心臟疾病與非甲狀腺病態(tài)綜合征的相關(guān)性研究進(jìn)展

段光臣, 任 穎

(上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院 特需醫(yī)療科, 上海, 200233)

心臟疾病與非甲狀腺病態(tài)綜合征的相關(guān)性研究進(jìn)展

段光臣, 任 穎

(上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院 特需醫(yī)療科, 上海, 200233)

非甲狀腺病態(tài)綜合征; 心臟疾病; 心力衰竭; 甲狀腺激素

非甲狀腺病態(tài)綜合征(NTIS)指在無明顯甲狀腺疾病的情況下出現(xiàn)甲狀腺功能檢查的異常。研究[1-3]發(fā)現(xiàn)多種疾病的進(jìn)程中都伴有這種綜合征的出現(xiàn)，表現(xiàn)為血漿游離T3減少，血漿反T3蓄積，血漿游離T4和促甲狀腺激素(TSH)正常或降低。傳統(tǒng)觀點(diǎn)[4]認(rèn)為NTIS是非甲狀腺疾病狀態(tài)下減慢代謝、儲(chǔ)存能量的一種生理性適應(yīng)。目前研究[5]表明低T3發(fā)生的病理生理機(jī)制復(fù)雜，下丘腦-垂體-甲狀腺軸(HPT軸)中樞部分和外周部分以及肝腎等臟器都有參與，而且對(duì)于低T3時(shí)是否需要補(bǔ)充甲狀腺激素仍證據(jù)不足。在充血性心衰患者當(dāng)中，非甲狀腺病態(tài)與患者死亡率明顯增加相關(guān)。低甲狀腺激素狀態(tài)對(duì)心血管系統(tǒng)的直接影響可能解釋這種風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。本研究探討了NTIS出現(xiàn)的病因及發(fā)病機(jī)制, NTIS與心臟疾病預(yù)后的關(guān)系及其潛在的病理生理意義，同時(shí)還有補(bǔ)充甲狀腺激素對(duì)伴NTIS的心臟疾病患者近期和遠(yuǎn)期預(yù)后的影響，現(xiàn)綜述如下。

1 NTIS發(fā)病機(jī)制進(jìn)展

NTIS常合并出現(xiàn)在多種疾病中，如心臟疾病、腎臟疾病、肝臟疾病、嚴(yán)重感染，以及饑餓、嚴(yán)重的營養(yǎng)不良和外科術(shù)后等狀況，在NTIS狀態(tài)下，外周甲狀腺激素濃度的變化，特別是T3的降低與多種機(jī)制相關(guān)。

