高氧與核因子Kappa B

唐詩邈，劉冬妍

·綜述·

高氧與核因子Kappa B

唐詩邈，劉冬妍*

高氧可引起體內活性氧的增加，導致多種細胞和組織的損傷。NF-κB是一種氧化應激敏感性轉錄調控因子，高氧可以通過對NF-κB的調控，從而調控不同的下游基因和蛋白。本文從高氧介導的活性氧產生、上下游通路對NF-κB的調控及細胞成熟分化對NF-κB的研究進展做一綜述。

核因子kappaB；高氧；活性氧

0 引言

充足的氧氣是機體不斷產生能量的重要保證，但內環境中的氧濃度無論是過高還是過低，都會對機體的適應和生存不利。細胞內環境中的氧濃度為0.1%～1%稱為缺氧，>60%稱為高氧，約20%稱為常氧[1]。隨著科學的發展，呼吸機的使用雖然一度造福了人類，但是過度的氧療也使肺組織暴露在高氧的環境中，導致活性氧在肺部的聚集，進而引起支氣管肺發育不良(Bronchopulmonary dysplasia，BPD)[2]、呼吸機相關性肺炎(Ventilator-associated pneumonia，VAP)[3]、急性肺損傷(Acute lung injury，ALI)[4]等一系列的疾病。核因子κB是一種多亞基組成的轉錄調控因子，能夠調控約200種靶基因的表達，參與炎癥、感染等多種形式的應激反應。高氧可以影響核因子Kappa B (Nuclear factor Kappa B，NF-κB)與核內基因啟動子的結合能力。NF-κB能夠調控炎癥反應和氧化應激，炎癥反應對NF-κB激活的影響已經較為清晰，但高氧對細胞和組織NF-κB作用尚未清楚[5]。本文就高氧對轉錄調控因子NF-κB的影響進行綜述。

1 高氧對機體的影響

持續高氧環境的暴露會導致生物體內氧化應激反應的增強。氧化應激反應主要以產生的一系列活性氧(Reactive oxygen species，ROS)為主，包括超氧陰離子(Oxygen radicals，O2-)、羥基(Hydroxyl radical，OH-)、烷氧基(Alkoxyl，RO-)和過氧化氫(Hydrogen peroxide，H2O2)，從而打破體內氧化還原的平衡，導致諸如致癌作用、動脈粥樣硬化和多種炎癥反應的發生。細胞中產生ROS主要有兩條途徑：①必要的生理代謝反應過程所產生的副產物或廢棄物。線粒體通常是體內ROS的重要來源，因為氧化磷酸化過程中有大量的電子得失，氧化還原呼吸鏈中電子的轉移，使得分子形式的氧變成了ROS；②有些分子的合成、信號通路的傳導或作為細胞防御要求需要體內產生的ROS參與。還原型輔酶Ⅱ氧化酶(Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase，NADPH oxidase)能夠利用還原型輔酶Ⅱ，把分子形式的氧轉化為超氧離子，抵御傳染病的病原體[6]，同時也是NF-κB的上游激活劑[7]。有學者通過共聚激光掃描顯微鏡分別檢測濃度<30%、30%～40%、>40%、95%的氧濃度下外周血單核細胞的活性氧的熒光強度，結果顯示，ROS顯著增加[8]。還有許多文獻都證明了高氧環境下ROS含量增多[9-10]。顯然，隨著環境中氧濃度的升高，體內ROS會逐漸增多。故而高氧對轉錄因子NF-κB的影響與ROS也有著密切的關聯[11]。

