二甲雙胍降糖外作用的研究進展

綜述與講座

二甲雙胍降糖外作用的研究進展

張素琴，劉峰＊

二甲雙胍作為目前治療2型糖尿病的一線藥物，療效安全穩定。其降糖機理主要是通過抑制肝產生葡萄糖，并降低小腸對葡萄糖的吸收，從而發揮降糖作用。二甲雙胍除了作為安全穩定的降糖藥物，近年來越來越多的學者開始將目光聚焦于二甲雙胍降糖外的作用。已有研究證明二甲雙胍在肌肉、脂肪、上皮、腦、骨組織及卵巢等器官中皆可發揮作用。某些口腔疾病的治療涉及骨再生、神經再生、癌細胞的消滅等，基于二甲雙胍在許多組織中的多向作用，有理由相信其在口腔疾病的治療方面存在潛在價值。

二甲雙胍；降糖外作用；口腔疾病

二甲雙胍（metformin，MF）是目前最常用的雙胍類藥物，已上市50余年，經過大量的臨床和實驗研究證實，其治療2型糖尿病安全有效。它通過抑制肝產生葡萄糖，降低小腸對葡萄糖的吸收，從而減少葡萄糖的攝取和利用，最終降低基礎血糖和餐后血糖水平。二甲雙胍作為一種胰島素敏感藥物，在降低血糖水平的同時并不增加胰島素分泌。目前在美國糖尿病學會（ADA）、歐洲糖尿病研究會（EASD）和中國糖尿病協會等多個國家的糖尿病臨床治療指南中，二甲雙胍作為預防和延緩2型糖尿病一線藥物的地位獲得了進一步的確立和鞏固。二甲雙胍通過降低肝葡萄糖的產生和輸出、增強脂肪和肌肉等外周組織對胰島素的敏感性，從而增加葡萄糖的攝取和利用來降低血糖［1］，降糖機制非常明確。

1 二甲雙胍的由來及臨床應用概況

中世紀時人們發現一種叫Galega officinalis的植物中富含胍類成分，可以緩解糖尿病患者的多尿癥狀，減少尿糖水平。20世紀上半葉包括二甲雙胍在內的胍類物質相繼被合成，1957年二甲雙胍正式被應用于臨床。1995年，二甲雙胍在美國批準上市。2004年，歐盟批準二甲雙胍用于10歲以上2型糖尿病患者的治療。2005年，國際糖尿病聯盟（IDF）指南進一步明確了二甲雙胍是2型糖尿病治療的基礎藥物。2008年最新的ADA指南提出二甲雙胍可應用于高風險人群［空腹血糖受損（IFG）合并糖耐量減低（IGT）加上其他風險因素］及肥胖且超過60歲人群的2型糖尿病的預防。經過大半個世紀，二甲雙胍在糖尿病治療領域的地位逐漸奠定。目前，二甲雙胍在2型糖尿病治療領域有著不可替代的作用。除去二甲雙胍的血糖調節作用，二甲雙胍在其他器官組織如肌肉、脂肪組織、卵巢、上皮及腦組織等的多向作用吸引了眾多學者的目光。近年來關于二甲雙胍的研究越來越著眼于其降糖外作用。

2 二甲雙胍的降糖外作用

2.1 二甲雙胍對炎癥和創傷愈合的作用糖尿病患者經常伴隨遷延不愈的慢性創傷，由這些創傷導致的截肢大約占糖尿病患者截肢率的84%，一旦截肢這些患者的5年生存率將降至50%左右。有研究表明，糖尿病患者的慢性創傷與促炎因子及激酶水平的升高及生長因子表達受損，從而導致持續的炎癥狀態有關［2］。據統計超過70%的糖尿病患者通過口服降糖藥物的方式降低血糖水平［3］，然而口服降糖藥物對糖尿病患者的創傷愈合是否起作用，目前尚無明確的臨床意見。

