依達拉奉聯合烏司他丁對A型主動脈夾層全弓置換術患者的腦保護作用

王顯悅，董文鵬，顏濤，畢生輝，張本，陸華，王曉武，張衛達

臨床研究

依達拉奉聯合烏司他丁對A型主動脈夾層全弓置換術患者的腦保護作用

王顯悅，董文鵬，顏濤，畢生輝，張本，陸華，王曉武，張衛達

目的：觀察依達拉奉聯合烏司他丁對A型主動脈夾層（AAD）全弓置換術患者的腦保護作用。

主動脈瘤；主動脈弓置換術；胰蛋白酶抑制劑

(Chinese Circulation Journal, 2017,32:266.)

A型主動脈夾層（Type A aortic dissection，AAD）是指夾層累及升主動脈的一種心血管外科急癥，其病情進展迅速，自然死亡率高，外科手術是目前最有效的治療手段[1]。AAD可影響腦部血液供應，部分患者術前即存在腦部癥狀，加上AAD手術治療操作較為復雜，尤其是行全弓置換手術，需要長時間的體外循環甚至深低溫停循環等，因此術后腦損傷是AAD全弓置換術后一種較為常見和嚴重的并發癥[2]。已有的研究表明依達拉奉和烏司他丁作為自由基清除劑和胰蛋白酶抑制劑均有一定的臟器保護作用，但用藥方式、途徑、劑量等各家觀點不甚一致[3-5]，而且目前尚少有兩種藥物聯合應用針對AAD全弓置換腦保護的相關研究。本研究觀察依達拉奉聯合烏司他丁對AAD全弓置換術患者的腦保護作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本研究為前瞻性、雙盲研究，連續納入2014-09至2016-01于我中心收治行全弓置換手術治療的AAD患者60例，男性43例（71.3%），平均年齡（48.6±12.1）歲。排除標準包括：既往心臟、腦部手術史，術前搶救和昏迷患者。根據隨機表分為兩組，即將圍術期使用依達拉奉（福建天泉藥業有限公司）和烏司他丁（廣東天普生化醫藥股份有限公司） 的30例患者為用藥組，用藥方法：（1）入院至術后3天：烏司他丁30萬U/8 h，依達拉奉0.5 mg/（kg·12 h）；（2）體外循環中：烏司他丁30萬U/2 h， 依達拉奉0.5 mg/kg； 未使用依達拉奉和烏司他丁的30例患者為非用藥組。麻醉醫生，手術操作者和重癥監護病房（ICU）醫生、護士對于分組情況不予告知，本項研究通過我院倫理委員會的批準，得到患者或家屬簽字同意的書面知情同意。

1.2 手術方法、依達拉奉和烏司他丁使用方法和圍術期管理

AAD患者入院即入ICU治療，控制血壓和心率，根據癥狀給予鎮靜和止痛治療，用藥組患者給予烏司他丁30萬U/8 h。術前檢查包括：冠狀動脈增強計算機體層攝影術（CTA）、超聲心動圖和心電圖以及血液檢查，完善術前準備。

所有患者均行全弓置換術。股動脈、右鎖骨下動脈置動脈管，右心房置靜脈管，預沖依達拉奉0.5 mg/kg和烏司他丁30萬U后開始體外循環，體外循環超過2 h 則重復給與烏司他丁30萬U，雙側選擇性順行腦灌注（BACP）加用左頸總動脈灌注。先吻合四分叉血管分支和左頸總動脈，隨后阻閉主動脈，直接冠狀動脈冷灌。當直腸溫度降至26.0℃～28.0℃，阻閉無名動脈、左鎖骨下動脈近端，停下半身循環行選擇性順行腦灌注。打開主動脈弓部，選用術中支架系統（微創心脈科技上海有限公司）送至降主動脈內釋放，行人工血管與支架近端吻合，最后吻合主動脈根部。如有中度以上主動脈瓣關閉不全或主動脈竇部擴張，則同期主動脈瓣置換或升主動脈帶瓣管道置換術。心臟復跳后依次行人工血管分支與左鎖骨下動脈、無名動脈吻合。

手術后患者進入ICU監護，給予呼吸機輔助呼吸。經橈動脈監測有創動脈血壓和中心靜脈壓，根據血壓、心率和一般情況使用血管活性藥物。應用頭孢類抗生素，依達拉奉0.5 mg/（kg·12 h），烏司他丁30萬/U8 h，持續3天?；颊咛K醒后逐漸減少呼吸輔助條件，患者肌力可，自主呼吸良好，可拔除氣管插管。

1.3 觀察指標

（1）術中情況：手術時間、體外循環時間、選擇性順行腦灌注時間、心臟停搏時間、最低直腸溫度，以及BACP、單側選擇性順行腦灌注（UACP）例數；（2）腦損傷血液檢測指標：兩組患者于切皮時（T0）、開放主動脈時（T1）、停轉流時（T2）、術后入ICU 時 （T3 ）、術后24 h（T4）、術后3d（T5）時S-100和神經元特異性烯醇化酶（NSE）水平；（3）術后臨床指標：住院時間、手術后機械通氣時間、患者出院前中國臨床神經功能缺損程度評分量表（CSS）評分、永久性神經功能缺損（PND）、一過性神經功能缺損（TND）例數和院內死亡例數。

1.4 統計學方法

采用SPSS17.0 統計軟件進行統計處理，計量資料數據用均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較（表1）：

兩組患者一般資料比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者術中情況比較（表2）

兩組患者在手術時間、體外循環時間、心臟停搏時間、選擇性順行腦灌注時間、BACP和UACP方式選擇、術中最低直腸溫度差異均無統計學意義（P＞0.05）。

表2 兩組患者術中情況比較

表2 兩組患者術中情況比較

注：BACP：雙側選擇性順行腦灌注；UACP：單側選擇性順行腦灌注

?