2 NF-κB的結構與功能

NF-κB是一類廣泛存在的具有多向轉錄調節作用的核蛋白因子，因其最早發現于B細胞的細胞核中，綁定于免疫球蛋白Kappa型輕鏈的增強子上，因此，簡稱為NF-κB[12]。除了哺乳動物，在一些低等動物如腸腔動物(海葵)和昆蟲(蚊子、蛾)中也發現了NF-κB。目前，人們已經發現的NF-κB家族成員有5個，分別是RelA(P65)、RelB、c-Rel、NF-κB1(p50)和NF-κB2(p52)，各自由RELA、RELB、REL、NF-κB1和NF-κB2編碼。所有NF-κB家族的N端都具有由DNA結合區、二聚體化區和核信號定位區共同組成的Rel同源區(Rel homology domain，RHD)。RHD既可以促進活化的NF-κB與DNA上的κB位點綁定及與蛋白質結合，又能夠促成同源或異源二聚體產生。由于正性基因轉錄調控所必須的轉錄激活結構域(Transcription activation domain，TAD)只存在于RelA、c-Rel和RelB中，缺乏TAD的p50和p52只有與NF-κB家族中帶有TAD的成員或其他能夠聚集其激活因子活性的蛋白結合才能夠產生作用。除了RelB只有異源二聚體外，其余的NF-κB家族成員都同時具有同源和異源二聚體。NF-κB廣泛地以二聚體的形式存在于生物體中，存在最多的亞單位是RelA和NF-κB1。在未激活的情況下，NF-κB的RHD與阻礙蛋白IκB結合，阻止NF-κB進入細胞核。一旦受到外界的刺激，IκB迅速發生磷酸化，釋放NF-κB二聚體；使其進入到細胞核中，與κB序列上的啟動子或增強子上的GGGRNNYYCC序列結合，進一步發揮轉錄調控作用。

3 在高氧環境下NF-κB上游因子對其的調控作用

目前公認的NF-κB的激活途徑主要包括2個：經典途徑及旁路途徑。靜息狀態下，細胞質中的p50/p65與其內源性的阻礙蛋白IκBs結合成三聚體，使p50/p65不能發生核轉移而留在細胞質中。在經典途徑中，當細胞受到如細胞因子、蛋白激酶C、內毒素、病毒蛋白、有絲分裂原、過氧化物、鈣離子載體、蛋白合成抑制劑及X射線等細胞外信號因子刺激時，IκK的IκK-β亞單位發生磷酸化，從而引起IκB-α的Ser32和Ser36位點磷酸化。磷酸化的IκB-α被泛素化的26s蛋白水解酶復合體降解，釋放RelA使其進行核易位，與基因上的κB位點發生特異性結合，進一步發揮對細胞的調控功能。旁路途徑主要是指含有p100或p105的二聚體對NF-κB的激活。在某些細胞類型中，細胞外信號刺激細胞后，在NF-κB誘導激酶NIK的作用下，引起IκK-α磷酸化，活化的p100發生磷酸化依賴性剪切，生成有活性的RelB/p52復合物，并進入細胞核與靶基因結合，調節基因的表達。因而在高氧環境下，任何影響經典通路與非經典通路的上游因子，都可以對高氧環境下的NF-κB的激活產生影響[13-14]。

3.1 高氧對IκK的影響 IκK復合物既參與了NF-κB經典途徑，也參與了NF-κB的非經典途徑。IκK復合物是由IκK-α和IκK-β組成的催化亞基和2個IκK-γ組成的調節亞基。IκK-γ能夠連接上游的核心信號分子，IκK-α和IκK-β的活化取決于其二聚體與調節亞基的相互作用。IκK-γ低表達的細胞系中，IκB-α磷酸化水平降低導致NF-κB的激活減少。盡管增加了IκK-β，但暴露在高氧下的肺的IκK-γ依然減少。降低的IκK-γ或許可以解釋為IκB磷酸化減少。有研究表明，H2O2能夠通過半胱氨酸氧化IκK復合物抑制TNF-α，從而抑制激活IκK的能力[15]。反之，在人的支氣管上皮細胞和HeLa細胞中，H2O2能夠使IκB-Kα的Ser180 和IκB-Kβ的Ser181位點發生磷酸化。TNF-α與這兩個位點的結合不僅沒有抑制IκK，而是進一步增加了TNF-α誘導IκK激酶活性的持續時間及隨后的NF-κB活化[16]。IκK的激活和IκB-α的磷酸化在受H2O2刺激的人支氣管上皮細胞中呈上升趨勢，但IκB-α的降解和NF-κB與DNA的結合受到了阻止，這種截然相反的現象可能是由于泛素化蛋白的蛋白酶缺陷所造成的。體內ROS含量的降低也能夠改變IκK的活性，從而抑制NF-κB的激活[11]。雖然活性氧作用下IκK對NF-κB激活的影響看起來是相互矛盾的，但是上述實驗研究所使用的細胞和氧化作用的時間都不盡相同，氧化應激對IκK的抑制可能是短暫可逆的，氧化作用的時間或許也可以對IκK的激活產生影響。