1.1 HPT軸外周部分機(jī)制

血漿游離T3濃度降低，其外周機(jī)制方面源于外周甲狀腺激素代謝的改變，由脫碘酶活性改變引起的外周組織T4向T3轉(zhuǎn)化減少[6]。循環(huán)中甲狀腺結(jié)合球蛋白、清蛋白以及這二者與甲狀腺激素的親和力變化也是引起T3減少的部分原因。臨床研究和體外實(shí)驗(yàn)[7-8]都發(fā)現(xiàn)炎癥細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-6在NTIS的發(fā)展過程中扮演了重要的角色。Vidart J等[9]的一項(xiàng)隨機(jī)的、多中心的臨床實(shí)驗(yàn)，對(duì)急性心肌梗死患者通過靜脈途徑給予氮-乙酰半胱氨酸，發(fā)現(xiàn)氮-乙酰半胱氨酸阻止血漿T3水平降低，促進(jìn)血漿反T3水平降低，檢測(cè)氮-乙酰半胱氨酸干預(yù)組和安慰劑組細(xì)胞內(nèi)、外抗氧化分子以及總羰基含量發(fā)現(xiàn), 48 h后干預(yù)組抗氧化分子含量明顯增加，總羰基含量明顯下降，而安慰劑組前后無明顯差異，認(rèn)為給予氮-乙酰半胱氨酸可以快速逆轉(zhuǎn)急性心肌梗死患者因氧化應(yīng)激導(dǎo)致的急性期甲狀腺激素水平紊亂。因此氧化應(yīng)激狀態(tài)影響著甲狀腺激素水平變化。Langouche L等[10]一項(xiàng)隨機(jī)的、多中心的臨床研究納入4 640例入住重癥監(jiān)護(hù)室的外科術(shù)后成年患者，隨機(jī)分為早期腸外營養(yǎng)組(入住重癥監(jiān)護(hù)室后48 h內(nèi)即開始腸外營養(yǎng))和延遲的腸外營養(yǎng)組(入住重癥監(jiān)護(hù)室后，前8 d內(nèi)未開始腸外營養(yǎng))，亞組分析納入其中復(fù)雜外科術(shù)后的、排除280例行腸內(nèi)營養(yǎng)治療的患者，探討嚴(yán)重疾病患者早期營養(yǎng)限制對(duì)非甲狀腺病態(tài)的影響，以及和預(yù)后的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)延遲腸外營養(yǎng)組并發(fā)癥減少，恢復(fù)加快，延遲組循環(huán)中TSH、總T4、T3水平，T3/反T3比率和瘦蛋白水平都降低, T4進(jìn)一步降低減少了延遲腸外營養(yǎng)的預(yù)后獲益，而進(jìn)一步降低的T3/反T3比率從統(tǒng)計(jì)學(xué)上解釋了部分預(yù)后獲益，提示嚴(yán)重疾病早期耐受營養(yǎng)限制可以加快恢復(fù)，進(jìn)一步疾病發(fā)展則使非甲狀腺病態(tài)惡化，表明嚴(yán)重疾病患者，與營養(yǎng)限制相比，更加顯著的外周甲狀腺激素失活可能是一個(gè)有益的適應(yīng)，然而T4降低可能是有害的。de Vries EM[11]等一項(xiàng)對(duì)大鼠進(jìn)行禁食(36 h)和食物限制(21 d, 每日提供食物需要量的50%)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，禁食36 h后血漿T3、T4都下降，而食物限制只有19%出現(xiàn)血漿T4濃度下降; 禁食36 h后肝臟組織T3濃度而非T4出現(xiàn)下降，而且21 d食物限制后肝臟組織T3、T4濃度都下降，進(jìn)一步檢測(cè)肝臟脫碘酶發(fā)現(xiàn)禁食36 h的3型脫碘酶 mRNA表達(dá)和活性出現(xiàn)明顯增加, 21 d食物限制后3型脫碘酶mRNA表達(dá)和活性也同樣增加，但弱于前者，因此食物限制和禁食引起肝臟甲狀腺激素代謝的顯著改變，這可能是引起NTIS中所觀察到TH濃度變化的原因之一。

1.2 HPT軸中樞部分機(jī)制

就HPT軸中樞部分改變方面, de Vries EM等[12]通過對(duì)既往垂體表達(dá)的2型脫碘酶在垂體層面甲狀腺激素代謝中所起作用的基礎(chǔ)研究總結(jié)后推斷: 疾病引起腦室膜細(xì)胞2型脫碘酶表達(dá)增加，進(jìn)而促進(jìn)T3產(chǎn)生增加，最終抑制了下丘腦室旁核促甲狀腺釋放激素(TRH)釋放。應(yīng)用特殊抑制劑的研究發(fā)現(xiàn)核轉(zhuǎn)錄因子-κB和垂體2型脫碘酶表達(dá)上調(diào)存在因果關(guān)系。de Vries EM等[13]繼續(xù)對(duì)敲除腦室膜細(xì)胞炎癥通路組成元件RelA(核轉(zhuǎn)錄因子-κB的p65亞基)基因的小鼠(RelAASTKO)研究時(shí)發(fā)現(xiàn), RelAASTKO小鼠脂多糖誘導(dǎo)2型脫碘酶增加，并且和同窩出生的野生型小鼠相比，其下丘腦的Trh mRNA水平減少，然而垂體Tshβ亞基表達(dá)和血漿甲狀腺激素濃度持續(xù)降低，推論RelA是脂多糖誘導(dǎo)下丘腦2型脫碘酶增加和TRH減少的必要因素，然而HPT軸中樞部分改變并不是垂體Tshβ亞基表達(dá)降低和血漿甲狀腺激素濃度降低所必需的。van Zeijl CJ等[14]體外試驗(yàn)促炎細(xì)胞因子通過核轉(zhuǎn)錄因子-κB誘導(dǎo)GPB5(TSH的亞單位，另一個(gè)是GPA2)轉(zhuǎn)錄，嚴(yán)重疾病狀態(tài)下小鼠體內(nèi)垂體和下丘腦中GPB5(非GPA2)轉(zhuǎn)錄上調(diào)以及缺乏GPB5亞單位減少垂體和下丘腦中TSH受體抑制，說明GPB5單獨(dú)發(fā)揮作用，并且在嚴(yán)重疾病中參與TSH受體調(diào)節(jié)，該研究首次發(fā)現(xiàn)小鼠體內(nèi)GPB5的調(diào)控機(jī)制，這也增加了疾病下HTP軸中樞部分改變的的機(jī)制的復(fù)雜性。

