多發(fā)性硬化患者顱內(nèi)鐵沉積與MRI的研究進展

盧金婧

多發(fā)性硬化患者顱內(nèi)鐵沉積與MRI的研究進展

盧金婧

多發(fā)性硬化是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥和脫髓鞘性疾病，以髓鞘的損傷和修復(fù)，同時伴有軸索損傷為主要病理特點。以往研究指出，除常見的白質(zhì)受累，多發(fā)性硬化常常累及皮質(zhì)和深部灰質(zhì)核團，且深部灰質(zhì)核團的鐵沉積受到了越來越多的關(guān)注。本文主要對多發(fā)性硬化患者顱內(nèi)鐵代謝情況及磁共振成像的研究進展進行綜述。

多發(fā)性硬化；鐵代謝；磁共振成像

0 引言

多發(fā)性硬化(Multiple sclerosis,MS)是一種以中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)炎性脫髓鞘為主要病理特點的自身免疫性疾病，以髓鞘的損傷和修復(fù)，同時伴有軸索損傷為主要病理特點，可導(dǎo)致間歇和累積的神經(jīng)功能缺失，其自身免疫性發(fā)病機制尚不明確[1]。研究指出，MS常常累及皮質(zhì)和皮質(zhì)下的灰質(zhì)[2]，多發(fā)性硬化患者存在腦深部灰質(zhì)核團病變和萎縮，深部灰質(zhì)甚至在疾病早期階段即參與認知功能障礙的發(fā)生[3]。亦有文獻報道，多發(fā)性硬化腦內(nèi)存在鐵沉積，MS白質(zhì)病灶周圍的神經(jīng)元、小膠質(zhì)細胞和巨噬細胞內(nèi)存在鐵沉積的異常[4]。MRI是診斷MS最有效最重要的輔助手段，很多MRI指標能夠很好地監(jiān)測疾病的進展，同時可無創(chuàng)、在體地測量腦組織中鐵的含量。隨著對異常鐵沉積在MS中的作用和地位關(guān)注的增加，對顱內(nèi)鐵沉積相關(guān)的MRI影像學(xué)研究也更加全面和深入。

1 腦內(nèi)鐵代謝情況

1.1 腦內(nèi)鐵 腦內(nèi)鐵參與腦組織內(nèi)多種新陳代謝，參與顱內(nèi)電子傳遞和神經(jīng)遞質(zhì)的合成及髓鞘形成和少突膠質(zhì)細胞發(fā)育，是神經(jīng)元代謝過程中重要的輔助因子。鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白可能與鐵參與髓鞘形成的生物合成有關(guān)[5-6]。Xu等[7]對78例健康患者的研究發(fā)現(xiàn)，左側(cè)灰質(zhì)核團的鐵含量比右側(cè)高，其非對稱性與大腦半球的優(yōu)勢半球多為左側(cè)及多巴胺系統(tǒng)的半球差異有關(guān)。Christian等[8]的研究通過對腦組織化學(xué)檢測，結(jié)果也支持左側(cè)灰質(zhì)核團的鐵含量比右側(cè)高。

1.2 腦內(nèi)鐵的吸收和轉(zhuǎn)運 鐵通過小腸上皮吸收，與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合后，輸送到全身組織中。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，鐵首先由轉(zhuǎn)鐵蛋白載體-受體介導(dǎo)經(jīng)胞飲進入毛細血管上皮細胞[9]；之后有觀點認為， 轉(zhuǎn)鐵蛋白復(fù)合物也是通過胞飲作用穿過毛細血管上皮細胞的非管腔側(cè)進入組織間隙；還有人認為，轉(zhuǎn)鐵蛋白受體復(fù)合物在弱酸性的毛細血管上皮細胞的胞液中分離，鐵離子進入組織間隙中，而轉(zhuǎn)鐵蛋白回到毛細血管上皮細胞的管腔側(cè)。顱內(nèi)深部灰質(zhì)核團表達的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體和亞鐵轉(zhuǎn)運體與胞漿內(nèi)的鐵結(jié)合，以軸漿運輸?shù)姆绞?，沿神?jīng)細胞突起在胞內(nèi)及神經(jīng)元之間轉(zhuǎn)運。

