藥物相互作用致華法林藥效增強的病例分析

方志遠，豐 航，廉江平，駱 靜，李 倩

·安全用藥·

藥物相互作用致華法林藥效增強的病例分析

方志遠，豐 航*，廉江平，駱 靜，李 倩

目的分析華法林治療的藥物相互作用，促進臨床合理應用。方法對4例華法林治療過程中發生出血病例的治療方案進行討論，分析參與華法林藥物相互作用的藥物，并分析可能的作用機制。結果胺碘酮、喹諾酮類和質子泵抑制劑等藥物的聯用可能是引起華法林代謝抑制，導致其抗凝作用增強并引起出血的主要原因。結論臨床藥師參與臨床藥物治療有助于醫師對藥物相互作用引起的藥物不良反應的識別，提高用藥安全性。

華法林；胺碘酮；喹諾酮類；質子泵抑制劑；藥物相互作用

0 引言

華法林是臨床常用抗凝藥物，常用于外科手術、房顫、深靜脈血栓形成、肺栓塞等多種血栓栓塞性疾病的預防與治療[1]。由于華法林治療指數窄，患者個體差異大，易與其他藥物發生藥物相互作用，不恰當的劑量、聯合用藥可導致華法林抗凝作用增強，甚至引起出血等不良反應。出血是導致華法林治療患者入院、住院時間延長的重要并發癥，嚴重的出血事件甚至可能危及患者生命。本文報道4例因藥物相互作用致出血病例，分析用藥過程中可能存在的藥物相互作用，為臨床合理用藥提供參考。

1 病例資料

病例1：患者，女，78歲，體重63 kg。因“反復咳嗽、氣短1 d”住院。1 d前受涼后出現咳嗽、咳痰，氣喘明顯，活動耐力下降，伴夜間陣發性呼吸困難，不能平臥，自服“左氧氟沙星片”治療，癥狀緩解不明顯。既往有“慢性阻塞性肺疾病”15年，“高血壓病”8年，“痛風性腎病”8年，“冠心病、房性早搏”8年。半個月前因“房顫”于心內科就診，給予胺碘酮復律失敗。目前服用華法林片3 mg/d，胺碘酮片0.2 g tid，國際標準化比值(INR)約為1.4，無黑便、牙齦出血、血尿等情況。

入院診斷：①慢性阻塞性肺疾病急性加重期，②冠心病、心律失常-房顫、心功能Ⅱ級，③高血壓3級(極高危)，④高血壓性心臟病，⑤高尿酸血癥，⑥痛風性腎病。

治療經過：入院當日查：BUN 8.5 mmol/L，Scr 142 mmol/L，WBC 10.24×109，N 0.6，INR 1.45，APTT 38.8。給予左氧氟沙星抗感染、氯沙坦片及非洛地平緩釋片降壓、別嘌呤醇抑制尿酸及其他對癥治療，并給予華法林3.125 mg/d抗凝治療，同時停用胺碘酮片。入院第4天，患者出現惡心，嘔吐咖啡色胃內容物，伴黑便4次，醫師給予奧美拉唑注射液40 mg靜脈注射。入院第5天，患者出現嘔暗紅色血液約50 mL，間斷排黑色及暗紅色血便約200 mL，伴血壓下降和心率加快。查體見雙側腹股溝區域大片紫色瘀斑，急查BUN 32.8 mmol/L，Scr 254 mmol/L，INR 2.39，APTT 29。醫師給予埃索美拉唑持續泵入，生理鹽水+去甲腎上腺素口服，生理鹽水+凝血酶口服。同時給予輸血、升壓等支持治療。入院第6天，患者仍有活動性出血，查BUN 35.59 mmol/L，Scr 224.85 mmol/L，INR 2.53，APTT 44.9。藥師查房提出應排除華法林引起凝血功能異常所致出血，原因可能與胺碘酮、左氧氟沙星、埃索美拉唑抑制華法林代謝有關，建議暫停華法林，并用維生素K110 mg肌肉注射，同時停用上述藥物。入院第7天，患者嘔血停止，間斷黑便或暗紅色血便，復查BUN 19.15 mmol/L，Scr 151.35 mmol/L；INR 1.51，APTT 25.4。入院第8天，患者便血消失。至入院第11天，患者病情穩定，無黏膜皮下瘀斑，無嘔血、黑便等表現，復查INR 0.97?？紤]患者目前肺部感染控制可，但是腎功能較差，建議出院后轉專科醫院治療。