1.3 藥物對(duì)甲狀腺激素水平的影響

心內(nèi)科常用藥物，如強(qiáng)效的Ⅲ類抗心律失常藥物胺碘酮，通過蓄碘、T3-受體結(jié)合力改變、影響脫碘酶的活性及代謝來影響甲狀腺，扮演了弱的T3拮抗劑作用[15]; 而某些藥物，如大劑量皮質(zhì)醇激素應(yīng)用的患者下丘腦TRH的釋放受到抑制，并且TSH對(duì)下丘腦的負(fù)反饋效應(yīng)也受到抑制; 多巴胺也可影響垂體促甲狀腺激素分泌，從而使甲狀腺激素分泌減少。

2 NTIS與心臟疾病的聯(lián)系

Opasich C等[16]早期的一項(xiàng)大樣本的、前瞻性的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，患有中、重度心衰的患者中NTIS的發(fā)生率為18%, 并且NTIS的出現(xiàn)與心臟功能受損的程度相關(guān)。Frey A等[17]對(duì)758例收縮型心衰的住院患者的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，在中位數(shù)為3年的隨訪時(shí)間段內(nèi)，調(diào)整年齡因素后，合并正常甲狀腺病態(tài)綜合征的心衰患者較甲狀腺功能正常患者死亡率增加3倍，然而亞臨床及臨床甲狀腺功能減退患者都和調(diào)整年齡因素后的死亡率增加不相關(guān)，因此對(duì)于中重度心衰患者，進(jìn)一步診斷和治療亞臨床甲狀腺功能減退不是必要的，而正常甲狀腺病態(tài)綜合征是心衰患者預(yù)后差的重要預(yù)測(cè)因子。Ozcan KS等[18]的一項(xiàng)針對(duì)457例經(jīng)歷冠脈介入術(shù)的急性ST段抬高型心肌梗死患者的臨床研究發(fā)現(xiàn)，游離T3水平低在急性心肌梗死患者中常見，并且是其短期(住院期間死亡率)和長期(遠(yuǎn)期死亡率)預(yù)后差的強(qiáng)烈預(yù)測(cè)因子。Kozdag G等[19]研究缺血性和非缺血性的擴(kuò)張性心肌病患者多因素分析后發(fā)現(xiàn)，高B型鈉尿肽和低游離T3可能是其預(yù)后差(再住院率和死亡率)的預(yù)測(cè)因素，二者結(jié)合在評(píng)估慢性心衰患者預(yù)后時(shí)意義更大。Chuang CP等[20]對(duì)伴有心衰的嚴(yán)重疾病患者長期隨訪發(fā)現(xiàn)，T3水平是其全因死亡率和心臟病因死亡率的一個(gè)獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子，而且高水平的氮末端B型鈉尿肽前體和低水平的T3預(yù)示著這類患者的長期預(yù)后會(huì)更差。Dietrich JW等[21]對(duì)心臟外科術(shù)后房顫發(fā)生的一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于心臟外科術(shù)后房顫患者，血漿游離T3濃度明顯降低，但仍然在正常范圍內(nèi), 3, 5-二碘甲狀腺原氨酸濃度和反T3濃度正相關(guān)，和游離T3濃度呈負(fù)相關(guān)，而且3, 5-二碘甲狀腺原氨酸濃度在NTIS和最終發(fā)生心臟外科術(shù)后房顫患者中明顯升高。多因素Logistic回歸分析顯示，游離T3, 3, 5-二碘甲狀腺原氨酸、總心房傳導(dǎo)時(shí)間、左房容量指數(shù)和Fas配體是心臟外科術(shù)后房顫的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，證實(shí)心臟外科術(shù)后房顫患者出現(xiàn)游離T3降低并且首次提出心臟NTIS患者3, 5-二碘甲狀腺原氨酸升高。

