調控滋養血管新生穩定動脈粥樣硬化斑塊的中西醫治療進展＊

李 萌，張軍平，朱 科，漆仲文，鄒 升

（天津中醫藥大學第一附屬醫院 天津 300193）

動脈粥樣硬化（Atherosclerosis，AS）是一種慢性炎癥性疾病，是血管壁應對各種損傷的一種異常反應，以脂質沉積與斑塊形成為特征，是冠心病、心肌梗死、腦卒中等缺血性心腦血管疾病的病理基礎[1]。早在1876年，Koster就提出滋養血管（Vasa Vasorum，VV）可能與AS斑塊的形成存在一定關聯[2]。Later于1930s首次提出VV可能與斑塊內出血有關[3,4]。但限于當時的檢測技術，VV的研究未能全面展開。隨著對血管外膜結構與功能的深入研究以及顯微CT和超聲血管造影成像等技術的成熟與應用，人們越來越關注于VV的研究。近年研究發現AS斑塊內常出現病理性新生VV，且其密度與斑塊穩定性密切相關[5]。因此，VV新生在AS斑塊發生發展中具有決定性作用，新生VV的密度及其成熟化程度可能成為衡量斑塊穩定性的一項新指標。

1 滋養血管的結構與功能

VV主要起源于動脈的外膜，生理條件下，從外膜不斷分支延伸到中膜外1/3，形成豐富的微血管網。但亦有少量VV起源于腔內（內部VV），再進入到管壁內部。VV在管壁上呈樹狀分布，按其走行及管腔大小的不同可分為兩級，一級VV從大血管分出后縱向循行于管壁的外膜和中膜之間，二級VV由一級VV分出后對管壁形成圓周包繞，后者結構更小，發育更不完善，更加脆弱易損[6]。VV與小動脈組織結構相似，近端VV亦呈現出有規則的結構分層，分為內皮細胞層、平滑肌細胞層及周圍結締組織層。VV不僅是結構網絡，更是分布全身的功能性微血管。VV為宿主血管壁輸送氧氣和營養物質并排出代謝廢物，維持宿主血管的物質代謝及能量平衡，保持宿主血管結構與功能的完整性。一般而言，管壁自身的營養獲取在很大程度上來源于腔內物質的彌散，但彌散距離相對有限，當管壁厚度小29層細胞時，可通過直接彌散獲得；而管壁厚度超過29層細胞或管腔直徑大于0.5 mm時，則需要VV為其提供氧氣與營養物質[7]。與其他阻力小動脈相似，動脈性VV受神經支配調節，主要由交感神經支配。VV亦受到各種血管活性物質的調節，能夠自主調節血管張力與血流灌注情況[8-10]。VV還參與了損傷血管的重構，因此與多種疾病密切相關，如AS、腹主動脈瘤、肺動脈高壓等。

2 滋養血管與動脈粥樣硬化

AS病變的主要臨床危險性在于斑塊的不穩定性、易損性，斑塊內VV新生是促進穩定斑塊發展為易損斑塊的重要病理機制，其與斑塊內出血、斑塊破裂及臨床心腦血管事件的發生密切相關。

2.1 滋養血管在動脈粥樣硬化斑塊形成中的作用

病理性新生VV具有結構缺陷，其脆性大且滲漏性高，容易破裂出血，從而促進炎癥反應，也為血細胞及血液可溶性成分（如脂質、細胞因子、生長因子等）進入斑塊提供通道。激活的炎性細胞釋放細胞因子和趨化因子，促進巨噬細胞和血管平滑肌細胞（Vascular Smooth Muscle Cell，VSMC）凋亡，使更多炎性介質在病灶聚積，促使斑塊壞死核心增大，與基質金屬蛋白酶（Matrix Metalloproteinase，MMP）對細胞外基質的降解、纖維帽完整性的破壞共同導致了易損斑塊的形成。病理學上證實新生VV是巨噬細胞侵入不穩定斑塊的重要通路。有研究對269例主動脈斑塊內的新生VV、巨噬細胞及T淋巴細胞作定量研究發現，在中-重度炎癥浸潤的斑塊中新生VV含量明顯增加[11]。VV對低密度脂蛋白轉運增加以及對有害物質的清除能力降低，也是導致AS發生的一個重要因素。此外，VV氧輸送量減少也是導致AS形成的關鍵因素，研究證實低氧張力可以加速AS進展及干擾低密度脂蛋白轉運[12]。

