妊娠合并血栓性血小板減少性紫癜6例臨床治療分析

孫玉梅 (濟南市第五人民醫院，濟南250022)

?

妊娠合并血栓性血小板減少性紫癜6例臨床治療分析

孫玉梅
(濟南市第五人民醫院，濟南250022)

目的 總結妊娠合并血栓性血小板減少性紫癜(TTP)的治療經驗。方法 收集妊娠合并TTP患者6例，孕中期發病4例，孕晚期發病2例；就診時表現為典型五聯征3例、二聯征6例，治療過程中均表現為五聯征。患者確診后均采取血漿置換術，直至分娩后1周；置換同時保持電解質和酸堿平衡，待血小板和血紅蛋白恢復正常、患者癥狀緩解后再置換1次。在血漿置換的同時均予以甲潑尼龍60 mg/d口服,病情好轉后逐漸減量，并口服潑尼松至少維持3個月。足月后孕中期發病者一律予以剖宮助產，孕晚期發病者1例剖宮助產、1例產鉗助產。結果 4例孕婦存活，1例妊娠合并HELLP綜合征患者出現多臟器功能衰竭死亡；產出活嬰4例，死嬰2例。6例患者中除1例母嬰均死亡外，其余5例母親存活，2例胎兒死亡，3例胎兒存活。結論 對妊娠合并TTP患者實施血漿置換療法配合免疫抑制療法，并及時終止妊娠可改善母嬰預后。

妊娠合并癥；血栓性血小板減少性紫癜；血漿置換；免疫抑制劑

血栓性血小板減少性紫癜(TTP)為臨床血液病中較為少見的彌漫性微血管血栓-出血綜合征[1，2]，年發病率為4～10/100萬，臨床極為兇險[3]。妊娠合并TTP者占全部TTP患者的10%～30%[4]，若不及時治療，孕婦病死率將高達70%～80%[5]。2010年5月～2016年3月，我院共收治妊娠合并 TTP患者6例，經多科室配合積極治療后存活5例?，F報告如下。

1 臨床資料

收集同期濟南市第五人民醫院住院治療的妊娠合并TTP患者6例，年齡25～32歲，均為初次妊娠；急性起病4例，慢性起病2例；孕中期發病4例，孕晚期發病2例。臨床癥狀：①微血管病溶血性貧血：確診時表現為中重度貧血4例、輕中度貧血2例，疾病發展過程中均逐漸變為重度貧血；外周血液中紅細胞破碎比例>1%，3例間接膽紅素升高明顯。②血小板減少：患者均血小板減少，均有不同程度的出血癥狀；其中皮膚黏膜出血4例，上消化道出血2例，陰道不規則出血3例，牙齦出血5例，尿道出血或肉眼血尿4例；均未發現腦出血。③神經精神癥狀：4例發病初期就診前表現為煩躁焦慮或神情異常，2例就診過程中出現明顯精神行為異常；治療過程中并發頭痛2例，合并癲癇1例，意識異?；蚰：?例；患者均行MRI檢查，未發現異常。④合并腎臟損害：1例因妊娠出現血尿或因發現尿中泡沫較多就診，3例起病初期實驗室檢查即發現腎功能損害，2例治療過程中逐漸有腎損害；肌酐升高5例，尿中潛血5例，蛋白尿4例。⑤發熱：治療過程中患者均表現有發熱癥狀，體溫中位數為38.9 ℃。就診時表現為典型五聯征3例、二聯征6例，治療過程中均表現為五聯征，均依據《血液病診斷及療效標準》[6]確診為TTP。確診過程中，2例有慢性貧血病史，4例確診前有HELLP綜合征。排除其他因素所致血小板減少引起的紫癜，如妊娠期血小板減少癥、系統性紅斑狼瘡、抗磷脂綜合征、再生障礙性貧血、妊娠合并脂肪肝等；1例妊娠合并HELLP綜合征患者孕18周出現意識昏迷渾身抽搐，B超顯示宮內死胎；先予以降壓、解痙、降溫等對癥處理后,立即予以血漿置換及血液透析，并進行剖宮產引產手術；引產后患者病情突然加重，出現多臟器功能衰竭，于術后次日凌晨突然死亡。其余5例均予以血漿置換術及免疫抑制處理。具體方案：患者確診后均采取血漿置換術，置換標準為35 mL/kg,1次/d，直至分娩后1周；置換同時保持電解質和酸堿平衡，待血小板和血紅蛋白恢復正常、患者癥狀緩解后再置換1次。在血漿置換的同時均予以甲潑尼龍60 mg/d口服,病情好轉后逐漸減量，并口服潑尼松至少維持3個月。足月后孕中期發病者一律予以剖宮助產，孕晚期發病者1例剖宮助產、1例產鉗助產；共產出活嬰4例、死嬰1例，孕婦均存活。

