耳垂皺褶征與冠心病關系的研究進展

郭宇超綜述，吳煒審校

綜述

耳垂皺褶征與冠心病關系的研究進展

郭宇超綜述，吳煒審校

耳垂皺褶征是耳垂上出現的從耳屏到耳垂后外側緣的褶皺。耳垂皺褶征和多個心血管危險因素相關，薈萃分析和大規模流行病學調查顯示耳垂皺褶征是心血管疾病的獨立危險因素。目前耳垂皺褶征成因未明，可能的機制主要有特殊睡覺姿勢、遺傳學背景、提早衰老、氧化應激、膠原降解等。耳垂皺褶征可以作為一個早期識別心血管疾病的體征，有利于早期干預。

綜述；心血管疾??；外耳；危險因素

冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┦侨祟愖钪匾募膊∷劳鲈蛑籟1]。傳統的冠心病危險因素如年齡、體重指數、吸煙、糖尿病等已經被納入許多心血管疾病預測模型中，如Framingham危險評分、國人缺血性心血管病（ICVD）10年發病危險評分，但是這些評分系統只適合估計冠心病發病的風險而并不作為診斷手段。而臨床上常用的診斷方式如運動負荷試驗、冠狀動脈計算機斷層攝影術（CT）及其造影（CTA）和冠狀動脈造影受到便利性的限制。如果存在與冠心病相關的易于觀察的患者體征，能及時提示醫務人員對患者進行進一步篩查。耳垂皺褶征（ELC，圖1）定義為耳垂上出現耳屏到耳垂后外側緣的褶皺，至少占總耳垂長度的1/3[2,3]。多個研究發現，耳垂皺褶征與冠心病相關，是冠心病的獨立危險因素。本文從ELC與冠心病相關的流行病學、病理生理學兩方面總結近年發表文獻，闡述ELC與冠心病的相關性和基礎研究的進展。

圖1 典型雙側耳垂皺褶征陽性（黑色箭頭）

1 檢索策略

在pubmed編輯以下檢索式搜索近10年文獻，并人工剔除不相關文獻、非英語或非漢語文獻，閱讀全文后，手工納入10年前重要文獻，共檢索得到相關文獻30篇。檢索式：(（（frank sign) OR frank's sign) OR ear lobe crease) OR earlobe crease。在萬方及知網以下列檢索式檢索中國科技核心期刊文獻，并人工剔除無關文獻，共檢索得到相關文獻8篇。檢索式：frank征 + 耳垂皺褶 + 褶耳征 + 耳褶征。

2 ELC與心血管危險因素

ELC于1973年在《新英格蘭醫學雜志》上首次被Frank報道，Frank觀察到有耳垂皺褶的受試者20人中， 19人存在一個或者多個心血管危險因素[2]，因此ELC也被稱為Frank征。研究發現ELC和多個心血管危險因素相關，如年齡、性別、高血壓、吸煙、肥胖、糖尿病[4-6]。研究發現隨年齡增加，ELC愈加常見。2014年Christoffersen等[7]發表的哥本哈根心臟研究中發現各年齡組男性ELC陽性率大于女性，20～29歲男性和女性ELC陽性率分別為4%和0%，而80歲以上人群陽性率分別為44%和33%。此外在20～79歲各年齡組男性ELC陽性率均高于女性（P＜0.05）。但是一直有研究者爭議ELC與心血管疾病的相關性是由年齡和其他心血管危險因素混雜造成的假象[8]。此外ELC的危險因素和心血管疾病的危險因素也存在差異。Petrakis等[6]對于625位白人女性的研究發現，ELC和飲酒呈負相關，對于59歲以下女性尤為明顯，此研究結果和傳統觀念中酗酒是心血管疾病的危險因素的觀念有所不符，需要進一步在男性人群以及其他人種中進一步驗證。