2.2 滋養血管在動脈粥樣硬化斑塊破裂中的作用

斑塊內出血通常是由斑塊底部或邊緣新生的不成熟VV破裂引起，是促使斑塊不穩定的關鍵因素[13]。病理學研究證實斑塊內出血及斑塊破裂與新生VV密度的增加高度相關，出血程度與斑塊內壞死核心的大小也相關。新生VV易破裂出血，迅速引起斑塊容積增大，出血又作為血管新生的刺激因素使新生VV繼續延伸擴大，進一步增加出血幾率。新生VV通透性較高，血管腔內紅細胞的持續外滲可引起壞死核心擴大，最終斑塊破裂出血引發一系列心腦血管事件發生[14]。

3 對滋養血管新生的干預治療

3.1 現代醫學對滋養血管新生的干預研究

3.1.1 他汀類藥物

近年來他汀類藥物抑制VV新生進而穩定AS易損斑塊的作用已被許多研究證實。研究表明西立伐他汀具有抑制VV新生進而穩定AS易損斑塊的作用，而這一作用獨立于其脂質調節作用。西立伐他汀可通過促進周期蛋白依賴性激酶p21Waf1/Cip1合成，使內皮細胞生長停滯在G1/S期，從而抑制內皮細胞增殖；可抑制內皮細胞遷移及減少MMP-2分泌，從而減弱細胞浸潤能力以及抑制微血管形成[15,16]。辛伐他汀可減少豬冠狀動脈左前降支VV密度，緩解冠脈血管壁缺氧狀態，減少冠脈外膜HIF-1α、VEGF、MMP-2和MMP-9表達，從而穩定AS斑塊，其作用與脂質調節無關[17]。阿托伐他汀能夠減小ApoE-/-小鼠頸動脈斑塊面積，減少新生VV密度，其作用獨立于降脂作用[18]。亦有研究顯示阿托伐他汀通過減輕內皮細胞腫脹與變性，減少脂質沉積，減少泡沫細胞形成，降低斑塊內VEGF、Ⅷ因子相關抗原、MMP-3和CD40L的陽性染色面積以及減少VV密度，穩定易損斑塊，并提示超聲微泡造影劑有助于評價AS斑塊內VV新生的情況[19,20]。然而，如何使用血管新生抑制劑既能抑制斑塊內VV新生過程，延緩AS進展，又能最大程度地減少血管新生抑制劑所帶來的負面效應，需要大量研究證據加以佐證與闡釋。近年來有研究用心臟導管干預的方法配合高脂飲食建立急性心肌梗死合并主動脈AS病變兔復合模型，給予辛伐他汀進行干預，發現辛伐他汀能夠增加心肌缺血區域微血管密度，改善心臟功能，增加缺血心肌HIF-1α、KDR/flk-1蛋白表達；同時能夠減少主動脈斑塊內新生VV密度，抑制主動脈HIF-1α、VEGF、KDR/flk-1蛋白表達，提示辛伐他汀對于心肌梗死后缺血心肌及AS斑塊內血管新生具有雙重調節作用。局部濃度、微環境以及細胞類型都將決定辛伐他汀對血管新生的調節作用[21]。亦有研究選用ApoE-/-小鼠并切除其右股動脈，建立AS病變與后肢缺血復合模型，發現西伐他汀、匹伐他汀及氟伐他汀均能夠抑制ApoE-/-小鼠AS斑塊進展，同時能夠促進其缺血后肢血流恢復及毛細血管形成；并且低劑量他汀比高劑量他汀此雙重作用表現得更加顯著[22]。

