利妥昔單抗治療激素和環磷酰胺抵抗的微小病變型腎病綜合征達到長期完全緩解相關病例回顧和總結

陳東溟

利妥昔單抗治療激素和環磷酰胺抵抗的微小病變型腎病綜合征達到長期完全緩解相關病例回顧和總結

陳東溟

本文報道1例患有微小病變型腎病綜合征的20歲男性患者，初始激素治療有效，但由于不遵醫囑突然自行停藥后復發，并且出現激素和環磷酰胺抵抗，在使用利妥昔單抗2次后病情很快緩解，即使CD19細胞恢復，患者的完全緩解時間亦達到35個月。文獻回顧和總結提示，在CD19細胞恢復后，利妥昔單抗仍然對部分兒童和成人的復發和難治性微小病變型腎病綜合征有作用。

微小病變；腎病綜合征；利妥昔單抗；激素抵抗

1 病例資料

患者,男,20歲，2012年4月來診，既往無其他明顯疾病史和用藥史，具備典型腎病綜合征表現：明顯的體液潴留，大量蛋白尿(15.29 g/d)，低蛋白血癥(14 g/L)和高膽固醇血癥(9.2 mmol/L)。腎功：血肌酐41 μmol/L，無鏡下血尿，經實驗室檢查排除狼瘡、血管炎、肝炎和漿細胞病。外院腎活檢提示：腎小球、腎小管和間質均正常，免疫球蛋白和補體陰性，未進行電鏡檢查。由此確診微小病變型腎病綜合征(MCD)。

起始治療方法：強的松60 mg/d；雷米普利5 mg/d；辛伐他丁10 mg/d；阿司匹林100 mg/d。由于該患者偶有低血壓發生，所以未增加雷米普利的劑量。8周后患者達到完全緩解，強的松逐漸減量至25 mg/d。但是患者未遵醫囑，自行停止服用強的松，72 h內腎病復發，表現出反復的全身外周水腫、蛋白尿(0.86 g/d增加至12.66 g/d)、低蛋白血癥(32 g/L下降至14 g/L)。此后，盡管重新進行了3個月的足劑量激素(60 mg/d)治療，該患者仍然表現出對激素的抵抗效應，出現持續的全身水腫、大量蛋白尿和低蛋白血癥。此后給予環磷酰胺(CTX)靜脈沖擊治療，鑒于患者依從性差，并且為了減少藥物的毒副作用，給予每月1次用藥，劑量依次為0.5、0.75和1.0 g/m2，此期間強的松逐漸減量至停藥，待沖擊治療結束后2個月，未見明確療效，患者仍有進行性全身水腫、低蛋白血癥(15 g/L)和大量蛋白尿(18.14 g/d)。此時，決定試驗使用單克隆抗CD-20抗體利妥昔單抗(RTX)治療，方法為每2周1次，共2次，每次500 mg。1個月后，患者癥狀緩解，水腫明顯減輕，血白蛋白31 g/L，蛋白尿消失，CD19計數從93/μL下降到<1/μL，與藥效一致。目前，盡管CD19計數回升，患者臨床完全緩解已超過35個月。

2 文獻回顧和總結

MCD是兒童腎病綜合征最常見的原因，在成人約占10%～25%，接近75%的患者使用足量激素治療有效但易復發[1]。鈣調磷酸酶抑制劑和環磷酰胺常用于治療頻繁復發和激素抵抗的MCD，同時也可以減少激素劑量，但是這些藥物不但有毒副作用，而且大部分患者在停藥后復發。有提議對于難治性MCD，口服環磷酰胺比靜脈給藥更多地達到了緩解[2]，大量臨床實驗提示，二者均具有不可預期的復發和毒性作用[3]。