3 ELC與心血管疾病

關于ELC研究的薈萃分析和大規模流行病學證據均提示，ELC是心血管疾病的獨立危險因素。在Lucenteforte等于2014年發表薈萃分析中，作者總結了2013-12以前發表的ELC與冠心病相關的研究，總共納入超過31 100名受試者，分析結果發現ELC對于冠心病診斷的總體敏感性為62%，總體特異性為67%，有ELC者患心血管病風險升高3.3倍；且在不同年齡亞組、不同性別亞組、不同人種亞組分析均顯示ELC為心血管疾病獨立危險因素[9]。但是該研究存在問題是納入的部分研究樣本量較小，多為橫斷面研究，有一定的選擇偏倚且沒有納入合適的對照組。而2014年發表的哥本哈根心臟研究公布了在普通人群中最大規模的前瞻性研究結果，該研究共納入了10 885名無缺血性心臟病患者，隨訪35年，發現ELC和缺血性心臟病[相對風險（RR）值分別為1.09，95%可信區間（CI）為1.01～1.18]以及心肌梗死相關[RR為1.09，95%CI為0.98～1.22][7]。由于動脈粥樣硬化癥（AS）與心血管疾病聯系密切，有研究將頸動脈內膜及中膜厚度[10,11]、脈搏波傳導速度[12,13]作為動脈粥樣硬化的檢測指標，發現ELC與AS相關，間接證明其與冠心病的相關性。中國人群也有類似的發現。國內學者Wu等[14]發現在中國行冠狀動脈造影的人群中，雙側的ELC是冠心病的獨立危險因素[比值比（OR）為3.408，95% CI為2.235～5.196）]。部分研究者認為ELC與心血管事件不獨立相關而和心血管危險因素相關， Cheng等對3 155名中國人ELC和心血管事件的相關性分析發現ELC并不能預測心血管事件，而和年齡相關[15]。

不同耳垂形狀與心血管事件（包括冠心病、卒中和周圍血管疾病）也有相關性。Claudia等研究ELC患者不同耳垂形狀和心血管事件的關系，對耳垂褶皺的長度（是否大于1/3）、傾斜度（對角線、與耳垂前緣平行、不能分類的耳垂）、深度（淺即模糊可見、中即能看見褶皺的末端、深即看不見褶皺末端）以及雙側性進行了亞組分析，研究發現雙側且均為對角線性的耳垂皺褶和心血管事件相關，但其他亞組分析顯示平行皺褶、褶皺深度、長度和心血管事件無關[3]。ELC還與除冠心病和動脈粥樣硬化以外其他一些疾病有關，如出血性卒中、蛛網膜下腔出血、壓力、焦慮、精神分裂癥、雙相情感障礙、高血壓、代謝綜合征或肥胖[15]?？傊F有大多數流行病學證據提示ELC與心血管事件相關，可以作為早期識別動脈粥樣硬化以及冠心病的臨床體征。

4 ELC的病理生理學機制

諸多流行病學證據證明了ELC和冠心病發生的相關性，但是背后的病理生理學機制尚不明確。目前認為ELC是一種獲得性體征，嬰兒和兒童中罕見，隨年齡增加，該體征愈加常見[7]。但何種因素導致了耳垂皺褶形成，何種機制將其與心血管疾病關聯，目前尚未有明確結論。目前主要有以下五種主要理論：

4.1 ELC和睡覺姿勢相關

在20世紀80年代，學者認為ELC與睡覺姿勢相關。臨床觀察發現早期皺褶晨起明顯，但在日間可以復原。Sapira等[16]發現受試者睡覺時耳垂會形成褶皺并折到耳朵后方，但是晨起后該情況消失，連續觀察6個月后耳垂形成了永久性的耳垂皺褶。

4.2 ELC有遺傳學背景

Elliott發現不同人種之間ELC發現率不同，高加索人種ELC發現率最高，黃種人發現率低，提示ELC背后可能有相關調控基因[8]。但是到目前為止，還未發現相關調控基因。研究者猜想不同人種之間生活方式的差異，例如吸煙率和肥胖率的不同可能ELC發生率不同的原因。