2 腦內(nèi)鐵沉積與MS

腦內(nèi)鐵是神經(jīng)元代謝過程中重要的輔助因子，通常結(jié)合鐵對人體無害。當(dāng)疾病導(dǎo)致鐵代謝障礙時，自由鐵過量，促進了自由基的產(chǎn)生，導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)，可引起細胞膜的損害，同時發(fā)揮神經(jīng)毒性作用，導(dǎo)致正常腦的老化和神經(jīng)系統(tǒng)疾病[10]。而MS炎癥反應(yīng)的某些產(chǎn)物，恰恰可使結(jié)合鐵轉(zhuǎn)化成為自由鐵，導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)。鐵沉積與MS的發(fā)病機制，包括鐵增加了小膠質(zhì)細胞的活動性，增加炎癥前介質(zhì)的產(chǎn)生，導(dǎo)致線粒體功能障礙[11]，鐵異常沉積使自由基增多，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化，促使神經(jīng)元的變性和丟失[12]。其次，鐵沉積可能為一種繼發(fā)改變：多發(fā)性硬化為中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥和脫髓鞘性疾病，以髓鞘的損傷和修復(fù)為主要病理特點，同時會造成軸索損傷，使鐵在腦內(nèi)的運輸中斷，鐵積聚于神經(jīng)元內(nèi)，形成異常沉積。同時，鐵的異常沉積可能作為一種趨化因子攻擊巨噬細胞。鐵的異常沉積可以評估MS 患者病灶，準確定量測量MS 患者腦內(nèi)異常鐵沉積成為研究熱點。Rachel等[13]研究發(fā)現(xiàn)，組織學(xué)上cEAE大鼠的血管周圍有鐵質(zhì)沉積，能夠提示炎癥的獨立發(fā)生；多普勒顯示cEAE大鼠的大腦血流比對照組減少；MRI顯示cEAE大鼠的T2低信號區(qū)與血管周圍鐵質(zhì)沉積有空間上的相關(guān)性。有研究顯示，靜脈壁內(nèi)及其周圍有鐵沉積[14]。Zivadinov等[15]報道了MS患者腦內(nèi)總鐵含量較正常人明顯增高，并與腦功能障礙、腦萎縮程度有關(guān)。

3 MS腦內(nèi)異常鐵沉積與MRI研究

3.1 MS腦內(nèi)異常鐵沉積與加權(quán)圖像(T2 weighed image，T2WI) Drayer等[16]首先在MS患者顱內(nèi)丘腦、殼核等處發(fā)現(xiàn)MRI T2WI低信號。Bakshi等[17]首次對T2WI信號進行定量分析，進一步證實MS患者MRI深部灰質(zhì)核團T2低信號，并認為T2低信號與腦萎縮、第三腦室增寬有關(guān)，比傳統(tǒng)MRI變量，能夠更好地預(yù)測疾病殘疾程度和病程。Neema等[18]報道，多發(fā)性硬化患者深部灰質(zhì)鐵的沉積與患者殘疾情況有關(guān)，推測顱內(nèi)深部灰質(zhì)核團總鐵沉積量可能作為一種檢測MS進展的生物學(xué)標記。Bermel 等[19]發(fā)現(xiàn)T2低信號與腦萎縮有關(guān)，灰質(zhì)核團T2低信號是腦萎縮的最佳預(yù)測值。有報道，認知功能障礙組患者較認知功能保留組皮質(zhì)容積更小[20]。隨著時間的推移，認知功能下降的多發(fā)性硬化患者腦萎縮程度較認知功能穩(wěn)定或改善者更嚴重[21]。在一項三維增強T2加權(quán)量化鐵沉積的研究表明，MS患者雙側(cè)深部灰質(zhì)核團phase值均低于對照組,其中雙側(cè)尾狀核頭、殼核、紅核及黑質(zhì)與對照組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)[22]。另一項針對復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化患者的研究發(fā)現(xiàn)[23]，應(yīng)用T2加權(quán)血管成像下，中央前回灰質(zhì)存在鐵異常沉積增加。多項研究推測，鐵將來可能作為一種新的生物學(xué)指標，與MS進展有關(guān)。