2 討論

TTP是臨床少見的危重病癥，病死率較高[7]。其典型癥狀表現為五聯征，但很多患者發病時僅表現為三聯征或二聯征，且因為缺乏特異性實驗室檢查指標，給診斷帶來一定困難。據統計，國外發病率大約為1/100萬；有報道稱，我國的發病率為2～8/100萬[8]，且呈上升趨勢。

TTP發病原因尚不明確，可能與血管性血友病因子(vWF)、血管血友病因子裂解酶(ADAMTS13)、ADAMTS13抗體、妊娠、組織纖溶酶原激活物或藥物等有關。其中，vWF是人體正常止血過程中必不可少的成分，可在初期止血過程中介導血小板在其血管損傷內皮下的黏附[8]。如vWF缺乏可導致各種出血性疾病，但vWF長期升高可致血管內皮細胞受損，促進血栓形成。ADAMTS13可將大分子量的 vWF多聚體切割為分子量較小的二聚體或多聚體，從而使機體保持正常的出凝血機制。若編碼ADAMTS13的基因發生突變，則易導致 ADAMTS13活性降低；當ADAMTS13 活性降低至一定程度時，血液中將存在大量的vWF 多聚體，從而使血小板廣泛聚集形成透明血栓，最終導致TTP的發生[9]。有數據顯示，妊娠女性TTP的發病率明顯高于非妊娠人群，但妊娠本身并不直接導致TTP發生；妊娠可誘發產生 ADAMTS13抗體，而該抗體則是誘發產生TTP的重要因素?，F已證實，ADAMTS13活性降低以及ADAMTS13自身產生的免疫抑制物都有可能導致TTP。

妊娠合并TTP患者雖少見，但母嬰存活率極低。因此，一旦懷疑或者被確診為TTP時，應及時進行治療。常用的治療方法如下：①血漿置換療法:是治療本病的首選方法，可大大降低TTP患者的病死率。治療時可選用新鮮血漿、新鮮冷凍血漿或經特殊處理后的血漿進行血漿置換。血漿置換應在診斷后及早進行，如患者合并腎功能受損或者意識障礙時應立即進行。血漿置換的機制可能是清除了血漿中的致病物質如血小板聚集因子、vWF蛋白酶抗體等，也可能是因為抑制vWF釋放及抑制內皮細胞凋亡等。目前，血漿置換療法的推薦劑量為40～60 mL/kg、1次/d；如血小板計數、癥狀緩解或乳酸脫氫酶恢復正常后可逐漸延長置換時間，直至完全緩解。彭侃夫等[10]采用血漿置換術治療TTP患者12例，有10例因及時診斷并及時治療而存活。本組患者全部采用血漿置換療法治療，除1例死亡外，其余均存活。②免疫抑制療法：研究發現，TTP發生與免疫失調有關。免疫抑制療法可以消除血管內皮炎癥損傷，減少血小板被破壞的力度，清除自身ADAMTS13抗體。英國血液病委員會在2003年TTP指南建議中指出，TTP患者都應接受糖皮質激素治療，并建議靜脈沖擊甲潑尼龍，連續治療3 d。但基于國人體質，血漿置換的同時采用常規劑量的糖皮質激素既可提高療效，又可避免大劑量激素沖擊所導致的不良反應。因此，糖皮質激素可以采用強的松龍或潑尼松，推薦劑量為1～2 mg/(kg·d)，但都應在應用血漿置換療法的前提下配合使用。肖音等[11]采用血漿置換療法聯合大劑量激素治療TTP患者32例，完全緩解者28例，因臟器功能衰竭者死亡1例。③終止妊娠：當TTP發生于妊娠24周前時，終止妊娠也不能改變病程；但如果孕周較大或血漿置換術無效時，可考慮終止妊娠，此時胎兒尚有可能存活。此外由于TTP容易導致胎兒生長受限和流產，因此應定期監測胎兒宮內發育狀況，及時檢測評估胎兒和胎盤血供情況。如果出現胎兒窘迫、胎兒生長受限或胎兒已經胎死宮內，則可以在血漿置換改善條件后經陰道分娩，以免手術危及母親生命。④其他藥物：由于TTP是因為血小板聚集導致血栓形成誘發所致，因此抗血小板成為治療TTP的一個重要手段，常用抗血小板藥物如阿司匹林和雙嘧達莫、前列環素等。其中，阿司匹林的療效確切且相對安全，前列環素的安全性有待觀察。有研究表明，抗腫瘤藥物配合血漿置換療法有效，常用藥物為利妥昔單抗。其治療TTP的機制是可以與B淋巴細胞上的CD20相結合，發揮溶解特異性B淋巴細胞反應，減少B細胞產生的ADAMTS13抑制性抗體，還可以減少B淋巴細胞去活化T淋巴細胞的抗原的數量，從而對體液和細胞免疫都產生調節作用。但由于抗腫瘤藥物對妊娠合并TTP患者胎兒的不良反應不甚明確，故一般不推薦使用。⑤基因治療：目前導致TTP的ADAMTS13的cDNA 已被成功克隆[12]，故采用基因工程方法可生產大量重組ADAMTS13，從而對TTP患者進行補充治療，但此法能否成功運用到臨床有待進一步研究。