3.2 高氧對IκBs的影響 在經典途徑中，未激活的NF-κB與阻礙蛋白IκB以復合物的形式存在于細胞質中。IκB蛋白的家族成員包括IκB-α、IκB-β、IκB-γ、bcl-3、P100/IκB-δ、P105/ IκB-ε、IκB-ζ。IκB的降解和再分泌，是胞內影響NF-κB激活的重要因素，可作為一種中樞反饋機制來影響暴露于高氧環境下NF-κB激活。暴露于高氧狀態下的肺上皮細胞的IκB-α能夠發生磷酸化，激活NF-κB。IκB-α的磷酸化可能與時間有關，在暴露于高氧環境24 h后，開始觀察到其顯著的磷酸化[17]。暴露于95% O272 h后，IκB-α磷酸化程度明顯減輕，高氧誘導的NF-κB活化在一定程度上被鈍化[18]，這或許在一定程度上可以解釋為何高氧誘導了NF-κB的激活但最終仍導致上皮細胞的死亡。新的研究顯示，在受到高氧刺激2 h后，能夠觀察到NF-κB的入核增加[9]。但也有研究表明，短時間高濃度氧的暴露下并未觀察到明顯的IκB-α的磷酸化，但加入細胞因子后，IκB-α的磷酸化增加[19]，說明高氧誘導的IκB-α的磷酸化與細胞因子也有著內在的聯系。IκB-α也是肺損傷和肺重塑的重要調制器。IκB-α由于有核輸出序列(Nuclear export sequence，NES)，所以能夠調節NF-κB二聚體的遷移和終止其激活。相反，IκBβ無NES，故一旦進入細胞核，就能使NF-κB二聚體與DNA上κB位點的緊密結合，保持NF-κB持續激活，促進下游基因的表達。這種持續的NF-κB激活，能夠保護細胞免于氧化應激引起的損傷，阻止成年鼠肺的氧中毒[5,20]。Sarah等通過用對比研究IκBβ過表達的新生小鼠(IκBβ-overexpressing，AκBI)與野生型小鼠發現，AκBI小鼠在持續的高氧環境下，NF-κB被激活后，不僅能夠提高抗凋亡因子和血管內皮細胞生長因子受體2等保護因子的表達，從而提高新生小鼠的生存率，而且還能夠保護肺繼續發育。早期的NF-κB激活有可能會成為治療BPD一種干擾療法[21]。

3.3 高氧對RelA與RelB的影響 高氧有助于安慰劑處理的動物、巨噬細胞內RelA的核轉移[22-23]，視網膜的缺血也會導致ROS的升高，從而激活p65[24]。Zang等[10]研究表明，人的肺微血管內皮細胞中的芳香烴受體(Aryl hydrocarbon receptor，AhR)在高氧的誘導下能夠被激活。AhR是一種配體激活轉錄因子，可介導多環芳烴類化合物的毒性反應(包括致癌性)，還參與一些重要的生物學過程，如信號轉導、細胞分化、細胞凋亡等。在AhR缺乏的人肺微血管內皮細胞中同時檢測RelA、RelB，觀察到RelB的減少，表明AhR對高氧環境下細胞的保護作用可能是通過作用于NF-κB非經典通路而產生的。研究發現，小膠質細胞暴露于H2O2中p50的蛋白質-蛋白質相互作用發生改變，降低p50與DNA的結合[25]。自發性高血壓大鼠雙側丘腦室旁核輸注NF-κB抑制劑二硫代氨基甲酸吡咯烷后，能夠觀察到丘腦室旁核中磷酸化的p65和ROS均降低，從另一角度解釋了RelA與ROS之間的關聯[26]。晚期糖化終產物受體(The receptor for advanced glycation end-products，RAGE)是細胞免疫球蛋白表面受體超級家族中的一員，有研究表明，RAGE主要位于Ⅰ型肺泡上皮細胞表面，RAGE受體的激活可以減少高氧介導的肺損傷。RAGE/NF-κB通路在高氧誘導的新生大鼠肺損傷中增強，糖皮質激素可能通過下調RAGE/NF-κB信號通路對高氧肺損傷發揮保護作用[27]。高氧能夠誘導新生大鼠肺組織的RAGE/NF-κB通路的上調，促進炎癥的轉錄因子及進一步通過正反饋促進RAGE的表達，最終導致組織細胞損傷。而移植了骨髓來源的間質干細胞后，能夠下調RAGE/NF-κB通路，進而減輕急性肺損傷[28]。在高氧誘導的急性肺損傷情況下，白細胞介素-10(Interleukin-10，IL-10)能夠減少p65的表達，這可能是由于IL-10的激活能夠減少一些促炎癥因子的形成和阻斷后續的致敏反應，從而對高氧誘導的急性肺損傷起到一定的保護作用。IL-10也可以作為高氧誘導的急性肺損傷的一種治療手段[29]。

