基于腸道微生態(tài)探索“補(bǔ)脾益腎”法治療慢性腎臟病的新思路＊

吉春蘭，卓若君，吳禹池，盧釗宇，劉旭生，黃春林，鄒 川＊＊

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院 廣州 510405；2.廣東省中醫(yī)院腎病科 廣州 510120）

基于腸道微生態(tài)探索“補(bǔ)脾益腎”法治療慢性腎臟病的新思路＊

吉春蘭1，卓若君1，吳禹池2，盧釗宇2，劉旭生2，黃春林2，鄒 川2＊＊

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院 廣州 510405；2.廣東省中醫(yī)院腎病科 廣州 510120）

慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）是由各種原因引起的慢性腎臟結(jié)構(gòu)和功能障礙，發(fā)病率、患病率已呈上升趨勢(shì)，成為全球性的重要健康問題。越來越多的研究表明，慢性腎臟病進(jìn)展的重要指標(biāo)因素之一是患者腸道菌群發(fā)生紊亂，血清內(nèi)毒素水平升高?，F(xiàn)代中醫(yī)學(xué)家認(rèn)為，慢性腎臟病主要病機(jī)為脾腎虧虛，治療大法為健脾補(bǔ)腎。而脾居中焦，具有運(yùn)化抗邪之功能，這種運(yùn)化抗邪的功能與腸道菌群對(duì)機(jī)體代謝、免疫等功能極其相似，后者可能是脾生理功能的生物學(xué)基礎(chǔ)之一。本文從現(xiàn)代腸道微生態(tài)與代謝的角度系統(tǒng)闡述了從中醫(yī)“脾”論治慢性腎臟病（CKD）的現(xiàn)代理論基礎(chǔ)，主要包括：1.腸道微生物及其代謝與脾胃的聯(lián)系：中醫(yī)“脾”生理功能的現(xiàn)代生物學(xué)基礎(chǔ)可能與腸道微生物對(duì)機(jī)體代謝及免疫功能等的影響有關(guān)；2.腸道微生物及其代謝與慢性腎臟病的關(guān)系：慢性腎臟病患者胃腸功能紊亂，其腸道微生態(tài)也發(fā)生紊亂，從而產(chǎn)生蛋白結(jié)合毒素，影響慢性腎臟病患者的愈后，基于此對(duì)CKD進(jìn)行防治是現(xiàn)在研究的熱點(diǎn)；3.慢性腎臟病從脾胃論治的源流和現(xiàn)狀：慢性腎臟病遷延日久，損耗人體正氣，屬于慢性疾病中虛勞性疾病的一種，脾虛是其核心病機(jī)之一，因此健脾法應(yīng)該貫穿治療的始終。且在前期臨床研究的基礎(chǔ)上，結(jié)合腸道菌群及其代謝的理論，提出了基于系統(tǒng)生物學(xué)技術(shù)開展進(jìn)一步研究的思路。

慢性腎臟病 中醫(yī)理論 腸道菌群 從脾論治

1 慢性腎臟病從“脾”論治的源流和現(xiàn)狀

1.1 慢性腎臟病從“脾”論治的源流

《素問·五藏別論》有云：“夫胃大腸小腸三焦膀胱，此五者，天氣之所生也，其氣象天，故寫而不藏，此受五藏濁氣，名曰傳化之府，此不能久留，輸寫者也。魄門亦為五藏使，水谷不得久藏?！蹦c道是傳化五臟濁氣的通道，胃腸道功能紊亂，必然導(dǎo)致濁毒的滯留。中醫(yī)理論認(rèn)為,慢性腎臟病病機(jī)正虛邪實(shí)貫穿始終,可伴以濁邪化熱。腎陽衰微為起病之源,致脾失溫養(yǎng),脾陽亦虛,晚期氣陰俱虛,營血亦虧,致病情加重。由于脾腎衰敗,脾失固攝,腎失封藏,三焦氣化嚴(yán)重障礙,分清泌濁之功能減退,人體代謝產(chǎn)物滯留體內(nèi),致濕濁不泄,久存于體內(nèi)而致臟腑功能日益衰退。隨著科學(xué)研究的深入與中醫(yī)藥的發(fā)展，大家逐漸形成共識(shí)，健脾法在慢性虛勞性疾病中的作用十分重要，被認(rèn)為應(yīng)該貫穿始終，即使病情需要補(bǔ)腎為主，也應(yīng)酌情配伍健脾的藥物，以促進(jìn)藥物的運(yùn)化吸收。