4.3 ELC是一種早老的標志

ELC的出現率與年齡相關，年齡越大ELC越常見，而年齡是心血管疾病重要危險因素，因此有學者認為ELC提示了患者相對于同齡人更早衰老。研究顯示具有禿頭、頭發變灰、皮膚褶皺等早老相關體征的患者更加易患心血管疾病[7,17]。Higuchi等[18]發現日本男性代謝綜合征患者中，有ELC的患者比無ELC患者外周血細胞端粒酶長度更短，該研究結果進一步支持ELC是一種早老的表現這一假說。

4.4 ELC與氧化應激相關

目前研究認為粥樣硬化與系統性的血管炎癥反應相關。Koyama等[19]比較134名ELC陽性受試者和89名ELC陰性受試者血清炎性標志物、氧化應激指標，發現ELC陽性者丙二醛化低密度脂蛋白（MDA-LDL）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、穿透素3（ PTX3）水平較高。ELC患者升高的炎癥標志物和氧化應激指標可能反映這部分患者易發展為動脈粥樣硬化。

4.5 ELC與膠原降解相關

組織學研究提示ELC與膠原以及彈力蛋白代謝相關。Shoenfeld等[20]對于大體耳垂標本進行切片染色，發現ELC陽性者彈力蛋白發生了斷裂、小血管壁周增厚，這種微血管變化可能間接反映了冠狀動脈血管床的病變。Elliott 等[8]比較了有和無耳垂皺褶志愿者的活檢結果，發現ELC陽性者的耳垂局部彈力蛋白發生了與皮膚老化類似的降解。而耳垂局部膠原蛋白及彈力蛋白降解反映了全身血管壁成分改變，提示與心血管疾病發生相關。目前主要有三種理論支持該假說。（1）血管老化和耳垂皺褶成因類似：病理學均表現為血管壁膠原空隙增大和彈力蛋白含量減少。而在臨床中血管老化常表現為動脈僵硬度的升高，并和心血管疾病的風險升高相關。Choi等[12]與Korkmaz等[13]分別發現ELC患者脈搏波傳導速度（PWV）和肱踝指數（AKI）上升，提示動脈僵硬度上升。（2）糖基化終末產物可導致血管膠原支鏈增加，減弱血管彈性：年齡增長后血管壁糖基化終末產物增加，引起血管膠原間支鏈富集，最終減弱血管彈性[21]。（3）巨噬細胞受體與膠原結構類似：巨噬細胞通過表面受體識別并處理膽固醇，耳垂膠原含有甘氨酸-X-Y單體重復形成的三重螺旋，這種結構和巨噬細胞表面處理膽固醇的受體類似。如果ELC者耳垂的膠原結構遭到了破壞，研究者猜測巨噬細胞處理運輸膽固醇的受體也會遭到破壞，導致的動脈粥樣硬化斑塊形成，從而導致冠心病的發生[16]。但是此后并沒有相關的細胞學研究進一步證實這一點，也尚未有研究比較ELC與血脂異常的關系。

總之，ELC陽性者可能有著未知的易感基因或更多的心血管危險因素，從而導致氧化應激狀態變化以及端粒酶縮短，這部分人的血管壁表現的比常人更早老，更加易患動脈粥樣硬化以及心血管疾病。

5 總結

ELC是一個易于觀察的體征，目前大量流行病學證據提示ELC陽性者和心血管疾病相關，可以在臨床中識別高?；颊?，但耳垂皺褶是否和心血管疾病獨立相關目前尚未有定論。ELC陽性者心血管危險因素較多、氧化應激壓力大，可能是早老的標志，從而更加易患心血管疾病。因此可以嘗試在臨床工作中將ELC作為一個早期識別心血管疾病的體征，及早進行宣教、預防和干預。

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2016-07-01）

（編輯：梅平）

100730 北京市，北京協和醫學院 中國醫學科學院 北京協和醫院 心血管內科

郭宇超 博士研究生 研究方向為心血管內科 Email：thuguoyuchao@foxmail.com 通訊作者：吳煒 Email：camsww@hotmail.com

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1000-3614（2017）03-0295-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.03.021