4 高氧環境誘導的NF-κB激活與抗氧化蛋白

NF-κB對暴露于高氧環境下細胞的保護作用，可能是由于其能夠直接誘導抗凋亡因子和其他信號的表達，維持細胞存活及減少，和/或阻止高氧促凋亡因子的表達。多種對細胞有保護作用的酶能夠被NF-κB激活。超氧化物岐化酶(Superoxide dismutase，SOD)是一種廣泛存在于生物體內的金屬蛋白酶，是超氧陰離子自由基最有效的消除劑，能夠減少氧化應激下的O2-轉化成H2O2。超氧化物岐化酶分為3類：銅鋅超氧化物歧化酶(Copper and zinc superoxide dismutase，CuZnSOD or SOD1)、錳超氧化物岐化酶(Manganese superoxide dismutase，MnSOD or SOD2)和鐵超氧化物岐化酶(Ferritinsuperoxide dismutase，FeSOD)。缺乏SOD的新生小鼠在高氧環境下圍生期的死亡率增加，NF-κB基因缺陷細胞A549細胞與正常細胞相比，能夠穩定地負向表達IκB，并持續表達較低的SOD水平。SOD也是一種可由NF-κB調控的目的蛋白。腎臟細胞中的NF-κB 能夠提高SOD的表達[30]。GuZnSOD缺陷小鼠的壽命會有所縮短，不能減少持續性氧化應激導致的損傷，GuZnSOD缺陷的小鼠還有發展為肝癌的可能[31-32]。鐵蛋白是一種負責儲存原核生物和真核生物中鐵的亞鐵酶，是一種高度保守和廣泛表達的貯存鐵蛋白，由兩個亞基重鏈和輕鏈組成。重鏈鐵蛋白(Ferritin heavy chain，FHC)有調節免疫、造血、肝細胞凋亡和細胞分化等多種功能。激活NF-κB可以通過上調FHC達到抗氧化的目的。FHC是NF-κB通路介導的活性氧減少的一種重要的抗氧化蛋白。在培養人肝星狀細胞系時加入華支睪吸蟲FHC后，胞漿中的IκB-α蛋白明顯減少，而細胞核中的p50和p65顯著增加，這表明華支睪吸蟲FHC能夠激活人肝星狀細胞系中的NF-κB[33]。但是加入了華支睪吸蟲FHC的人肝星狀細胞系中，加入抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸后，胞漿中的IκB-α蛋白增多而細胞核中的p50和p65減少[33]。此外，加入另一種抗氧化劑二苯基氯化碘鹽，也能夠觀察到明顯的NF-κB激活受到抑制。這說明抗氧化劑的使用能夠顯著地阻斷華支睪吸蟲FHC誘導的NF-κB激活，間接表明鐵蛋白重鏈在調控氧自由基介導的NF-κB激活中起到了一定作用[33]。

作為重要的氧化調控因子，硫氧還蛋白(Thioredoxin，Trx)在激活對氧化應激敏感的轉錄因子中發揮重要作用。Trx能夠激活NF-κB。在氧化應激刺激下，ROS釋放Iκβ亞基，使其轉移到細胞核中，Trx能夠減少p50中的62位半胱氨酸殘基Cys62，從而使NF-κB與特定區域的啟動子序列結合，調控細胞的生長[34]。