在古代醫(yī)家治療虛勞性疾病理論和實(shí)踐的基礎(chǔ)上，現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)家認(rèn)為慢性腎臟病主要病機(jī)為脾腎虧虛，治療大法為健脾補(bǔ)腎，結(jié)合疾病分期進(jìn)行論治，大致有如下規(guī)律：疾病的早期（CKD1-2期）以腎虛為主，當(dāng)以補(bǔ)腎固腎為主；疾病的中期（CKD3-4期）脾腎兩虛，法當(dāng)健脾補(bǔ)腎；疾病的后期（CKD5期）以脾虛濁毒內(nèi)盛為主，法當(dāng)健脾泄?jié)帷Ｍ瑫r(shí)大家強(qiáng)調(diào)健脾法在慢性腎臟病中的作用，認(rèn)為健脾法應(yīng)該貫穿始終，如國醫(yī)大師張琪認(rèn)為慢性腎臟病中脾胃證候出現(xiàn)頻率高（單純脾胃證候47.73%，與脾胃相關(guān)證候11.46%），持續(xù)時(shí)間長，調(diào)理脾胃效果顯著[1-3]。

1.2 慢性腎臟病從“脾”論治的研究現(xiàn)狀

1.2.1 從“脾”論治慢性腎臟病的中藥藥理研究

現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎的中藥，如山茱萸、淫羊藿、蟲草、菟絲子等，一般具有抑制炎癥與增強(qiáng)免疫、減輕氧化應(yīng)激損傷、抑制腎小球膜細(xì)胞增生、減輕腎小管及腎間質(zhì)的損傷等功效，從而延緩慢性腎臟病的進(jìn)展。部分健脾的中藥，如人參、黃芪等，也有類似作用[4-11]。但現(xiàn)代研究顯示健脾類方藥，如四君子湯、補(bǔ)中益氣湯具有促進(jìn)消化吸收，調(diào)節(jié)胃腸功能，調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂等藥理作用[12-15]；理氣健脾化濕的中藥，如木香、砂仁、陳皮、藿香、半夏、大腹皮、厚樸等可以促進(jìn)胃、小腸、大腸的蠕動(dòng)，促進(jìn)胃腸排空，有效的緩解胃腸功能紊亂和便秘[16-18]；清熱健脾泄?jié)岬闹兴幋怼簏S，不僅具有抑菌作用，還能促進(jìn)腸黏膜上皮分泌多種免疫物質(zhì)，保護(hù)和維持腸道粘膜屏障的生理完整性，降低腸道黏膜的通透性，減少其毒素的產(chǎn)生和菌群的移位，并通過加強(qiáng)腸蠕動(dòng)而促進(jìn)內(nèi)毒素等腸源性毒素隨糞便排出[19,20]。

從中醫(yī)健脾處方用藥經(jīng)驗(yàn)我們不難發(fā)現(xiàn)，健脾多以調(diào)節(jié)腸胃功能紊亂、減少內(nèi)毒素產(chǎn)生和菌群移位、促進(jìn)內(nèi)毒素排出等途徑來實(shí)現(xiàn)。而現(xiàn)代研究表明，慢性腎臟病進(jìn)展的重要指標(biāo)因素之一是患者腸道菌群發(fā)生紊亂。由此可知，通過健脾使腸道菌群趨于穩(wěn)定與健康，將對(duì)慢性腎臟病起到一定的積極作用。另外，健脾中藥處方中用到的人參、黃芪等中藥材，與補(bǔ)腎類中藥具有相似的功效，這也提示我們?cè)谥嗅t(yī)理論的指導(dǎo)下從“脾”論治慢性腎臟病具有一定的中醫(yī)藥理理論基礎(chǔ)。

