姜黃素治療原發性肝癌作用機制研究進展

張麗君，吳 清，張 超

（南華大學附屬南華醫院消化內科，湖南 衡陽 421000）

姜黃素治療原發性肝癌作用機制研究進展

張麗君，吳 清，張 超

（南華大學附屬南華醫院消化內科，湖南 衡陽 421000）

全球每年有50多萬人患肝癌，我國占50%以上，并且每年呈顯著的上升趨向［1］。當前肝癌的主要治療手段包括肝部分切除或肝移植，但只有極少數人能順利進行手術治療。姜黃素（curcumin）是從姜科姜黃屬植物姜黃、郁金的干燥根莖中提取的一種天然有效成分，現將近些年來國內外姜黃素治療原發性肝癌的研究進展綜述如下。

1 姜黃素的特性

姜黃為姜科姜黃屬植物，主產于印度、中國等國家。據李時珍《本草綱目》記錄，唐朝藥學名著《唐本草》就已經有姜黃入藥的記載［2］。姜黃素為橙黃色結晶粉末，水溶性差，可溶于甲醇、丙酮、氯仿、DMSO等有機溶劑［3］。具備抗氧化、抗炎、抗動脈粥樣硬化、護肝、抗腫瘤、抑制肥胖、抗老年癡呆、神經保護和延遲衰老等作用。1985年，印度學者Kuttan等最先報道姜黃素具備抗腫瘤的生物活性，隨后姜黃素的抗癌效應日漸成為國內外的研究熱門。大量的體外試驗及臨床前研究均已證實，姜黃素對包括肝癌在內的多種惡性腫瘤具有抑制作用，如乳腺癌、肺癌、胃癌、黑色素瘤等［4-7］。當前，美國國家癌癥研究所將姜黃素列為第3代癌癥治療藥物。因為姜黃素的溶解性及穩定性較差，生物利用度較低。為此，現通過劑型改造、使用佐劑、利用姜黃素結構類似物等方法來提高其生物利用度。

2 姜黃素治療原發性肝癌的作用機制

抑制肝癌細胞生長及增殖。研究表明，姜黃素可通過抑制肝癌細胞生長及增殖，從而達到抗肝癌作用。姜黃素作用于人肝癌 HL-7702 細胞株時，細胞中AMPK 與 p-AMPK 的表達均上調，說明姜黃素可能通過激活AMPK 從而抑制 HL-7702 細胞增殖［8］。除此之外，姜黃素可通過下調 NF-κB p65 mRNA的表達，降低 NF-κB 活性并進一步抑制Hep G2細胞內端粒酶逆轉錄酶（hTERT）的mRNA 及蛋白質表達，從而導致細胞增殖受阻。且在此基礎上進一步證實了姜黃素不僅能夠抑制NF-κB 表達，還能進一步影響NF-κB 信號通路下游基因hTERT表達［9］。肝癌細胞增殖、調控的關鍵在于hTERT的激活［10］。并且在癌變過程hTERT蛋白的表達變化與端粒酶活性升高呈正相關［11］。從而猜測姜黃素是通過對端粒酶調控來介導抑制 Hep G-2細胞的增殖。也有研究報道，姜黃素可降低 Hep G-2 細胞侵襲有關分子 MMP-2 及MMP-9 的表達，繼而對肝癌 Hep G-2 細胞的增殖生長具有明顯的抑制效應，并且能減弱肝癌細胞的侵襲能力［12］。另外，姜黃素可誘導Egr-1基因的表達來抑制HepG-2 細胞增殖，Egr-1蛋白作為一種轉錄因子結合到下游p21的表達，增進 p21 的表達，從而參與到姜黃素抑制 Hep G-2 細胞增殖的調控［13］。姜黃素可通過上調細胞間連接蛋白CX43的表達，從而使肝癌細胞出現非凋亡性的細胞死亡，并且使線粒體功能下降從而來有效抑制腫瘤生長［14］。Zamani M等［15］研究者表明，姜黃素可增加長鏈非編碼RNA基因MEG3（腫瘤抑制因子）表達來抑制肝癌細胞的生長。并且，姜黃素還可通過p38信號通路來抑制MHCC97-H細胞增殖和侵襲［16］。