5 高氧環境下的NF-κB激活與細胞的成熟分化

高氧對器官的毒性反應不僅與暴露的時間和濃度有關，還可能與暴露在高氧中的研究對象的性別和器官的發育成熟程度有關[35-36]。Wright等[37]研究發現，僅在胎鼠肺成纖維細胞中能夠觀察到高氧介導的NF-κB激活，而成人肺成纖維細胞的NF-κB則未被激活。文章還首次提出高氧介導的NF-κB的激活發生在旁路途徑中IκB-α絡氨酸42位的磷酸化，其激活可以阻止胎鼠肺成纖維細胞的凋亡。Yang等[38]通過使用NF-κB/螢光素酶轉基因小鼠可視化NF-κB激活，觀察到新生小鼠表現出更加明顯和持續的NF-κB活化。其原因可能是新生小鼠能夠通過NF-κB經典途徑激活更多的IκK，提高β-轉導含重復蛋白含量及IκB-α的降解。將成年鼠暴露于>95%的O2中，發現在24 h內，成年鼠分泌的GuZnSOD升高，但不是持續的，將其放置在高氧中48 h后，GuZnSOD的分泌有所下降；而幼鼠肺的GuZnSOD僅在72 h后升高，這表明成年鼠對高氧NF-κB通路，的耐受程度較差，可能與其不能持續產生GuZnSOD有關[39]。在注射脂多糖24 h后，幼鼠中發生過敏反應和細胞凋亡的比例低于成年鼠，成年鼠p65p50異源二聚體的表達受到了抑制，p65p50同源二聚體的激活占據了主導地位，導致成年鼠的抗過敏和凋亡的能力減弱[40]。這種差異或許是因為p65p50異源二聚體能夠激活炎癥基因的轉錄抑制因子，抑制炎癥基因的激活。25(OH)2D3可以通過調節TLR4/NF-κB信號通路,降低高氧誘導的新生鼠肺損傷[41]；糖皮質激素可以上調細胞中IκB-α的表達，而新生兒的腎上腺功能發育遠不及成年人完全。這也許是高氧條件下新生鼠的抗凋亡能力要好于成年鼠的原因。幼鼠胚胎成纖維細胞能夠減少高氧誘導的細胞死亡，還可能與幼鼠的胚胎成纖維細胞不表達B細胞淋巴瘤/白血病-2基因家族的凋亡分子Bax 和 Bak 有關。

以上研究結果僅僅是對由于器官的成熟差異導致的高氧對NF-κB激活產生的不同影響進行了各種研究角度的解釋，但為何會出現這種差異，還需要進一步的研究來證明。

6 小結

目前高氧環境對NF-κB的調控機制尚不明確。NF-κB究竟是作為促凋亡還是抗凋亡介質可能取決于刺激的性質、細胞類型及高氧暴露的時間窗。僅肺組織就由60多種不同類型的細胞組成，高氧環境下，不同組織細胞中的NF-κB激活情況可能不盡相同[42]，這就使得研究高氧對NF-κB的調控機制變得更加困難。單一類型細胞的體外培養僅僅能夠幫助我們了解機體生物學的某些方面，只有更好地了解體內相互重疊的信號通路才能有助于我們最大限度地減小細胞的死亡和炎癥反應，使NF-κB也能成為一種未來的靶向治療機制。

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Hyperoxia and NF-κB

TANG Shi-miao,LIU Dong-yan*

(Medical Research Center,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 117004,China)

Hyperoxia can cause an increase in reactive oxygen speciesinvivo,resulting in a variety of cell and tissue damage.NF-κB is an oxidative stress-sensitive transcription factor.The influnence of hyperoxia on NF-κB exerts regulation of different downstream genes and proteins,but the exact mechanism remains unclear.This article reviews the extensive studies including reactive oxygen species generation,upstream and downstream pathway and cell maturation and differentiation of NF-κB in hyperoxia environment.

Nuclear factor Kappa B;Hyperoxia;ROS

2016-07-06

中國醫科大學附屬盛京醫院實驗研究中心，沈陽 117004

國家自然科學基金(30871158；81170604)；遼寧省教育廳科學計劃研究項目(LK201620);盛京自由研究者

10.14053/j.cnki.ppcr.201703026

*通信作者