有報道，RTX可以治療兒童激素依賴和環孢素依賴的腎病綜合征[4-5]。單次輸注RTX也顯示出改善環孢素療效，顯著減少激素依賴型腎病綜合征(SDNS)繼發環孢素抵抗的激素治療劑量[6]。在一項長期隨訪研究中，37例SDNS的患兒接受RTX治療，其中26例達到12個月緩解，7例達到24個月緩解，并且沒有進一步維持使用免疫抑制劑[7]。然而，RTX對兒童激素抵抗型腎病綜合征(SRNS)的效果不一。Bagga等[8]對5例SRNS成功使用了RTX,其中2例為MCD。Prytua等[9]進行了一項多中心的調查問卷研究，表明RTX對兒童SRNS的有效率為44%。在另一項對4例兒童SRNS的研究中，使用單次劑量RTX后，無人達到持續的緩解，其中1例為MCD[10]。

最早對成人多次復發的MCD使用RTX有效的報道見于2007年[11]。此后陸續有一些報道對激素依賴型的MCD成功地使用了RTX[12-13]。Munyentwali等[14]通過平均29.5個月的隨訪，分析了對17例成人激素依賴的MCD使用RTX的結局，在第1個RTX療程后,11例(65%)在平均26.7個月內沒有復發，4例因CD19恢復而接受第2個RTX療程，共12例最終擺脫了免疫抑制劑。

關于使用RTX治療成人激素抵抗的MCD的資料極少。第1例報道于2008年，文章描述了1例激素和麥考酚酯抵抗的成人MCD在初始應用RTX的1年內保持完全緩解[15]。進一步的病例報道是1例23歲的激素和CsA抵抗的MCD在使用2次劑量的RTX后保持連續的完全緩解達1年[16]。近年來，Bruchfeld等[17]發布了1項16例成人MCD的長期隨訪研究，其中13例為激素抵抗，2例為多次復發，1例為激素和多種藥物抵抗。研究中RTX的劑量為1 000～2 800 mg，其中13例在初始使用RTX后達到完全緩解，其余除1例激素和多種藥物抵抗外，均達到部分緩解。

本病的復發常見于CD19細胞的再次出現，但這并不是普遍情況[12,14]。Guigonis等[5]在中位數時間為11個月的觀察中發現了復發(22例患者中的3例)與CD19細胞增加的一致性，但是，其中仍有9例達到了持續的緩解。Sellier-Leclerc等[18]通過15個月反復輸注RTX達到最低限度的CD19清除，然后評價本病的結局，結果發現，在沒有維持口服免疫抑制藥物的患兒中，有2/3出現了明確的CD19恢復之后而仍然達到長期緩解。關于RTX給藥劑量的報道的結論不一，Munyentwali等[14]的研究中未發現RTX使用劑量與疾病復發之間的相關性。

本病例的獨特性在于：即使CD19恢復，RTX對激素和環磷酰胺抵抗的MCD仍快速起效而達到持續的完全緩解。如前述，在小樣本的激素敏感和依賴的MCD研究中，RTX已經越來越多地呈現出有效；然而，關于對多藥物抵抗的成人使用RTX有效的報道很少。因此，應該通過一個嚴謹有序的多中心臨床實驗，研究RTX對MCD的作用，來循證是將RTX作為一線藥物，或者僅用于那些激素依賴或激素抵抗的病例。

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Retrospect and summary of relative cases of sustained complete remission of nephrotic syndrome with steroid-and-cyclophosphamide-resistant minimal-change disease by rituximab therapy

CHEN Dong-ming

(Shenhe Sub-centre,Shenyang Emergency Centre,Shenyang 110014,China)

The article reports one case of nephrotic syndrome resulted from minimal-change disease in a 20-year-old male;predisone worked well initially,however,the disease relapsed and became steroid-and-cyclophosphamide-resistant after he stopped medicine administration suddenly,but responded rapidly to two doses of rituximab therapy.Complete disease remission has been sustained up to last follow-up (35 months) despite CD19 recovery.Literature retrospect and summary suggested that rituximab might have effect on some recurrent and/or refractory minimal-change disease in adults and children after CD19 cell recovery.

Minimal-change disease;Nephrotic syndrome;Rituximab;Steroid resistance

2016-10-27

沈陽急救中心沈河分中心，沈陽 110014

10.14053/j.cnki.ppcr.201703016