總之，妊娠合并TTP的治療方案尚未完全統一，一般常采用血漿置換療法、免疫抑制療法、防止感染和營養支持等，且主張多學科如產科、血液科、麻醉科、新生兒科分工合作完成，并在重癥監護室進行高級生命支持。

[1] Tsai HM. Von Willebrand factor,ADAMTS13,and thrombotic thrombocytopenic purpura[J]. J Mol Med, 2002,80(10):639-647.

[2] 吳維顥,陳隆天,黃建清,等.12例獲得性血栓性血小板減少性紫癜回顧性分析[J].臨床血液學雜志,2015,28(1):56-58.

[3] 唐加明.妊娠合并血栓性血小板減少性紫癜[J].中華產科急救電子雜志,2015,4(1):10-14.

[4] Moaati-Cohen M, Garrec C, Wolf M, et al. Unexpected frequency of Upshaw-Schulman syndrome in pregnancy-onset thrombotic thrombocytopenic purpura[J]. Blood, 2012,119(24):5888-5897.

[5] George JN. The association of pregnancy with thrombotic thrombocytopenic purpurahemolytic syndrome[J]. Curr Opin Hematol, 2003,10(5):339-344.

[6] 張之南,沈悌.血液病診斷及療效標準[M].2版.北京:科學出版社,1998:285-289.

[7] 楊艷,董春霞,楊林花.血栓性血小板減少性紫癜發病機制研究現狀[J].血栓與止血學,2016,22(1):118-120.

[8] Saida K, Mitsutani S, Yamasawa I, et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura[J]. Dis Mon, 2014,60(10):500-504.

[9] Tsai HM. Mechanisms of microvascular thrombosis in thromboticthrombocytopenic purpura[J]. Kidney Int Suppl, 2009(112):11-14.

[10] 彭侃夫,趙洪雯,余榮杰,等.血漿置換成功治療血栓性血小板減少性紫癜12例報道[J].重慶醫學,2008,37(4):815-817.

[11] 肖音,胡國瑜,袁朝暉,等.血漿置換聯合激素治療血栓性血小板減少性紫癱32例臨床分析[J].中國醫藥指南,2013,11 (2):163-164.

[12] 劉仕林,文飛球.兒童血栓性血小板減少性紫癜診斷與治療[J].中國實用兒科雜志,2013,28(9):658-661.

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.26.020

R558

B

1002-266X(2017)26-0063-03

2017-02-23)