3.1.2 內皮抑素

內皮抑素可抑制血管內皮細胞增殖與遷移，誘導細胞凋亡，促使細胞停滯在G1期，對多種疾病的病理性血管新生均有抑制作用[23，24]。研究表明內皮抑素可減小ApoE-/-小鼠AS斑塊面積，抑制斑塊內VV新生[25]。進一步研究顯示內皮抑素可通過抑制AS兔模型VV新生，促進新生血管成熟化以及抑制MMP-2表達，以使斑塊趨于穩定，并且短期治療不造成心臟酶譜改變，提示其使用的安全性[26]。有實驗用球囊損傷聯合高脂喂養的方法建立豬AS模型，給予內皮抑素進行干預，發現內皮抑素能夠減少VV密度，減小內-中膜厚度比值，延緩AS進展，其機制可能為降低主動脈VEGF、TNF-α的水平，抑制Wnt/β-catenin通路關鍵節點蛋白表達，從而抑制VV新生，穩定AS斑塊[27]。亦有研究顯示重組人內皮抑素通過激活Dll4/Notch通路，抑制大鼠AS斑塊內VV新生[28]。

3.1.3 沙利度胺

沙利度胺最早作為鎮靜劑被廣泛使用。后來動物實驗和臨床試驗均發現其能夠抑制血管生長因子表達，阻抑血管新生。有研究將沙利度胺用于AS性疾病的治療中。研究發現沙利度胺干預能夠減小豬AS模型冠脈左前降支外膜的新生VV密度，抑制新生內膜的形成，從而抑制早期AS斑塊的形成，其機制可能與抑制動脈壁VEGF、TNF-α及低密度脂蛋白受體-1表達有關[29]。近期有研究實驗應用納米CT觀測ApoE-/-/LDLR-/-小鼠降主動脈，發現長期服用沙利度胺能夠減少動脈外膜VV密度，減小斑塊面積；同時，離體實驗證明沙利度胺可以抑制人冠狀動脈內皮細胞的增殖與遷移，提示沙利度胺可以通過抑制VV新生，延緩AS發展[30]。

3.1.4 其他

煙曲霉素是一種內皮選擇性抗血管生成物質，研究表明靶向內皮αvβ3整合素的煙曲霉素順磁性納米粒子可抑制斑塊內VV新生，此技術不僅能夠評估AS早期VV新生情況，還可向特定位點傳遞抗血管新生藥物并定量觀測其反應[31]。亦有研究發現煙曲霉素類似物TNP-470能夠抑制內膜VV新生，減小ApoE-/-小鼠主動脈根部斑塊面積[32]。研究證實血小板活化因子受體拮抗劑WEB2086能夠抑制斑塊內VV新生，減小斑塊面積，能夠顯著抑制含斑塊的主動脈環在基質膠中新生毛細血管的能力，但對于脂質水平無明顯影響[33]。前列腺素E1(prostaglandin E1，PGE1)能夠抑制斑塊內VV新生，具有穩定易損斑塊的作用，其機制可能是通過抑制斑塊內HIF-1α激活進而下調VEGF表達而發揮作用[34]。有報道，血管生長抑制素能夠抑制VV新生，減少巨噬細胞浸潤，從而穩定AS斑塊[35]。研究發現血管緊張素Ⅱ1型受體拮抗劑奧美沙坦酯亦可抑制斑塊內VV新生，阻抑AS發展[36]。有實驗采用低密度脂蛋白膽固醇受體缺乏小鼠模型作為載體，給予靶向VEGFR-2的口服DNA疫苗進行干預，發現該DNA疫苗能夠明顯減小新生VV密度，使AS斑塊趨于穩定[37]。研究表明內皮素A受體拮抗劑（ABT-627）可通過抑制高脂血癥豬模型冠狀動脈外膜VV新生，減少VEGF表達，抑制AS進展[38]。研究表明DNA結合抑制因子Id1對內皮祖細胞的形成至關重要，可直接參與血管新生。阻抑Id1表達可抑制血管新生，減少粒細胞/巨噬細胞集落形成，抑制促炎巨噬細胞表型表達，因此推測Id1可作為AS易損斑塊患者的新治療靶點，從抑制血管新生與炎癥反應兩方面影響AS斑塊進展[39]。有研究發現敲除ApoE-/-小鼠的Sema4D基因可以抑制VV新生，延緩AS病理進展，其機制可能與抑制巨噬細胞浸潤有關[40]。研究應用VEGF的選擇性、特效性抑制劑——可溶性血管內皮生長因子受體-1（Soluble VEGF Receptor-1，sFlt-1）治療AS性疾病。離體實驗證明增強型綠色熒光蛋白真核表達載體-sFlt-1轉染可抑制人臍靜脈內皮細胞增殖與管腔形成。在體實驗選用高脂喂養聯合球囊損傷的方法建立兔AS模型，用sFlt-1轉染進行干預，發現sFlt-1轉染可減小斑塊面積、斑塊周徑及最大斑塊厚度，并且能夠顯著減少斑塊內新生VV的密度，提示局部基因釋放sFlt-1可通過抑制VV新生延緩AS斑塊的進展[41]。然而，有研究使用系統性VEGF受體拮抗劑干預高脂喂養的ApoE-/-小鼠，發現其可增加33%斑塊面積，對斑塊易損性無改變，且具有降低內皮型一氧化氮合酶表達的趨勢。離體實驗發現系統性VEGF受體拮抗劑能夠抑制細胞增殖，并且劑量依賴性地增加人內皮細胞線粒體超氧化物酶的產生，從而降低NO利用度，破壞內皮細胞內穩態平衡。研究提示系統性VEGF受體拮抗劑可加速AS病變發展，對心血管具有一定危害性，其機制可能與其破壞內皮細胞穩態有關[42]，因此在選用血管生成抑制劑時需注意其安全性。有報道，高劑量山竹果果皮乙醇提取物可以通過降低主動脈H2O2、iNOS、NF-κB表達水平，抑制氧化應激與炎癥反應，進而抑制HIF-1α、VEGFR-1表達，從而抑制斑塊內VV新生，穩定易損斑塊[43]。貝伐單抗是世界第一個被批準用于抑制血管生長的單克隆抗體藥物，其能夠特異性阻斷VEGF的生物效應，抑制腫瘤內血管新生，從而延緩腫瘤生長和轉移。近期有研究將貝伐單抗應用于AS性疾病的治療，選用兔AS模型作為實驗載體，應用對比增強超聲檢測法觀測腹主動脈斑塊，發現貝伐單抗能夠減小斑塊區的增強強度，提示其可抑制斑塊內VV新生，并用病理學方法進一步驗證，表明貝伐單抗通過抑制VV新生以使AS斑塊趨于穩定，并且用于AS早期治療效果最顯著[44]。