創傷愈合包括一系列復雜的分子及細胞機制，其中包括炎癥反應、細胞增殖、血管化、膠原沉積及再上皮化等過程。雖然，關于二甲雙胍對創傷愈合作用的研究很少，但一些臨床研究表明口服二甲雙胍可以導致適度的炎癥狀態改善。一項歷時4年，對110例2型糖尿病門診患者的隨訪研究表明，單純口服二甲雙胍的患者與單純口服磺酰脲類藥物格列本脲的患者相比，前者的炎癥標志物C-reactive protein（CRP）水平低于后者［4］。Dandona等發現在肥胖患者中，使用二甲雙胍可以降低血漿和單核細胞中的促炎因子migration inhibitory factor（MIF）水平［5］。Shi等在一項包括33人的meta分析中發現，二甲雙胍可以降低2型糖尿病患者血漿CRP水平［6］。Arai等證實二甲雙胍可通過抑制extracellular signal-regulated protein kinase（ERK）通路來抑制lipopolysaccharide（LPS）刺激人類單核細胞產生腫瘤壞死因子tumor necrosis factor-α（TNF-α）［7］。基于對二甲雙胍在炎癥方面的研究，筆者有理由認為二甲雙胍可以作為預防和治療糖尿病患者慢性創傷的候選藥物之一。

白塞病是一組以前房積膿、虹膜炎、口腔及生殖器阿弗他潰瘍“三聯癥”為主要表現的系統性疾病，在我國發病率相對較高。有研究表明白塞病的發病機制與2型糖尿病相似，如炎癥致使IL-1β水平升高，從而導致β細胞功能下降［8］。陳永等［9］通過臨床研究發現二甲雙胍可降低白塞病皮膚黏膜病變復發率，降低活動期血沉、CRP，提示二甲雙胍在治療白塞病方面存在巨大潛能。

2.2 二甲雙胍對缺損的牙槽骨的作用牙周病作為口腔科的一種常見疾病，伴隨著慢性炎癥的發展，最終將導致牙周膜及牙槽骨的破壞。目前已有大量研究致力于二甲雙胍在骨轉化中作用。Cortizo等［10］首次研究了二甲雙胍在成骨樣細胞系分化中的作用，并表明其可直接促進成骨細胞的分化。Molinuevo等［11］通過對無糖尿病及鏈佐星誘導的糖尿病顱骨缺損大鼠模型的研究發現，二甲雙胍可以增加前成骨細胞胞外基質中的ALP活性、Ⅰ型膠原沉積、骨鈣素的表達及鈣沉積，并可以促進骨再生；體內實驗表明，二甲雙胍可以增加成骨特異性的轉錄因子Runx2/Cbfa1的表達，從而刺激骨缺損大鼠模型的骨再生。Pradeep等［12］在伴有骨缺損的慢性牙周病患者的牙周袋中局部使用1%的二甲雙胍凝膠，與使用安慰劑的對照組相比，使用二甲雙胍凝膠的患者包括probing depth（PD）、clinical attachment level（CAL）等在內的各項臨床指數均明顯提高。二甲雙胍凝膠+SRP的試驗組相較于單純使用二甲雙胍凝膠對照組，其臨床和影像指數均有所升高。這項研究為牙周再生的研究提供了新的思路。

2.3 二甲雙胍對神經再生的作用糖尿病作為一種嚴重的全球性健康問題，至2011年全球已有糖尿病患者3660萬，預計至2030年這一數字將攀升至5520萬［13］。糖尿病周圍神經病變是糖尿病最常見的并發癥之一，神經受損將導致軸突萎縮和漸進性的纖維喪失，最終將導致不可逆轉的殘疾。因此對糖尿病患者周圍神經損傷的治療在過去的幾十年一直是一個巨大挑戰。最近，二甲雙胍的神經保護作用逐漸引起廣泛關注。在非糖尿病條件下，二甲雙胍可以緩解腰椎神經根病變的疼痛。Taylor等發現二甲雙胍可以對抗化學療法引起的神經性疼痛［14］。一項對受損周圍神經蛋白組學和功能注釋的分析表明，二甲雙胍可以上調apolipoprotein E（ApoE）的表達，后者是周圍神經受損后神經再生的一種內因子［15］。這項研究突出了二甲雙胍在神經受損后再生的潛在作用。有學者通過在神經病變的糖尿病大鼠模型上使用二甲雙胍，發現其可以緩解痛覺過敏和痛覺超敏癥狀［16］。Ma等對坐骨神經粉碎性損傷的糖尿病大鼠使用4周的二甲雙胍，發現二甲雙胍可以顯著促進軸索再生和神經的功能性恢復［17］。

