芒柄花黃素在多種惡性腫瘤中抗癌作用的研究進展

祁承林，李玲波，林琳，唐安洲(廣西醫科大學第四附屬醫院，廣西柳州545000；廣西醫科大學第一附屬醫院)

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芒柄花黃素在多種惡性腫瘤中抗癌作用的研究進展

祁承林1，李玲波1，林琳1，唐安洲2
(1廣西醫科大學第四附屬醫院，廣西柳州545000；2廣西醫科大學第一附屬醫院)

芒柄花黃素是富含于天然植物紅色車軸草和傳統中藥黃芪的一類植物雌激素，它具有降血壓、調節炎癥反應和脂類代謝等藥理學作用。研究顯示，芒柄花黃素對乳腺癌、女性生殖系惡性腫瘤、泌尿系腫瘤等也具有抗癌效應，其機制與芒柄花黃素在多種惡性腫瘤中具有抑制細胞增殖、誘導細胞凋亡、抑制細胞侵襲轉移等作用效應有關。

芒柄花黃素;惡性腫瘤;抗腫瘤藥；植物雌激素

目前對于惡性腫瘤的治療手段主要有手術治療、放射治療、化學治療以及生物靶向治療等方式，但手術治療創傷性大，適用于良性或早期惡性腫瘤以及晚期惡性腫瘤的姑息治療，對于晚期出現轉移及惡病質狀態的惡性腫瘤患者不適用；放射治療不僅能殺傷腫瘤細胞，并且對于正常組織細胞以及患者的整個免疫機能都會造成巨大損傷；傳統化療藥毒性作用較大，嚴重影響患者的生存質量和治療效果；新型的生物靶向治療大多數尚處于研究階段，其作用前景尚有待觀察。研究顯示，很多中草藥提取化合物具有抗惡性腫瘤的作用，并且中草藥提取物具有原材料來源廣泛、生物活性高、不良反應小等優勢。芒柄花黃素又稱為刺芒柄花素，是富含于豆科植物紅色車軸草內的一類植物雌激素，也是我國傳統中藥黃芪的主要化學成分之一。研究[1～5]表明，芒柄花黃素具有降血壓、調節雌激素、調節炎癥、調節代謝等藥理學作用。此外芒柄花黃素在乳腺癌、女性生殖系惡性腫瘤、泌尿系腫瘤等多種惡性腫瘤中的抗癌效應已引起國內外廣泛關注。現將芒柄花黃素在惡性腫瘤中的抗癌效應綜述如下。

1 芒柄花黃素在乳腺癌中的作用

乳腺癌采取雌激素替代治療效果顯著，而芒柄花黃素屬于一類具有生物活性的黃酮類植物雌激素。因此，國內外關于芒柄花黃素治療乳腺癌的研究相對較為深入細致。研究表明，在雌激素受體陽性的乳腺癌細胞株(MCF-7、T-47D)中，芒柄花黃素能下調miR-375 的表達，通過雌激素受體-α(ER-α)和胰島素樣生長因子-1受體(IGF-1R)而發揮抑制乳腺癌細胞增殖的作用，但在ER陰性的乳腺癌細胞株(MDA-231、MDA-435)卻無此作用[6]。也有研究報道，芒柄花黃素在體外通過抑制磷脂酰肌醇 3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信號通路下調基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)、MMP-9,上調基質金屬蛋白酶組織抑制劑-1(TIMP-1)和TIMP-2，并且在體內外均抑制乳腺癌侵襲和轉移[7]。此外，周瑞娟等[8]通過體外實驗證實，芒柄花黃素能阻滯多種乳腺癌細胞株(MDA-MB-468、MCF-7、SK-BR-3)細胞周期，下調增殖細胞核抗原蛋白表達，從而抑制其惡性增殖。在真核細胞生物中，細胞增殖主要是由細胞周期所控制，而細胞周期的阻滯與細胞凋亡的發生具有密切聯系。因此，芒柄花黃素可以通過細胞周期阻滯進而誘導細胞凋亡、降低癌細胞的侵襲轉移能力等機制對乳腺癌發揮抗腫瘤效應。