2.3 兩組患者腦損傷血液檢測指標比較（表3）

兩組患者T0時相S-100和NSE均差異均無統計學意義（P＞0.05）；與非用藥組比較，用藥組術后T1至T5時相S-100和NSE較低，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表3 兩組患者術后腦損傷血液檢測指標分析（n=30，μg /L，）

表3 兩組患者術后腦損傷血液檢測指標分析（n=30，μg /L，）

注：NSE：神經元特異性烯醇化酶；與 非用藥組比較*P＜0.01 ?！盟幗M和非用藥組T5時項分別有2例和5例患者死亡，未檢測

?

2.4 兩組患者術后臨床指標比較（表4）

兩組患者總住院時間、術后機械通氣時間、PND和TND發生例數、CSS評分中型以上神經功能障礙（≥16分）例數、院內死亡例數差異均無統計學意義（P＞0.05）。

表4 兩組患者術后臨床指標分析

3 討論

AAD全弓置換手術需進行主動脈弓以及頭部分支血管操作，腦保護是術中臟器保護的重點[6,7]。深低溫停循環是經典的體外循環腦保護方式，其通過較低的核心溫度降低腦部代謝率，對停循環的時間要求十分嚴格，是弓部手術早期最常采用的方法[8]；近年來，中度低溫結合順行性腦灌注成為腦保護的主流方式[6]，而對于應該選擇UACP還是BACP，各國學者的觀點并不統一[9,10]，糾其根本問題是任何一種方式均存在不同的腦保護弱點。目前，AAD全弓置換手術死亡率在2.5%～13%不等，腦部并發癥可高達13%以上[11-13]，是臨床急需解決的問題，本研究主要從依達拉奉和烏司他丁的腦保護作用入手，進行相關研究。

依達拉奉是一種新型的氧自由基清除劑，其藥理作用是通過消除脂質過氧化的發生和調控凋亡基因的表達，減少活性氧對器官組織的損害，從而達到抑制腦細胞、神經細胞的氧化損傷，阻止腦水腫和腦梗死的發生和進展，降低腦缺血損傷程度。趙利波等[14]報道依達拉奉可減少神經組織蛋白、神經元特異性烯醇化酶在圍體外循環期的表達，對心臟瓣膜手術患者有一定腦保護作用。楊軍等[15]報道，依達拉奉可通過血腦屏障，有效清除自由基和抑制脂質過氧化的作用，抑制腦細胞的過氧化作用減輕腦缺血和腦缺血引起的腦水腫，從而減輕體外循環下冠脈搭橋術患者的腦損傷。

烏司他丁是一種胰蛋白酶抑制劑，能夠有效抑制炎癥反應的發生和程度，廣泛應用于重癥外科。有研究表明：烏司他丁能夠改善心臟雙瓣膜置換術后患者的腦損傷，其作用機制可能與降低體外循環中誘導的炎性反應、減輕炎性反應介導的腦組織損害有關[16]；余毅等[17]報道，烏司他丁的應用可以降低心臟聯合瓣膜置換術后早期認知功能障礙發生率，具有腦保護作用。

本研究中，患者入院即給予烏司他丁，是由于AAD患者從發病開始就存在由于夾層剝離和組織缺氧產生的炎癥反應，臨床中患者可表現為高乳酸血癥和低氧血癥等，此時大劑量的烏司他丁能部分抑制促炎因子的釋放，我們的前期研究表明烏司他丁具有一定臟器保護作用，但腦保護臨床作用并不明顯，為擴大其腦保護效果，我們選用依達拉奉聯合用藥，是考慮其在缺血性腦病中的良好效果[18]，而AAD術后腦部并發癥與腦缺血關系密切[19]。

本研究中用藥組不同時像的S-100和NSE均較非用藥組低，這與國內外一些學者的研究一致[14]；但本研究顯示， 用藥組和非用藥組患者重要的腦保護評價指標TND和PND例數等差異無統計學意義，結合本研究為單中心非大樣本研究，結果是否具有臨床意義還有待進一步證明和觀察，尚不能在臨床上作為用藥規范推廣，這也是本研究的局限之處。此外，由于臨床數據不充分，本研究中未列入兩組患者手術前后頭部CT結果，缺少相對客觀的腦部評價指標。