病例2：患者，女，26歲，體重47 kg。因“咳嗽、痰中帶血2 d”入院。既往無特殊病史。2個月前因脾破裂行急診脾切除術，術后因繼發性血小板增多癥、肺栓塞給予華法林3.5 mg/d 口服治療，INR值維持在2.2～2.7。1周前因感冒出現咳嗽、咳黃色痰，自行口服左氧氟沙星片0.5 g (1次/d)治療。3 d前患者發現右下肢小片青紫色瘀斑，2 d前開始出現痰中少量血絲，皮膚瘀斑增多，波及下腹部。

入院診斷：①咳血原因待查：華法林過量？②急性支氣管炎，③肺栓塞，④脾切除術后。

治療經過：入院后查體見雙下肢、腹部皮膚大片暗紫色瘀斑，壓之不褪色。雙肺呼吸音稍粗。查INR 3.74，APTT 42.1。給予頭孢呋辛鈉靜滴抗感染及其他對癥治療。臨床藥師查房，考慮患者皮下瘀斑及咳血與華法林過量有關，建議暫停華法林。入院第3天，患者痰中帶血消失，皮下瘀斑面積未再擴大。復查INR 2.45，APTT 35.22。入院第5天，患者咳嗽消失，無咳痰及咳血，皮下瘀斑范圍縮小，復查INR 1.76，APTT 31.7。重新給予華法林2.5 mg/d治療。入院第7天，復查INR 2.35，APTT 28.65。至入院第10天，復查INR 2.49，APTT 29.43，考慮患者目前凝血指標穩定，予以出院，囑院外堅持服藥治療，1周后門診復查INR并調整華法林用量。

病例3：患者，男，64歲，體重71 kg。因“發熱6 d，咳嗽、咳痰4 d”入院。既往慢性胃炎病史10年，間斷服用奧美拉唑膠囊等藥物治療。冠心病，心顫2年，長期服用華法林3.25 mg/d治療，INR維持在1.9～2.5，近期無口、鼻出血，無咳血、便血、皮下瘀斑等。入院前胸部CT：右下肺大片高密度滲出影，考慮炎性改變。

入院診斷：①肺炎，②冠心病、心律失常-房顫、心功能Ⅱ級，③慢性胃炎。

治療經過：入院后查體示咽充血，右下肺呼吸音低，聞及少量濕啰音。血象WBC 16.75×109，N 0.87，INR 2.27，PCT 14.35 ng/mL。給予莫西沙星抗感染及其他對癥治療，華法林3.25 mg/d抗凝治療。入院第2天，患者出現反酸、胃部不適，給予奧美拉唑40 mg/d 靜脈點滴。入院第4天，患者家屬訴患者出現左下腹部瘀斑，壓之不褪色。入院第6天，患者訴腹痛，查體見左下腹約6 cm×8 cm 范圍青紫色瘀斑，右下腹壓痛明顯，無反跳痛。急診行腹部B超檢查，提示右下腹腹膜后囊性包塊，不除外血腫可能。急查血象：WBC 12.4×109，N 0.94，INR 4.62。藥師會診考慮華法林致出血，建議暫停華法林、莫西沙星及奧美拉唑，改用頭孢呋辛及泮托拉唑鈉腸溶膠囊治療，用維生素K110 mg肌肉注射，并監測INR變化。入院第8天，復查INR 3.97。入院第10天，患者腹痛消失，腹部瘀斑顏色變淺，腹部B超提示右下腹腹膜后血腫無增大。復查INR 2.48，血Rt WBC 9.12×109，N 0.77，PCT 1.09 ng/mL。至入院第12天，患者咳嗽、咳痰癥狀消失，無發熱、腹痛、便血等表現。查體腹部壓痛不明顯，腹部瘀斑顏色明顯變淺，范圍縮小。復查INR 1.76，血WBC 8.65×109，N 0.72，PCT <0.05 ng/mL，腹部B超提示腹膜后血腫明顯縮小。考慮患者存在房顫，需要長期抗凝治療，經心內科會診后，建議給予利伐沙班片 10 mg/d口服治療。