2.4 二甲雙胍的抗衰老作用二甲雙胍對下丘腦中樞的直接調控作用表現為攝食量的減少和體重的減輕［18］，除此之外二甲雙胍還可能影響衰老過程中的分子和細胞機制。這一過程包括炎癥反應、肝脂肪病變、氧化損傷、細胞老化、蛋白糖基化、自噬功能退化、細胞凋亡及一些癌癥的發展等［19］。一系列研究表明，在不同動物模型上使用二甲雙胍有助于提高其壽命［20］。已有研究表明二甲雙胍具有心血管保護作用并可預防某些癌癥，這從另一個側面反映出二甲雙胍的抗衰老作用［21］。Scarpello及Yin等

的臨床實驗表明，通過對糖尿病及心血管疾病的患者使用二甲雙胍可以提高其生存率［22，23］，Wang等的一項臨床試驗發現二甲雙胍可以提高老年2型糖尿病患者的壽命［24］。Cabreiro等［20］發現二甲雙胍可通過模擬節食效應，從而減慢衰老過程。

2.5 二甲雙胍對癌癥的作用流行病學資料表明糖尿病會增加肝癌、結直腸癌、胰腺癌、肺癌等的發病率［25，26］。有研究對比了并發非小細胞肺癌的2型糖尿病患者使用不同降糖藥的生存率，結果發現使用二甲雙胍治療的患者，其生存率高于使用胰島素或者其他降糖藥的患者［27］。Currie等［28］發現二甲雙胍可降低并發肺癌或其他惡性腫瘤的2型糖尿病患者的病死率。Pulito等［29］發現使用二甲雙胍的2型糖尿病患者其患癌風險低于使用其他降糖藥的患者，并有不少研究表明二甲雙胍不僅可以預防癌癥，而且對癌癥的治療也可發揮作用。關于二甲雙胍對抗癌癥的機制目前尚未明晰，然而有學者認為其機制可能包括對microRNAs（miRNAs）的直接調控。miRNAs是一個短序列、非編碼、由19-23個堿基組成的RNA分子家族，它們在胰島素分泌、代謝性疾病及腫瘤學的基因調控方面發揮著重要作用。miRNA-222在癌細胞的生長和細胞周期調控中發揮著直接作用，Wang等［30］發現二甲雙胍可以減少某些癌細胞中miRNA-222的表達，從而抑制癌細胞的增殖。miRNA-21被認為是一種致癌分子，而miRNA-145是一種腫瘤抑制分子。在耐藥性的結腸癌細胞中，miRNA-21的水平升高而miRNA-145表達降低［31］。體外試驗表明，二甲雙胍可減少miRNA-21在耐藥性的結腸癌細胞HT-29和HCT-116中的表達。Nangia-Makker等［32］發現二甲雙胍與5-氟尿嘧啶及奧沙利鉑協同作用可以誘導復發性結腸癌細胞的死亡。

2.6 二甲雙胍對多囊卵巢綜合征的作用多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是由內分泌及糖代謝異常所導致的，在育齡期婦女中常見的一種疾病。二甲雙胍作為治療PCOS的藥物，應用已有二十余年歷史。Aghahosseini等［33］通過循證醫學的研究方法證明二甲雙孤可以降低血漿胰島素的水平，增加胰島素的敏感性，降低雄激素水平，提高雌二醇水平，從而改善PCOS患者的多毛癥，使其月經規律，誘導排卵。歐幸甘等［34］通過對90例PCOS患者進行回顧性觀察，結果顯示繼發閉經恢復有排卵月經的為56.41%，月經稀發恢復正常的為66.67%，不育癥婦女治療觀察中懷孕23.10%。研究表明二甲雙胍糾正了PCOS患者的高雄激素血癥，改善卵巢的排卵功能，使患者恢復較規律的月經。朱筱丹［35］發現二甲雙胍治療PCOS后，患者高密度脂蛋白膽固醇水平升高，低密度脂蛋白膽固醇水平降低，這有利于降低PCOS患者心血管病的發病率。

綜上所述，作為治療2型糖尿病的一線藥物，二甲雙胍有著不可撼動的地位，近年越來越多的研究開始聚焦于二甲雙胍降糖之外的作用。在口腔疾病的治療過程中，醫師同樣面臨尋找療效更佳的藥物的挑戰。例如，各種牙周炎的患者都面臨著牙槽骨缺損的風險，種植體周圍炎發病率的升高，牙髓炎或根尖周炎患者面臨著失去活髓牙的風險，口腔黏膜病與炎癥反應及抗原抗體反應紊亂息息相關，甚至一些口腔癌癥急需新的治療方法。基于二甲雙胍的抗炎、成骨、成神經及抗癌作用，有理由相信二甲雙胍在各類口腔疾病的治療中具備極大的潛在價值。

［1］Mc Cabe LR，Botolin S.Osmoadaptation impairs osteoblast differentiation（Abstract）［J］.J Bone Miner Res，2003，18（S）：S229.