3 心腎綜合征

無論是生理還是病理情況下，心臟和腎臟功能都密切相關(guān)。心衰可以導(dǎo)致腎衰，腎衰也可以導(dǎo)致心衰，這種情況被稱為心腎綜合征[22]。心腎綜合征代表著腎衰和充血性心衰最后的共同通路，并且預(yù)后差，所以聯(lián)系腎衰和心衰進(jìn)程的因素被稱心腎連接因子。處于非甲狀腺病態(tài)范疇的甲狀腺功能和含量的改變被認(rèn)為是心腎連接因素，正如伴隨非甲狀腺病態(tài)發(fā)展的腎衰和心衰進(jìn)程一樣。

de Jager DJ等[23]研究發(fā)現(xiàn)在心血管疾病死亡率方面，終末期腎衰患者比普通人群高8倍還多，并且Smith GL等[24]發(fā)現(xiàn)心腎綜合征患者心血管死亡率還會(huì)進(jìn)一步增加。Xu G等[25]對(duì)176例慢性腎臟病患者研究發(fā)現(xiàn)，血漿游離T3與白細(xì)胞介素-6水平和左心室質(zhì)量指數(shù)與過早的心血管疾病事件相關(guān)，低血漿游離T3與高白細(xì)胞介素-6水平是慢性腎臟病患者心血管疾病事件發(fā)生的強(qiáng)烈預(yù)測(cè)因子。Meuwese CL等[26]隨訪研究發(fā)現(xiàn)，終末期腎衰患者血管疾病死亡率部分歸因于非甲狀腺病態(tài)的發(fā)生。心臟疾病和腎臟疾病都常伴隨非甲狀腺病態(tài)的發(fā)生，多種因素，如炎癥、營養(yǎng)不良等普通因素以及心臟和腎臟疾病特異的病理生理因素導(dǎo)致非甲狀腺病態(tài)的進(jìn)展，反之，非甲狀腺病態(tài)可以導(dǎo)致心血管和腎臟功能惡化，患有心臟疾病和/或腎臟疾病患者因心血管疾病死亡的風(fēng)險(xiǎn)性增加也與NTIS相關(guān)，在心臟和腎臟衰竭的情況下非甲狀腺病態(tài)的發(fā)生以及對(duì)器官、系統(tǒng)帶來的惡性影響表明，非甲狀腺病態(tài)在心腎綜合征中扮演了一個(gè)心腎連接因子的作用[27]。

4 補(bǔ)充激素對(duì)合并NTIS心臟疾病的影響

心血管系統(tǒng)是甲狀腺激素主要的靶器官，甲狀腺激素可以通過多種途徑對(duì)心臟功能和外周血管張力發(fā)揮作用，明顯的甲狀腺功能減退引起心肌收縮力下降，反過來減弱的心肌收縮力又降低甲狀腺激素代謝[28]。亞臨床甲狀腺功能減退也展現(xiàn)出左心室舒張功能損傷，但通過甲狀腺激素替代治療，左心室舒張功能又恢復(fù)正常[29]。

D'Aloia A 等[30]一項(xiàng)針對(duì)嚴(yán)重失代償心衰患者短期多巴酚丁胺治療的初步試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)多巴酚丁胺逆轉(zhuǎn)低T3綜合征與持續(xù)狀態(tài)的嚴(yán)重心衰患者短暫血流動(dòng)力學(xué)及神經(jīng)激素改善是相關(guān)的。Mittnacht J等[31]一項(xiàng)對(duì)經(jīng)歷體外循環(huán)患兒急性期出現(xiàn)短暫的甲狀腺功能障礙給予T3干預(yù)的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床研究，采用靜脈輸注給予T3方式(術(shù)后第1天2 μg/kg、第2～12天1 μg/kg), 短期內(nèi)可以減少患兒術(shù)后護(hù)理時(shí)間，并改善心肌功能，長期隨訪(隨訪年限為10～19.6年，中位數(shù)為10.7年)后通過量表法對(duì)研究對(duì)象的認(rèn)知功能、集中力和注意力、執(zhí)行功能、粗大和精細(xì)運(yùn)動(dòng)技能檢測(cè)發(fā)現(xiàn)2組無明顯差異，因此術(shù)后短期的T3補(bǔ)充對(duì)經(jīng)歷體外循環(huán)患兒生長、甲狀腺功能、心臟功能、全量表智力、集中力和注意力、運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)發(fā)育并無長期獲益。雖然給予補(bǔ)充甲狀腺激素能夠使患者血漿甲狀腺激素水平正常化，并且短期內(nèi)對(duì)心室功能和神經(jīng)內(nèi)分泌狀況有所改善[32], 但是長期應(yīng)用對(duì)患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響仍缺乏有力證據(jù)，因此需要更多大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來明確甲狀腺激素替代治療對(duì)伴有NTIS的心臟疾病患者的臨床意義。

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2017-06-22

任穎