3.2 中醫藥對滋養血管新生的干預研究

3.2.1 益氣活血法

通心絡具有益氣活血，通絡止痛的功效，臨床適用于冠心病心絞痛屬心氣虛乏，血瘀絡阻證。研究表明通心絡超微粉具有抑制兔AS早期外膜VV新生的作用，其機制可能與減少VEGF表達，升高血清超氧化物歧化酶活力，降低丙二醛、超氧陰離子、p-p38MAPK含量，提高血管系統的抗氧化能力有關[45,46]。基于polypill策略即在固定藥物劑量的基礎上聯合用藥，減少危險因素的同時未導致不良反應的風險提高，從而控制心血管病危險因素，減少心腦血管的發病風險。既往吳以嶺院士提出他汀類藥物聯合應用阿司匹林及中藥通心絡膠囊，可形成有效防治缺血性心腦血管疾病的優選方案。進一步研究表明通心絡聯合阿托伐他汀、阿司匹林的“金三角”方案能夠降低家兔頸動脈VEGF、VEGFR-2基因與蛋白的表達，降低頸動脈包裹段外膜單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）、白細胞介素-1β（IL-1β）、IL-8表達水平，升高IL-10 表達水平，從而抑制血管外膜VV新生，減少炎癥介質進入血管內、中膜，延緩AS進程[47,48]。活血膠囊是由黃芪、桃仁、紅花、牛膝、酸棗仁、川芎、赤芍、枳殼、地黃、桔梗、當歸、甘草等12味藥組成，具有益氣活血、養心安神等功效。實驗證明活血膠囊可抑制兔胸主動脈VEGF、血管內皮細胞黏附分子-1的表達，抑制VV新生和炎癥反應，從而延緩AS進程，穩定斑塊[49]。軟脈靈口服液具有滋補肝腎、益氣活血功效，主要成分為熟地黃、枸杞子、牛膝、茯苓、制何首烏、白芍、炙黃芪、陳皮、淫羊藿、當歸、川芎、丹參、人參等。研究表明軟脈靈口服液能夠抑制ApoE-/-小鼠斑塊內VV新生，穩定易損斑塊[80]。參芪復方主要由人參、黃芪、山藥、山茱萸、生地黃、天花粉、丹參、制大黃等組成，具有益氣養陰，清熱生津，活血化瘀的作用，是臨床上糖尿病的常用治法。實驗選用國際公認的自發性非肥胖性2型糖尿病GK大鼠模型，發現參芪復方可通過調控PTEN/PI3K信號通路抑制糖尿病大鼠主動脈斑塊內VV新生，防治糖尿病大血管病變[81]。補陽還五湯是收載于《醫林改錯》中的經典方劑，全方由黃芪、當歸、赤芍、地龍、川芎、紅花、桃仁等7味中藥組成，具有益氣、活血、通絡之功效。實驗顯示補陽還五湯能夠上調斑塊內堿性成纖維生長因子、血小板源性生長因子的表達，促進新生VV成熟與穩定，進而穩定斑塊；同時，結果還顯示補陽還五湯并不能增加外周血中VEGF、內堿性成纖維生長因子、血小板源性生長因子的含量，說明補陽還五湯在治療AS時只針對斑塊內VV，并不對全身血管新生產生影響，從側面印證了其使用的安全性[82]。