病例4：患者，男，63歲，體重52 kg。因“咳嗽、咳痰1周，牙齦出血1 d”入院。1周前因受涼后出現咳嗽，咳淡黃色濃痰，量較多，伴輕微氣喘，3 d前于呼吸科就診，診斷為慢阻肺急發，給予左氧氟沙星注射液靜脈點滴治療，癥狀逐漸緩解，于昨日刷牙時出現牙齦出血，為滿口鮮血，量較多。既往慢性阻塞性肺疾病20余年，2型糖尿病6年；3年前診斷糖尿病腎病，未規律治療。2個月前因右側髖關節置換術后出現右下肢水腫，診斷為“右下肢深靜脈血栓形成”，給予華法林抗凝治療，目前華法林劑量3.25 mg/d，INR維持在1.8～2.2，無咳血、皮膚瘀斑、黑便等表現。

入院診斷：①慢性阻塞性肺疾病急性加重期，②牙齦出血原因待查，③右側髖關節置換術后，④右下肢深靜脈血栓形成，⑤2型糖尿病，⑥糖尿病腎病。

治療經過：入院查體：桶狀胸，雙肺呼吸音低，雙下肺可聞及少量濕啰音。急查血常規：WBC 10.02×109，BUN 6.5 mmol/L，Scr 182 mmol/L，INR 4.37，APTT 47.7。給予左氧氟沙星注射液、氨基己酸、止血敏、氨溴索等藥物抗感染、化痰、止血等治療。結合患者INR值及臨床表現，臨床醫師不排除華法林過量，調整華法林用量至2.5 mg/d治療。入院第2天，患者仍少量牙齦出血，復查INR 4.12，APTT 46.3。臨床藥師查房認為患者華法林減量后凝血指標仍不理想，結合患者病史及用藥史，應考慮左氧氟沙星抑制華法林代謝致華法林藥效增強可能，建議停用左氧氟沙星注射液，改為阿莫西林膠囊口服治療。入院第6天，患者牙齦出血消失，基本無咳嗽、咳痰，復查INR 2.72，APTT 39.3。入院第8天復查INR 2.12，APTT 28.3，目前患者病情穩定，肺部癥狀控制良好，予以出院處理，囑出院后堅持服藥，1周后門診復查INR。

2 討論

近年來，有關胺碘酮與華法林聯合應用致出血的病例屢見報道[4]。胺碘酮屬于Ⅲ類抗心律失常藥，是臨床房顫合并器質性心臟病和心衰時首選的復律藥物[5]。胺碘酮主要經過肝臟CYP 3A4代謝，是潛在的藥酶抑制劑，對CYP 1A2、2C9、2D6、3A4均有抑制作用[6]。當胺碘酮與華法林聯用時，前者可通過抑制CYP 1A2、2C9而抑制后者的代謝，從而增強其抗凝作用。胺碘酮藥物說明書中明確指出胺碘酮可增強華法林的抗凝作用，這種作用在胺碘酮使用后4～6 d出現，并持續至胺碘酮停藥后數周甚至數月，因此建議二者合用時，應當監測凝血酶原時間，并調整華法林的使用劑量。Sanoski等[7]證明，華法林和胺碘酮合用后，兩藥相互作用的高峰出現在第7周，并可使華法林用量平均最大降幅為44%。McDonald等[8]發現，胺碘酮作為重要的肝酶抑制劑，其酶抑制作用主要來自于它的代謝產物N,N-二去乙基胺碘酮(N,N-didesethylamiodarone，DDEA)。在病例1中，患者因房顫復律失敗后采用胺碘酮治療，同時口服華法林抗凝治療預防血栓栓塞性疾病，其用法基本符合房顫治療相關指南推薦。整個治療過程中，患者使用胺碘酮共計13 d，而出血事件發生于停用胺碘酮4 d后，似乎與胺碘酮無關。但是由于胺碘酮清除半衰期長，長期用藥患者在停藥后3～10 d血濃度僅降低至初始濃度的50%，其終末半衰期可持續13～142 d[9]。因此，雖然患者停用胺碘酮，但其體內仍蓄積有大量未代謝的胺碘酮及其代謝產物，后者與華法林發生相互作用，造成華法林作用增強而引起出血。