3.2 不同場強對MRI變量的影響 高場強磁共振具有成像時間短、信噪比高、分辨力高的優(yōu)點，可以發(fā)現(xiàn)一些中低場強成像中難于發(fā)現(xiàn)的病灶或病灶特征。高場強下成像是發(fā)展趨勢之一，Zhang等[24]研究發(fā)現(xiàn)，在3T場強下，尾狀核和殼核與EDSS評分之間存在顯著關(guān)聯(lián)性。但在該研究中，各深部灰質(zhì)核團的T2信號與EDSS評分在1.5T場強下無顯著的相關(guān)性。同樣，Kollia等[25]對比了12例患者分別在1.5T和7T場強下的MRI變量，Tallantyre等[26]研究3T和7T場強下的MRI信號差異性，均得出一致性結(jié)果，即高場強下，MRI變量敏感性更高。

3.3 MS腦內(nèi)異常鐵沉積與磁敏感加權(quán)成像 Haack在1997年首次提出了磁敏感加權(quán)成像(Susceptibility Weighted Imaging,SWI)。該成像通過相位差來觀察生物組織間的磁敏感差異,利用組織間不同的磁化率產(chǎn)生圖像對比進行成像，具有很高的空間分辨率，對腦組織內(nèi)鐵含量的檢測更加敏感、準確[27]。SWI對于順磁性物質(zhì)非常敏感，而鐵則具有高度順磁性，因此，SWI可以定量地反映組織內(nèi)的鐵含量。SWI對鐵沉積，特別是對鐵蛋白、脫氧血紅蛋白、含鐵血黃素有非常高的敏感度，具有檢測組織內(nèi)1 μg/g 組織鐵改變的能力[12]，同時，SWI可以對鐵沉積進行定量研究和測定，包括MS 病灶中心、病灶周圍及穿行靜脈壁等不同位置鐵的沉積，更好地區(qū)分患者的正常與異常的鐵沉積。