3.2.2 活血化瘀法

有研究采用雞胚絨毛尿囊膜模型，從26種活血化瘀中藥中初篩血管生成抑制劑，結果提示欖香烯乳劑、莪術油葡萄糖注射液、磷酸川芎嗪注射液、注射用阿魏酸鈉、雷公藤多苷片、火把花根片、祖師麻片、復方斑蝥膠囊、大黃蟄蟲丸、大活絡丸、復方丹參滴丸、七厘散、活血通脈片、三棱丸及桃紅四物湯Ⅱ號可降低雞胚絨毛尿囊膜的血管分支點數量，具有抑制血管生成的作用[83]。芎芍膠囊是從經典活血化瘀代表方血府逐瘀湯不斷簡化精制而成，由傳統活血化瘀中藥赤芍、川芎的有效部位赤芍總苷和川芎總酚組成。研究表明芎芍膠囊可通過降低斑塊內VEGF與Ⅷ因子相關抗原的表達，抑制斑塊內VV新生，從而降低斑塊面積與血管橫截面積之比，抑制AS斑塊的發展[84]。有研究運用具有滋陰解毒活血功效的四妙勇安湯干預AS易損斑塊，結果發現四妙勇安湯能夠減小內膜厚度，增加纖維帽厚度及纖維帽厚度與內中膜厚度比，減少斑塊內VV密度，穩定易損斑塊，其機制可能與抑制斑塊內VEGF和P38MAPK表達有關[85]。亦有研究發現溫陽活血解毒方可通過減少AS斑塊內泡沫細胞，增加斑塊內平滑肌和膠原成分，抑制斑塊內VV新生，降低斑塊易損指數，以使斑塊趨于穩定，其干預效果呈現一定的劑量依賴性[56]。丹酚酸B作為活血化瘀中藥丹參的主要有效單體，可通過調節脂質代謝、抗脂質過氧化、保護血管內皮功能、抑制平滑肌細胞增殖、抗凝、促纖溶等作用防治AS性疾病。近期有研究采用高脂高糖聯合誘導的方法建立糖尿病As小鼠模型，發現丹酚酸B可通過增加平均纖維帽厚度，降低斑塊內脂質含量，減少斑塊糜爛發生率以及抑制斑塊內VV新生來提高糖尿病AS斑塊的穩定性[57]。“營衛通絡方”以桂枝與白芍為基礎方，一通衛陽，一理營陰，合以薤白疏暢營衛氣機運行以防絡氣郁滯，以達營衛暢達，氣血流行；輔以丹參、姜黃活血通絡，剔除絡中淤血。有證據表明“營衛通絡方”能夠下調VEGF、VEGFR-2蛋白表達，減少頸動脈外膜新生VV密度，從而延緩AS發展，其機制可能與下調NADPH氧化酶亞單位p22phox和gp91phox mRNA水平，增強超氧化物歧化酶、總抗氧化能力活性，降低丙二醛含量，從而提高動脈的抗氧化能力有關[58,59]。