2 芒柄花黃素在女性生殖系統惡性腫瘤中的作用

雌激素以其天然的類固醇激素的身份存在，不僅能夠調節多種生理活動，并且參與了多種惡性腫瘤的發生、發展過程，其中包括有發生在雌激素的靶向作用器官如乳腺、子宮、卵巢等的惡性腫瘤，以及發生在非雌激素的靶器官如肺、腸等組織的癌癥[9]。芒柄花黃素的化學結構與雌激素相似，因此，其生理功能也具有相互重疊的部分。顧萬等[10]報道，芒柄花黃素能夠呈濃度依賴性下調卵巢癌細胞株SKOV3中凋亡抑制蛋白Bcl-2的表達，上調促凋亡Bax的表達，而誘導細胞凋亡。Jin等[11]通過體外實驗研究發現，芒柄花黃素呈劑量依賴性下調宮頸癌細胞株HeLa細胞Akt磷酸化水平，進而激活其下游細胞凋亡通路；并通過HeLa細胞種植瘤實驗進一步證實了芒柄花黃素的抗宮頸癌作用。Lo等[12]報道，芒柄花黃素可作為化療輔助藥物逆轉治療宮頸癌HeLa細胞對吡柔比星的化療耐藥。顧萬等[13]利用芒柄花黃素對BALB/c裸鼠建立子宮內膜癌細胞株HEC-1A荷瘤實驗模型進行干預，證實芒柄花黃素能通過下調轉錄因子FOXA1和GATA-3的表達下調瘤體雌激素受體-α表達，進而抑制子宮內膜癌細胞株HEC-1A種植瘤的生長，發揮其抗子宮內膜癌的藥理學效應。由此可見，芒柄花黃素對于卵巢癌、宮頸癌和子宮內膜癌這三種最常見的婦科生殖系統惡性腫瘤均具有抗癌活性。但是，目前對于這類的研究相對較少，關于藥物作用靶點等抗腫瘤機制的研究還需要深入挖掘。

3 芒柄花黃素在泌尿系統惡性腫瘤中的作用

前列腺癌占我國男性所有惡性腫瘤發病構成的3.33%，近年來我國60歲以上老年男性前列腺癌的發病率有顯著增加的趨勢。芒柄花黃素作為新型潛在抗癌藥物，也被諸多學者嘗試應用于治療前列腺癌的研究。體外實驗證實，芒柄花黃素呈劑量依賴性通過ERK1/2 MAPK-Bax信號通路誘導前列腺癌細胞株LNCaP凋亡[14]。Huang等[15]研究顯示，芒柄花黃素呈濃度依賴性通過IGF-1/IGF-1R誘導雄性激素陽性的前列腺癌細胞株PC-3細胞凋亡。

據中國醫學科學院泌尿外科腫瘤研究所的報告顯示，膀胱癌占55歲以上男性泌尿系腫瘤的首位，70歲以上則僅次于前列腺癌居泌尿系惡性腫瘤第2位；70歲以上膀胱癌是女性發病率最高的泌尿系惡性腫瘤[16]。張幸等[17]通過采用Hoechst 33258染色和流式細胞術以及Western blotting技術對芒柄花黃素處理的膀胱癌細胞株T-24檢測證實，芒柄花黃素能通過活化p38，下調Bcl-2蛋白的表達，誘導膀胱癌T-24細胞凋亡。

雖然芒柄花黃素在膀胱癌和前列腺癌中的抗癌機制尚有待進一步研究，但是芒柄花黃素對泌尿系兩大常見惡性腫瘤均具有一定的抗腫瘤活性展示出其作為新型抗腫瘤藥物在泌尿系惡性腫瘤中的應用前景。