綜上所述，依達拉奉聯合烏司他丁對AAD行全弓置換術患者有腦保護作用，能降低腦損傷血液特異指標表達，但是否具有臨床意義有待進一步研究。

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Effect of Edaravone Combining Ulinastatin on Brain Protection in Patients of Type A Aortic Dissection After Total Arch Replacement

WANG Xian-yue, DONG Wen-peng, YAN Tao, BI Sheng-hui, ZHANG Ben, LU Hua, WANG Xiao-wu, ZHANG Wei-da.
Department of Cardiovascular Surgery, The Military General Hospital of Guangzhou Command, Guangzhou (510010), Guangdong, China

ZHANG Wei-da, Email: xzwk_ZWD@hotmail.com

Objective: To observe the effect of edaravone combining ulinastatin on brain protection in patients of type A aortic dissection (AAD) after total arch replacement.Methods: A total of 60 AAD patients with total arch replacement in our hospital from 2014-09 to 2016-01 were prospectively studied. Based on peri-operative application of edaravone and ulinastatin, the patients were divided into 2 groups: EU group: 1) the patients received ulinastatin 300 000 U/8h and edaravone 0.5mg/Kg/12h from administration to 3 days post-operation, 2) during cardiopulmonary bypass, the patients received ulinastatin 300 000 U/2h and edaravone 0.5mg/Kg; Control group, the patients had no such treatment.n=30 in each group. The following items were observed: ①operative condition;②blood levels of specific brain injury markers as S-100 and neuron specific enolase (NSE) at different time points: beginning of surgery (T0), opening aorta clamp (T1), right after cardiopulmonary bypass (T2), entering ICU (T3), 24h post-operation (T4) and 3 days postoperation (T5); ③post-operative condition.Results: ①Durations of operation, cardiopulmonary bypass, cardiac arrest and bilateral antegrade selective cerebral perfusion (BACP), the frequency of BACP and UACP (unilateral antegrade selective cerebral perfusion), the lowest rectal temperature and blood levels of S-100, NSE at T0 were similar between 2 groups. ②Compared with Control group, EU group had decreased S-100 and NSE from T1 to T5,P＜0.05.③The in-hospital and ventilation time, frequency of PND and TND, the patients with CSS score≥16 before discharge and the in-hospital death rate were similar between 2 groups,P＞0.05.Conclusion: Edaravone combining ulinastatin had brain protective effect in AAD patients after total arch replacement; it may reduce blood specific brain injury markers while the clinical significance should be further investigated.

Aortic aneurysm; Aortic arch replacement; Trypsin inhibitor

2016-04-20）

（編輯：曹洪紅）

廣州市科技計劃項目（2011J4100021）；總后勤部臨床高新技術重大專項（2010gxjs031）；國家自然科學基金(81500298，81400223)；廣東省自然科學基金(2014A030310473)

510010 廣東省廣州市，廣州軍區廣州總醫院 心血管外科中心

王顯悅 博士研究生 主要從事主動脈夾層相關研究 Email:nnnd@hotmail.com 通訊作者：張衛達 Email:xzwk_ZWD@hotmail.com

R541

A

1000-3614（2017）03-0266-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2017. 03.014

方法：前瞻性分析2014-09至2016-01于我中心連續收治行全弓置換術治療的AAD患者60例。將圍術期使用依達拉奉和烏司他丁的30例患者為用藥組，用藥方法：（1）入院至術后3天：烏司他丁30萬 U/8 h，依達拉奉0.5 mg/（kg·12 h）；（2）體外循環中：烏司他丁30萬U/2 h，依達拉奉0.5 mg/kg；未使用依達拉奉和烏司他丁的30例患者為非用藥組。觀察指標：（1）術中：手術時間、體外循環時間、選擇性順行腦灌注時間、心臟停搏時間、最低直腸溫度以及雙側選擇性順行腦灌注（BACP）、單側選擇性順行腦灌注（UACP）例數；（2）腦損傷血液檢測指標：兩組患者于切皮時（T0）、開放主動脈時（T1）、停轉流時（T2）、術后入重癥監護病房時（T3）、術后24 h（T4）、術后3d（T5） 時S-100和神經元特異性烯醇化酶（NSE）水平；（3）術后臨床指標：住院時間、機械通氣時間、中國臨床神經功能缺損程度評分量表（CSS）評分、永久性神經功能缺損（PND）、一過性神經功能缺損（TND）例數和院內死亡例數。

結果：用藥組和非用藥組患者在手術時間、體外循環時間、心臟停搏時間、選擇性順行腦灌注時間、BACP和UACP方式選擇、術中最低直腸溫度差異無統計學意義。兩組患者T0時相S-100和NSE差異無統計學意義；與非用藥組比較，用藥組術后T1至T5時相S-100和NSE較低（P＜0.05）。兩組患者住院時間，手術后機械通氣時間、PND和TND發生例數、出院前CSS評分中型以上神經功能障礙≥16分的例數和院內死亡例數差異無統計學意義（P均＞0.05）。

結論：依達拉奉聯合烏司他丁對AAD行全弓置換術患者有腦保護作用，能降低腦損傷血液特異指標表達，但是否具有臨床意義有待進一步研究。