［2］Eming SA，Martin P，Tomic-Canic M.Wound repair and regeneration：Mechanisms，signaling，and translation［J］.Sci Transl Med，2014，6（3）：265-266.

［3］American Diabetes Association.Economic costs of diabetes in the U.S.in 2012［J］.Diabetes Care，2013，36（4）：1033-1046.

［4］Akbar DH.Effect of metformin and sulfonylurea on C-reactive protein level in well-controlled type 2 diabetics with metabolic syndrome［J］.Endocrine，2003，20（3）：215-218.

［5］Dandona P，Aljada A，Ghanim H，et al.Increased plasma concentration of macrophage migration inhibitory factor（MIF）and MIF mRNA in mononuclear cells in the obese and the suppressive action of metformin［J］.J Clin Endocrinol Metab，2004，89（10）：5043-5047.

［6］Shi L，Tan GS，Zhang K.Relationship of the serum CRP level with the efficacy of metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus：A meta-analysis［J］.J Clin Lab Anal，2016，30（1）：13-22.

［7］Arai M，Uchiba M，Komura H，et al.Metformin，an antidiabetic agent，suppresses the production of tumor necrosis factor and tissue factor by inhibiting early growth response factor-1 expression in human monocytes in vitro［J］.J Pharmacol Exp Ther，2010，334（1）：206-213.

［8］Vitale A，Rigante D，Lopalco G，et al.Interleukin-1 inhibition in Behcet's disease［J］.Isr Med Assoc J，2016，18（3）：171-176.

［9］陳永，羅丹，鄒峻，等.二甲雙胍干預皮膚黏膜型白塞病的前瞻性臨床研究［J］.暨南大學學報，2016，10（5）：16-21.

［10］Cortizo AM，Sedlinsky C，McCarthy AD，et al.Osteogenic actions of the anti-diabetic drug metformin on osteoblast in culture［J］.Eur J Pharmacol，2006，536（1）：38-46.

［11］Molinuevo MS，Schurman L，McCarthy AD.Effect of metformin on bone marrow progenitor cell differentiation：in vivo and in vitro studies［J］.J Bone Miner Res，2010，25（2）：211-221.

［12］Pradeep AR，Patnaik K，Nagpal K，et al.Efficacy of locallydelivered 1%metformin gel in the treatment o fintrabony defects in patients with chronicperiodontitis：a randomized，controlled clinical trial［J］.J Investig Clin Dent，2016，7（3）：239-245.

［13］Whiting DR，Guariguata L，Weil C，et al.IDF diabetes atlas：global estimates of the prevalence of diabetes for 2011 and 2030［J］.Diabetes Res Clin Pract，2011，94（3）：311-321.

［14］Taylor A，Westveld AH，Szkudlinska M，et al.The use of metformin is associated with decreased lumbar radiculopathy pain［J］.J Pain Res，2013，6（7）：755-763.

［15］Melemedjian OK，Yassine HN，Shy A，et al.Proteomic and functional annotation analysis of injured peripheral nerves reveals ApoE as a protein upregulated by injury that is modulated by metformin treatment［J］.Mol Pain，2013，9（1）：14.

［16］Ma J，Yu H，Liu J，et al.Metformin attenuates hyperalgesia and allodynia in rats with painful diabetic neuropathy induced by Streptozotocin［J］.Eur J Pharmacol，2015，764（6）：599-606.

［17］Ma J，Liu J，Yu H，et al.Beneficial effect of metformin on nerve regeneration and functional recovery after sciatic nerve crush injury in diabetic rats［J］.Neurochem Res，2016，41（5）：1130-1137.

［18］Adeyemo MA，McDuffie JR，Kozlosky M，et al.Effects of metformin on energy intake and satiety in obese children［J］. Diabetes Obes Metab，2014，17（3）：363-370.

［19］Hirsch HA，Iliopoulos D，Struhl K.Metformin inhibits the inflammatory response associated with cellular transformation and cancer stem cell growth［J］.Proc Natl Acad Sci，2013，110（9）：972-977.

［20］Cabreiro F，Au C，Leung KY，et al.Metformin retards aging in Celegans by altering microbial folate and methionine metabolism［J］.Cell，2013，153（2）：228-239.