左氧氟沙星和莫西沙星是呼吸科常用的喹諾酮類抗菌藥物，隨著二者在臨床廣泛應用，相關的不良反應及藥物相互作用的報道也越來越多。研究證明，喹諾酮類藥物可通過抑制CYP 1A2而抑制茶堿的代謝[10]，導致茶堿中毒。雖然目前有關華法林與左氧氟沙星的相互作用仍然有爭議，但是二者合用引起INR值增高甚至出血的文獻報道仍然多見[11]。在左氧氟沙星的藥品說明書中也提示左氧氟沙星可以增強華法林作用，并建議監測凝血功能。通過動物實驗，Zhu等[12]證明多劑量的安妥沙星(左氧氟沙星的8-NH2代謝產物)對CYP 1A2具有明顯的抑制作用，提示左氧氟沙星很可能通過這種機制抑制R型華法林的代謝。最近的一項研究分析了左氧氟沙星、氟康唑、阿奇霉素、克拉霉素等抗菌藥物對華法林的影響，表明上述藥物均可明顯增高INR值，導致出血風險，并建議在用藥早期監測INR值[13]。國內劉治軍等[14]將藥物相互作用分為避免合用(A)、謹慎合用(P)和可以合用(C)3個級別，認為環丙沙星、左氧氟沙星和莫西沙星與華法林的應該謹慎聯用。在本組病例中，4例患者均在已經服用華法林治療的基礎上采用了左氧氟沙星或莫西沙星治療感染性疾病，并于治療數天后開始出現出血癥狀。從用藥順序、時間等方面均符合二者相互作用的發生順序，因此不能排除二者相互作用所致出血。

大多數的PPIs在體內經過CYP 2C19代謝而失活，而且多種PPIs對CYP 2C19酶活性有抑制作用。當PPIs與華法林合用時，前者可通過競爭性抑制使R-華法林的代謝和清除減少，從而增強后者抗凝活性。對于中等代謝CYP 2C19基因型的患者，蘭索拉唑和華法林聯用可明顯增加華法林的抗凝作用，并與出血事件的發生有關[15]。Lexi-Comp Online將華法林與PPIs之間的相互作用進行了危險分級，其中奧美拉唑、埃索美拉唑與蘭索拉唑被定為C級，認為這3個品種與華法林之間存在有臨床意義的藥物相互作用，兩種聯用的益處大于危險，合理監測以排除可能的不良反應，因此建議在有監測條件的情況下聯合應用；而泮托拉唑、雷貝拉唑被認定為B級，認為二者與華法林之間可能存在相互作用，但無臨床意義，不需要采取特殊措施監測[16]。在本組病例中，2例患者在治療過程中使用了奧美拉唑和埃索美拉唑，其中1例使用在患者出血癥狀發生之前，另一例患者在出血癥狀發生之后。根據藥物不良反應的可能性判斷，在病例1中，奧美拉唑和埃索美拉唑可能不是引起出血的主要因素，但可能是引起出血加重的重要原因。在病例3中，奧美拉唑則有可能是導致出血的原因之一。

本組病例在治療中使用了多種抑制華法林代謝的藥物，致使華法林作用增強而最終出現出血事件，反映臨床醫師對華法林的藥物相互作用知識了解不足，并且未能重視由此引起的嚴重不良反應。因此，臨床藥師在工作中應注重與醫師的溝通，幫助醫師識別潛在的藥物相互作用及其不良反應，宣傳藥物相互作用與合理用藥的重要性，以提高臨床合理用藥水平。

[1] 中華醫學會心血管病學分會,中國老年學學會心腦血管病專業委員會.華法林抗凝治療的中國專家共識[J].中華內科雜志,2013,52(1):76-82.

[2] 劉嘉,王連生.華法林的藥物基因組學研究及其臨床應用進展[J].中國臨床藥理學與治療學,2015,20(6):687-693.