3.2.3 痰瘀同治法

通脈地仙丸由何首烏、骨碎補、牛膝、地龍等組成，具有補腎活血化痰通絡的作用。研究發現通脈地仙丸能夠有效降低斑塊內新生VV密度，穩定易損斑塊。養心通脈片是根據著名中醫學家秦伯未先生“調養心氣，和通血脈”之意研制而成的具有益氣化痰活血功效的治療AS驗方。其用人參、桂枝補益心氣，溫通血脈；生地滋陰生津，和通氣血；丹參宣通經脈，活血化瘀；佐以澤瀉利水滲濕，化其痰濁，諸藥合用，達到補虛瀉實、調養心氣和通血脈之效。研究表明養心通脈片可通過降低斑塊內VEGF、堿性成纖維細胞生長因子表達，抑制斑塊內VV新生，從而減小斑塊面積，有效地逆轉或消退AS斑塊[60,61]。溫膽片由《千金要方》之溫膽湯劃裁而來，主要成分為法半夏、竹茹、郁金、枳實、陳皮，功用泄濁化痰、清膽和胃。實驗應用超聲造影技術觀察外膜VV循環灌注情況，量化評價斑塊新生VV，結果發現溫膽片能夠抑制外膜VV新生，穩定易損斑塊[62]。痰瘀同治方由川芎、梔子、山楂、紅曲等7味中藥組成，具有活血祛瘀、祛痰通脈之功效。研究證實痰瘀同治方能夠延緩AS進程，穩定斑塊，其機制與調節脂質代謝；抑制血管內皮細胞NF-κB通路，降低ICAM-1表達，進而抑制炎癥反應；提高NO含量，下調小窩蛋白-1表達和上調eNOS表達進而保護內皮細胞有關。然而，痰瘀同治方對斑塊內新生VV的具體作用仍需進一步研究[63-65]。

3.2.4 其他

麝香保心丸是由蟾酥、麝香、蘇合香、牛黃、肉桂、冰片及人參提取物組成，具有芳香溫通、益氣強心的作用。研究表明麝香保心丸能夠降低主動脈壁VEGF和VEGFR-2的表達，抑制斑塊內VV新生，減小AS斑塊面積；同時，其可上調心肌梗死邊緣區VEGF和VEGFR-2的表達，促進梗死邊緣區血管新生，改善心功能，對血管新生具有雙重調節作用[66,67]。研究發現紅景天水煎劑和紅景天苷懸濁液均能夠降低AS斑塊內VEGF表達，抑制VV新生；降低斑塊內糜酶與單核細胞趨化蛋白-1的表達，抑制炎癥反應，與斑塊內VV新生密切相關；抑制MMP-3表達，減少斑塊內基質成分的降解，防止斑塊破裂，從而穩定易損斑塊[68-70]。臨床試驗證實降脂紅曲微粉可降低頸動脈粥樣硬化患者血清VEGF水平，抑制頸動脈斑塊內VV新生，從而起到穩定斑塊的作用[71]。紫杉醇亦能抑制大鼠主動脈斑塊VV新生，使斑塊趨于穩定[72]。

4 結語與展望

綜上，VV新生在AS發生發展中發揮著至關重要的作用，斑塊內新生VV密度可作為衡量斑塊穩定性的新指標，因此急需發展一種能夠精確檢測AS斑塊內新生VV密度與分布的無創性、經濟實用的臨床檢測技術。在治療方面，現代醫學對于AS斑塊內新生VV的干預方法大多數處于實驗階段，還未應用于臨床實踐。如何使用血管新生抑制劑既能抑制斑塊內VV新生過程，延緩AS進展，又能最大程度地減少血管新生抑制劑所帶來的負面效應，仍需大量研究證據加以佐證與闡釋。另外，從抑制VV新生與促進新生VV成熟化兩方面聯合入手，可能為臨床上防治As帶來新理念、新變革。以VV新生為切入點研究中醫藥對AS性疾病的干預作用仍處于起步階段，需要進一步研究闡明其確切機制，尋找起效的物質基礎與作用靶點。隨著中醫基礎理論的突破，中藥藥理學的進展，分析方法與技術的進步，中醫藥在抑制VV新生以及促進新生VV成熟化方面的優勢將得到進一步發揮，具有非常廣闊的研究與應用前景。

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