD/NASH based on the EASL 2009 special conference[J].J Hepatol,2010,53(2):372-384.

[26]Nseir W,Mograbi J,Ghali M.Lipid-lowering agents in nonalcoholic fatty liver disease and steatohepatitis:human studies[J].Dig DisSci,2012,57:1773-1781.

[27]詹凌青,王琳.降脂藥的分類及其臨床應用[J].實用醫技雜志,2011,18(3):269-271.

[28]Kobayashi A,Suzuki Y,Kuno H,et al.Effects of fenofibrate on plasma and hepatic transaminase activities and hepatic transaminase gene expression in rats[J].J Toxicol Sci,2009,34(4):377-387.

[29]The Chinese National Work-shop on Fatty Liver and Alcoholic Liver Disease for the Chinese Liver Disease Association.Guidelines for management of nonalcoholic fatty liver disease:an updated and revised edition [J].Chin J Gastroenterol Hepatol,2010,19(6):483-487

[30]Mussoni L,Mannucci L,Sirtori C,et al.Effects of gemfibrozil on insulin sensitivity and on haemostatic variables in hypertriglyceridemic patients[J].Atherosclerosis,2000,148(2):397-406.

[31]Stienstra R,Saudale F,Duval C,et al.Kupffer cells promote hepatic steatosis via interleukin-1beta-dependent suppression of peroxisome proliferator-activated receptor alpha activity[J].Hepatology,2010,51(2):511-522.

[32]Iwabu M,Yamauchi T,Okada-Iwabu M,et al.Adiponectin and AdipoR1 regulate PGC-1alpha and mitochondria by Ca(2+) and AMPK/SIRT1[J].Nature,2010,464(7293):1313-1319.

[33]Dongiovanni P,Rametta R,Fracanzani AL,et al.Lack of association between peroxisome proliferator-activated receptors alpha and gamma2 polymorphisms and progressive liver damage in patients with non-alcoholic fatty liver disease:a case control study[J].BMC Gastroenterol,2010,10:102.

[34]Reid BN,Ables GP,Otlivanchik OA,et al.Hepatic overexpression of hormone-sensitive lipase and adipose triglyceride lipase promotes fatty acid oxidation,stimulates direct release of free fatty acids,and ameliorates steatosis[J].J Biol Chem,2008,283(19):13087-13099.

[35]何微,喻陸,高德祿,等.辛伐他汀和非諾貝特對非酒精性脂肪肝大鼠血清ATGL酶活性和TNF-α水平的影響[J].解放軍醫學院學報,2013,34(3):279-282.

[36]Tilg H,Diehl AM.Cytokines in alcoholic and nonalcoholic steatohepatitis[J].N Engl J Med,2000,343(20):1467-1476.

[37]Foster T,Budoff MJ,Saab S,et al.Atorvastatin and antioxidants for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease:the St Francis Heart Study randomized clinical trial[J].Am J Gastroenterol,2011,106(1):71-77.

PathogenesisandtreatmentprogressofNAFLD

LI Dan,LI Yi-ling

(Department of Gastroenterology,the First Affiliated Hospital of China Medical University,Shenyang 110001,China)

The incidence of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) has been rising in the world scope in recent years,which is the second cause of the leading causes of the liver cirrhosis after viral hepatitis and alcoholic fatty liver disease in China.Its pathogenesis is not clear,and the “secondary” theory is commonly accepted.The mechanism of the first blow is insulin resistance:lipid metabolic disorder leads to liver cell lipid deposition and triglyceride increase;the second blow is oxygen stress and lipid peroxidation in liver cells,which is the key to the development of NASH,liver cirrhosis and even liver cancer.For insulin sensitization agent in the treatment of NAFLD in recent years there are more research,but about lipid-lowering the research is rare.This review describes the overview and the pathogenesis of NAFLD,and the effect of cholesterol-lowering drugs.

NAFLD;Lipid-lowering drugs;Insulin resistance

2017-03-08

中國醫科大學附屬第一醫院，沈陽 110001

10.14053/j.cnki.ppcr.201711029