4 芒柄花黃素在消化系統惡性腫瘤的作用

以肝癌、胃癌和結直腸癌為代表的消化系統惡性腫瘤在全身惡性腫瘤中的發病率和病死率中始終居高不下。根據國家癌癥中心對2011年我國惡性腫瘤發病和病死率的研究顯示：惡性腫瘤發病率居首位者是肺癌，緊隨其后依次為女性乳腺癌、胃癌、肝癌和結直腸癌；惡性腫瘤病死率居首位者依然是肺癌，其后依次為肝癌、胃癌、食管癌和結直腸癌[18]。近年來，芒柄花黃素在非雌激素作用的靶器官組織惡性腫瘤中發揮抗癌活性也有所報道。有研究報道證實，芒柄花黃素能通過半胱天冬酶-3(Caspase-3)激活誘導肝癌細胞株HuH-7細胞凋亡[19]。也有研究報道，芒柄花黃素在體外能降低結直腸癌細胞株LoVo細胞侵襲能力，同時在體內環境下，通過下調血管內皮生長因子抑制結直腸癌細胞株HCT-116血管生成[20]。此外，有報道證實，芒柄花黃素衍生物能誘導胃癌細胞株SGC-7901細胞凋亡[21]。由此可見，芒柄花黃素對消化系統惡性腫瘤肝癌、胃癌和結直腸癌均具有抗腫瘤活性，因此其作為新型抗腫瘤藥物在消化系統方面的應用也存在進一步開發的價值。

5 芒柄花黃素在其他系統惡性腫瘤中的作用

目前肺癌的發病率和病死率均占惡性腫瘤之首位。關于芒柄花黃素對肺癌的抗癌作用也有報道。李愛民等[22]報道，在離體條件下芒柄花黃素呈濃度和時間依賴性抑制肺癌細胞株A549細胞惡性增殖，呈濃度依賴性促進A549細胞凋亡并且能抑制其上皮間質轉化過程。李濤[23]采用RT-PCR方法證實，芒柄花黃素通過下調Bcl-2 mRNA的表達而誘導肺癌細胞凋亡。骨肉瘤是青少年最為常見的原發性惡性骨腫瘤，以多柔比星和甲氨蝶呤等為主的輔助化療方案是骨肉瘤治療策略的重要組成部分[24]。據報道，高劑量芒柄花黃素在體外能通過下調miR-375和Bcl-2的表達誘導骨肉瘤細胞株U2OS細胞凋亡，并且在體環境下芒柄花黃素能抑制U2OS種植腫瘤的生長[25]。劉彬等[26]通過離體細胞實驗證實，芒柄花黃素可上調促凋亡蛋白Bax和以及下調凋亡抑制蛋白Bcl-xl的表達進而促使活化的caspase-3增加，從而誘導人黑色素瘤細胞株A375細胞凋亡。我們的前期研究也發現，芒柄花黃素對人鼻咽癌細胞株HONE1具有誘導凋亡作用而發揮抗鼻咽癌效應[27]。

6 展望

研究顯示，芒柄花黃素可能對惡性腫瘤的抗癌效應具有廣泛性。諸多國內外學者對芒柄花黃素的藥理作用，特別是在抗腫瘤方面的生物活性作用進行了大量研究。但是，對于其作用機制的研究大部分采用離體實驗方案，缺乏整體環境，并且對于藥物代謝動力學及毒理學的研究鮮有報道。因此，目前尚不能對芒柄花黃素作為一線化療藥物還是化療輔助藥物的臨床應用價值作出預測，也不能對其藥物安全性及不良反應作出全面評價。但是，當前對于芒柄花黃素抗腫瘤的研究已初步展示出其作為新型廣譜抗癌藥物的開發應用前景，有望通過更多科研工作者的共同努力，在將來使芒柄花黃素抗腫瘤的作用應用到腫瘤的治療策略之中。

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