［21］Laskov I，Drudi L，Beauchamp MC，et al.Anti-diabetic doses of metformin decrease proliferation markers in tumors of patients with endometrial cancer［J］.Gynecol Oncol，2014，134（6）：607-614.

［22］Scarpello JH.Improving survival with metformin：The evidence base today［J］.Diabetes Metab，2003（29）：6S36-6S43.

［23］Yin M，Zhou J，Gorak EJ，et al.Metformin is associated with survival benefit in cancer patients with concurrent type 2 diabetes：A systematic review and meta-analysis［J］.Oncologist，2013，18（12）：1248-1255.

［24］Wang CP，Lorenzo C，Espinoza SE.Frailty attenuates the impact of metformin on reducing mortality in older adults with type 2 diabetes［J］.J Endocrinol Diabetes Obes，2014，2（10）：1030.

［25］Hemminki K，Li X，Sundquist J，et al.Risk of cancer following hospitalization for type 2 diabetes［J］.Oncologist，2010，15（6）：548-55.

［26］Sun L，Yu S.Diabetes mellitus is an independent risk factor for colorectal cancer［J］.Dig Dis Sci，2012，57（6）：1586-1597.

［27］Tan BX，Yao WX，Ge J，et al.Prognostic influence of metformin as first-line chemotherapy for advanced non-small cell lung cancer in patients with type 2 diabetes［J］.Cancer，2011，117（22）：5103-5111.

［28］Currie CJ，Poole CD，Jenkins-Jones S，et al.Mortality after incident cancer in people with and without type 2 diabetes：impact of metformin on survival［J］.Diabetes Care，2012，35（2）：299-304.

［29］Pulito C，Donzelli S，Muti P，et al.MicroRNAs and cancer metabolism reprogramming：the paradigm of metformin［J］.Ann Transl Med，2014，2（1）：58.

［30］Wang Y，Dai W，Chu X，et al.Metformin inhibits lung cancer cells proliferation through repressing micro RNA-222［J］.Biotechnol Lett，2014，35（18）：2013-2019.

［31］Yu Y，Kanwar SS，Patel BB，et al.MicroRNA-21 induces stemness by downregulating transforming growth factor beta receptor 2（TGFbR2）in colon cancer cells［J］.Carcinogenesis，2012，33（1）：68-76.

［32］Nangia-Makker P，Yu Y，Vasudevan A，et al.Metformin：a potential therapeutic agent for recurrent colon cancer［J］.PLoS One，2014，9（1）：e84369.

［33］Aghahosseini M，Aleyaseen A，Safdarian L，et al.Metformin 2，500 mg/day in the treatment of obese women with polycystic ovary syndrome and its effect on weight，hormones，and lipid profile［J］.Arch Gynecol Obstet，2010，282（6）：691-694.

［34］歐幸甘，覃秋萍.二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征的臨床觀察效果［J］.當代醫學，2010，16（26）：66-67.

［35］朱筱丹.二甲雙胍聯合吡格列酮治療多囊卵巢綜合征的療效觀察［J］.實用醫學雜志，2009，25（13）：2141-2142.

［2017－01－18收稿，2017－02－15修回］［本文編輯：劉一洋］

Research progress on the metform in's functions besides decreasing blood glucose level

ZHANG Su-qin①，LIU Feng.
①Dept.of Oral Medicine，the 4th People's Hospital of Jinan City，Jinan，Shandong 250031，China

As the first-line intensive glucose therapy for initial treatment of type 2 diabetes mellitus，metformin works effectively on suppressing glucose production of liver and reducing glucose absorption of intestine. Despite its function on decreasing glucose，metformin has also been used in other diseases.It has been reported that metformin has beneficial effect on muscle，adipose tissue，ovary，epithelial tissue，brain tissue，bone tissue，etc. Some oral disease's therapy is involved bone regeneration，nerve regeneration，elimination of cancer cells.Based on the pleiotropic effect of metformin on many tissues，people would be think metformin has potential value on the therapy of oral diseases.The present view introduces metformin's function besides decreasing glucose.

Metformin；Function besides decreasing glucose；Oral diseases

R969

A

10.14172/j.issn1671-4008.2017.08.035

250031山東濟南，濟南市第四人民醫院口腔內科（張素琴）；250012山東濟南，山東大學口腔醫院急診科（劉峰）

劉峰，Email：lfkqjz@163.com