[3] Holbrook AM,Pereira JA,Labiris R,et al.Systematic overview of warfarin and its drug and food interactions[J].Arch Intern Med,2005,165(10):1095-1096.

[4] 劉玲,潘德鋒,尚振海.臨床藥師參與1例胺碘酮致華法林 INR 升高的藥學監護及文獻回顧[J].臨床合理用藥雜志,2016,9(29):45-46.

[5] 黃從新等代表中華醫學會心電生理和起搏分會,中國醫師協會心律學專業委員會心房顫動防治專家工作委員會.心房顫動:目前的認識和治療建議-2015[J].中國心臟起搏與心電生理雜志,2015,29(5):1-58.

[6] Yamreudeewong W,DeBisschop M,Martin LG,et al.Potentially significant drug interactions of class III antiarrhythmic drugs[J].Drug Saf,2003,26(6):421-438.

[7] Sanoski CA,Bauman JL.Clinical observations with the amiodarone/warfarin interaction:dosing relationships with long-term therapy[J].Chest,2002,121(1):19-23.

[8] McDonald MG,Au NT,Wittkowsky AK,et al.Warfarin-amiodarone drug-drug interactions:determination of[I](u)/K(I,u) for amiodarone and its plasma metabolites[J].Clin Pharmacol Ther,2012,91(4):709-717.

[9] 中國生物醫學工程學會心律分會,中華醫學會心血管病學分會,胺碘酮抗心律失常治療應用指南工作組.胺碘酮抗心律失常治療應用指南(2008)[J].中國心臟起搏與心電生理雜志,2008,22(5):377-385.

[10] 孫家鈺,苗佳.抗菌藥物與細胞色素P450的相關研究[J].華西醫學,2012,27(7):982-984.

[11] 王冉冉,顧智淳.特發性肺動脈高壓患者左氧氟沙星與華法林聯用致 INR 升高[J].藥物不良反應雜志,2016,18(3):222-223.

[12] Zhu Q,Liao J,Xie L,et al.Mechanism-based inhibition of CYP1A2 by antofloxacin,an 8-NH2 derivative of levofloxacin in rats[J].Xenobiotica,2009,39(4):293-301.

[13] Lane MA,Zeringue A,McDonald JR.Serious bleeding events due to warfarin and antibiotic co-prescription in a cohort of veterans[J].Am J Med,2014,127(7):657-663,e2.

[14] 劉治軍,韓紅蕾.藥物相互作用基礎與臨床[M].第2版.北京:人民衛生出版社,2015:12-634.

[15] Hata M,Shiono M,Akiyama K,et al.Incidence of drug interaction when using proton pump inhibitor and warfarin according to cytochrome P4502C19 (CYP2C19) genotype in Japanese[J].Thorac Cardiovasc Surg,2015,63(1):45-50.

[16] 郭芮彤,于鋒,徐航,等.質子泵抑制劑對華法林抗凝效果影響的研究進展[J].藥學與臨床研究,2015,23(5):479-483.

Analysisofenhancedanticoagulanteffectofwarfarincausedbydruginteraction

FANG Zhi-yuan,FENG Hang*,LIAN Jiang-ping,LUO Jing,LI Qian

(Department of Pharmacy,Shaanxi Provincial People′s Hospital,Xi′an 710068,China)

ObjectiveTo analyze the drug interaction of warfarin and promote the rational drug use.MethodsFour patients who experienced bleeding in the course of warfarin therapy was analyzed,and then the potential drugs,which might enhance the anticoagulation effect of warfarin,as well as its potential mechanism were discussed.ResultsEnhanced anticoagulant effect and bleeding accident of warfarin could be attributed to combination use of amiodarone,quinolones and proton pump inhibitors (PPIs),which inhibited the warfarin metabolism.ConclusionClinical pharmacists may help physicians to discriminate the drug adverse effect induced by drug interaction in order to improve the safety drug use.

Warfarin;Amiodarone;Quinolones;PPIs;Drug interactions

2017-04-13

陜西省人民醫院藥劑科，西安 710068

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10.14053/j.cnki.ppcr.201712019