研究發(fā)現(xiàn)，SWI 可顯示深部灰質(zhì)結(jié)構(gòu)的鐵沉積，在MS 患者中腦鐵沉積最常見的部位為蒼白球、尾狀核頭、殼核、紅核、黑質(zhì)等，深部灰質(zhì)核團的鐵沉積與MS 的臨床過程存在密切聯(lián)系[28]。有研究表明，隨著病情進展、病灶增加、腦實質(zhì)炎癥及脫髓鞘的進行性加重，顱內(nèi)灰質(zhì)核團的SWI相位值均有所下降，并推測鐵的異常沉積導(dǎo)致了疾病的惡化進展[29]。利用SWI相位值測定，能夠定量研究多發(fā)性硬化患者的腦內(nèi)鐵含量，有助于評估MS患者病情及監(jiān)測病情變化。Williams等[30]報道腦深部灰質(zhì)核團的鐵沉積與評估MS疾病活動性的很多檢測指標有明顯的相關(guān)性，說明鐵沉積與疾病的進展有關(guān)。Haacke等[31]應(yīng)用SWI，發(fā)現(xiàn)MS患者側(cè)腦室旁白質(zhì)中有異常的鐵沉積，但異常鐵沉積在白質(zhì)中并沒有顯著差異，這點與深部灰質(zhì)核團不同。鐵在白質(zhì)和深部灰質(zhì)核團中分布的差異，提示鐵沉積的機制存在差異。除此之外，SWI可以清楚地顯示小靜脈，發(fā)現(xiàn)多發(fā)性硬化斑塊周圍的靜脈沿著病灶內(nèi)的低信號(鐵沉積)分布，病灶內(nèi)的鐵沉積可以提供精確的斑塊評估，并檢測疾病的活動[32]。SWI能敏感地顯示病灶區(qū)域穿行或繞行靜脈，有助于探索MS病灶的微循環(huán)特點[33]。SWI顯示MS病灶內(nèi)見靜脈穿行；MS病灶周圍也有低信號靜脈繞行；伴行靜脈呈低信號，靜脈伴行多數(shù)為多條[34]。Gaitan等[35]研究發(fā)現(xiàn)，在MS穩(wěn)定期，一方面深部髓靜脈數(shù)量減少、變細、縮短，另一方面部分側(cè)腦室旁小靜脈延長或擴張。提示即使在MS穩(wěn)定期，患者顱內(nèi)仍然存在炎性活動，這可能與疾病復(fù)發(fā)或形成新病灶有關(guān)。利用SWI研究MS患者腦深部靜脈血氧含量,發(fā)現(xiàn)MS患者的腦組織處于缺氧狀態(tài)；隨患病時間延長缺氧加劇,缺氧程度可反映MS患者的殘疾狀態(tài)[36]。Luo等[37]發(fā)現(xiàn)，與FLAIR序列相比，SWI能更好地顯示不同類型MS患者深靜脈改變，并與臨床癥狀具有相關(guān)性。也有研究發(fā)現(xiàn)，在實際檢測中，有些病灶能夠顯示在SWI 上，而在FLAIR或T2WI上不顯示；反之，也有病變僅在常規(guī)序列上顯示，而SWI 未顯示，盡管相比于常規(guī)序列，SWI 對MS 病灶的檢測率較高，但仍需聯(lián)合檢查，以提高病灶的檢出率[38]。

綜上所述，MS患者顱內(nèi)存在多種形式的鐵沉積異常，鐵沉積與疾病進展有關(guān)。雖然腦內(nèi)鐵異常沉積與病程、認知障礙、運動功能障礙中的確切機制尚不甚明確，但它對于進一步評估疾病嚴重程度及其預(yù)后是非常有意義的。 MRI為MS顱內(nèi)異常鐵沉積提供了無創(chuàng)性的檢測方法，隨著磁共振的發(fā)展，多種MRI方法能夠?qū)S患者顱內(nèi)鐵異常沉積進行定量檢測。T2信號強度作為傳統(tǒng)常規(guī)MRI系列，對其定量測量能夠很好地反映顱內(nèi)鐵沉積的情況，顱內(nèi)鐵沉積導(dǎo)致T2弛豫時間縮短，在T2WI上表現(xiàn)為低信號，T2低信號能預(yù)測MS的殘疾程度。而隨著MR設(shè)備的進步，出現(xiàn)高場強成像和SWI等與腦內(nèi)鐵沉積相關(guān)的更為精確的定量測定方法，也發(fā)現(xiàn)灰質(zhì)核團的異常鐵沉積，除此之外，SWI可以清楚地顯示小靜脈，發(fā)現(xiàn)多發(fā)性硬化斑塊周圍的靜脈沿著病灶內(nèi)的低信號(鐵沉積)分布，病灶內(nèi)的鐵沉積可以提供精確的斑塊評估，并檢測疾病的活動。

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Development of study on intracranial iron metabolism and MRI in multiple sclerosis patient

LU Jin-jing

(Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004，China)

Multiple sclerosis (MS) is an inflammatory and demyelinating disease of the central nervous system,with repair and injury of myelin sheath as its main pathological features,as well as injury of axonal.Previous studies indicated that besides white matter,cortex and deep grey matter nuclei were also involved in multiple sclerosis,iron deposition in deep grey matter nuclei won more and more attention.In this paper,we reviewed the study progress on iron metabolism in the brain and the MRI of the patients with multiple sclerosis.

Multiple sclerosis;Iron metabolism;MRI

2016-10-23

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院,沈陽 110004

10.14053/j.cnki.ppcr.201703028