誘導肝癌細胞凋亡。姜黃素可通過多種途徑誘導肝癌細胞凋亡，從而達到抗肝癌的作用。ABT-737已被證明是一種抗凋亡蛋白抑制劑，姜黃素通過將肝癌細胞中的ros-ask1-jnk通路的激活，進而增強ABT-737誘導肝癌細胞凋亡作用［17］。在肝癌細胞SNU475中，姜黃素組通過下調 Akt 表達水平，進而使p21WAF1 /CIP1 磷酸化水平降低，上調 p21WAF1 /CIP1 水平，這意味著腫瘤細胞SNU475細胞核內周期蛋白依賴性激酶（ CDK） 的活性受到抑制，對肝癌細胞SNU475生長產生阻滯作用，進而誘導了腫瘤細胞的凋亡［18］。lnc RNA實際具備復雜多樣的生物學功能的潛力，參與抑癌/抗腫瘤基因表達及相關信號轉導的調節，與多種藥物的抗癌機制有密切聯系［19］。研究證實，姜黃素可通過介導lnc RNA AK125910 的表達，進而來誘導肝癌細胞凋亡［20］。姜黃素作用于人肝癌細胞株SMMC-7721 后，細胞呈現明顯的凋亡趨勢，Bax、Caspase 3 的表達顯著增加而 Bcl-2和Survivin 的表達顯著減少。并且發現，姜黃素可以抑制ERK和p38 MAPK 信號通路、激活人肝癌細胞株 SMMC-7721的 JNK 信號通路，抑制這些信號通路后 Bax、Caspase 3、Bcl-2 和 Survivin 的表達發生變化。這表明通過下調 Survivin、Bcl-2 的表達和通過MAPK信號通路上調 Bax、Caspase 3的表達是姜黃素誘導肝癌細胞凋亡的重要機制之一［21］。Abouzied MM等［22］研究發現，在二乙基亞硝胺（DENA）誘導的小鼠肝癌模型中，姜黃素可減少腫瘤血管生成和下調抗凋亡因子TGF-β和Akt的表達，提高Caspase-3的表達，從而促使肝癌細胞凋亡。研究表明，姜黃素還可以通過濃度依賴的方式誘導MHCC97H 細胞內活性氧（ROS）生成，增加細胞內ROS的生成可激活TLR-4 / MyD-88信號通路，導致caspase-8和caspase-3的激活，最終致使肝癌細胞凋亡。表明作為一種強氧化劑，姜黃素的抗癌作用是通過TLR-4/ MyD-88信號通路誘導肝癌細胞凋亡［23］。

抑制腫瘤血管生成和轉移生長。血管生成是腫瘤生長和轉移的重要基礎，通過抑制肝癌細胞的血管生成和轉移生長是治療肝癌的一種機制之一，其主要通過下調血管生成相關基因的表達有關。PI3K/AKT/mTOR信號傳導通路參與介導人肝癌細胞BEL-7402中Cox-2的表達，姜黃素能夠通過PI3K/AKT/mTOR信號傳導通路抑制Cox-2的表達，進而抑制腫瘤血管的生成［24］。在腫瘤血管的生成過程中環氧合酶2，一種前列腺素（PG）E2合成限速酶，在肝癌中呈現高表達狀態［25］，能夠輔助產生PGE2，從而刺激血管新生和腫瘤的生長，COX-2是血管生成的啟動子，如果能阻滯其啟動，就能有效控制腫瘤的生長及轉移。眾多的研究顯示，COX -2在肝癌中存在異常高表達狀態，并與肝癌的侵襲轉移及患者預后相關。COX-2/PGE2可以調控缺氧誘導因子1α（HIF-1α）的表達，在腫瘤生長的微環境中，缺氧誘導因子HIF-1α作為血管內皮生長因子（VEGF）的調控因子而存在［26-27］。此外，姜黃素可能通過抑制人肝癌細胞BEL-7402中COX-2 mRNA和蛋白的表達進來抑制肝細胞腫瘤的生長、血管生成和轉移［28］。同時，在肝細胞腫瘤中，特異性地抑制COX-2的表達，VEGF和HIF-1α的表達也隨之降低，表現出明顯的協同作用，這提示姜黃素可能通過COX-2/PGE2/HIF-1α/VEGF途徑抑制腫瘤的血管新生。

逆轉肝癌細胞多藥耐藥機制。腫瘤多藥耐藥（MDR）是導致腫瘤化療失敗的關鍵因素之一，也是多種腫瘤對化療藥物不敏感的重要因素之一，當前已成為腫瘤化療的瓶頸，于是，逆轉多藥耐藥和探求新的安全有效藥物成為當前腫瘤醫治的焦點。研究表明，姜黃素能夠通過逆轉P糖蛋白（P-gp）、逆轉FA/BRCA途徑介導、逆轉核因子κB介導、逆轉細胞凋亡介導腫瘤多藥耐藥機制。曹仕瓊等［29］研究發現，姜黃素能夠逆轉人肝癌Bel-7402耐藥細胞株對5-氟尿嘧啶的多藥耐藥性，其機制可能與下調MDR1、P-糖蛋白的表達有關。

3 小 結

姜黃素是一種潛在的治療肝癌的化療藥物，其價格低廉、藥效廣泛、毒性作用小，并具備抗氧化、抗腫瘤、抗炎及其調控眾多信號通路機制等多種生物特性。姜黃素對多種惡性腫瘤具備抑制作用，其較為受學者認可的治療肝癌的機制主要是抑制腫瘤的生長和增殖、誘導肝癌細胞凋亡、抑制肝癌轉移和血管生長、逆轉多藥耐藥機制。但是，姜黃素治療肝癌的機制研究目前尚處于臨床前研究，今后仍需大量的臨床試驗來進一步證實其抗腫瘤作用。

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2016-10-10