1.2.2 從“脾”論治慢性腎臟病的機(jī)制研究

近年來，我們根據(jù)慢性腎臟病的嚴(yán)重程度分期制定了不同的中醫(yī)優(yōu)化診療方案，正在開展符合循證醫(yī)學(xué)的多中心大型臨床研究：如慢性腎炎蛋白尿和慢性腎臟病4期中醫(yī)治療方案驗(yàn)證和推廣應(yīng)用研究（中醫(yī)藥行業(yè)科研專項(xiàng)201007005）；中醫(yī)藥治療慢性腎臟病5期（非透析）的效果比較研究（國家科技支撐計(jì)劃2013BAI02B00）等，尤其是針對(duì)慢性腎臟病4-5期，“濁毒內(nèi)蘊(yùn)”的關(guān)鍵病機(jī)，黃春林教授主張應(yīng)用通腑降濁法來祛邪扶正，強(qiáng)調(diào)辨證應(yīng)用大黃復(fù)方制劑灌腸來緩下濁毒，從而恢復(fù)脾胃氣機(jī)升降，同時(shí)起到“祛邪扶正、降濁保腎”的作用[21]。在黃教授調(diào)脾護(hù)腎思路的指導(dǎo)下，我們從慢性腎臟病的腸-腎軸角度，著重探索了大黃復(fù)方灌腸治療慢性腎臟病4-5期的作用機(jī)制。大黃是傳統(tǒng)中藥，可瀉熱通腑，涼血解毒，逐瘀通經(jīng)，現(xiàn)代藥理研究表明大黃含大黃酸、大黃素、大黃酚、蘆薈大黃素、大黃素甲醚等游離蒽醌衍生物。大黃可減輕內(nèi)毒素性低血壓，消除氧自由基，降低再灌注期血漿、肺、小腸等內(nèi)源性一氧化氮的水平，降低腸、肝、肺毛細(xì)血管通透性，減輕內(nèi)毒素引起的腸壁血管通透性增加，防止腸道細(xì)菌移位及內(nèi)毒素進(jìn)入血循環(huán)，在腎臟病中被廣泛應(yīng)用。

在一項(xiàng)小樣本非隨機(jī)對(duì)照研究中，我們考察了大黃復(fù)方灌腸對(duì)慢性腎功能衰竭臨床癥狀、血清腸源性尿毒素（硫酸吲哚酚、血尿素氮、血尿酸）及血肌酐的影響，結(jié)果顯示以大黃為主的中藥復(fù)方灌腸后可以使慢性腎功能衰竭患者大便次數(shù)增加，在一定程度上改善了慢性腎功能衰竭患者濁毒內(nèi)蘊(yùn)的證侯，使血尿素氮、硫酸吲哚酚的濃度在短時(shí)間內(nèi)（2周）明顯下降（14.34±10.69 vs 9.20±6.74，P＜0.05）[22]。

在另一項(xiàng)小樣本非隨機(jī)對(duì)照研究中，我們初步評(píng)價(jià)了以大黃為主的中藥復(fù)方灌腸對(duì)CKD5非透析期患者腸道菌群和腸道屏障功能失調(diào)的改善作用。結(jié)果顯示灌腸治療組的益生菌（雙歧桿菌、乳桿菌）菌落計(jì)數(shù)較對(duì)照組顯著增加（p＜0.01）；灌腸治療組的D-乳酸水平較對(duì)照組明顯降低（p＜0.05）；灌腸治療組的內(nèi)毒素水平較對(duì)照組也明顯降低（p＜0.01）。說明以大黃為主的中藥復(fù)方灌腸對(duì)CKD5非透析期患者腸道菌群失調(diào)和腸道屏障功能紊亂具有一定的改善作用[23]。

實(shí)驗(yàn)研究也證實(shí)，以大黃為主的中藥復(fù)方灌腸可以降低腎衰大鼠血中的尿毒癥毒素含量，如血肌酐、血尿素氮、血尿酸等的含量，改善腎臟病理損傷[24,25]，但進(jìn)一步深入的機(jī)制研究卻非常有限。在前期的5/6腎切除大鼠實(shí)驗(yàn)研究中我們發(fā)現(xiàn)，慢性腎臟病來自血液循環(huán)的病理刺激在慢性腎臟病進(jìn)展中發(fā)揮的作用不容忽視，以大黃為主的中藥復(fù)方可能通過減少血液循環(huán)中病理刺激的來源而起到腎臟保護(hù)作用[26]。進(jìn)一步研究提示，以大黃為主的中藥復(fù)方結(jié)腸給藥可能對(duì)腸-腎軸關(guān)鍵菌群具有全面調(diào)節(jié)作用，從而改善結(jié)腸粘膜屏障，減少多種致病菌、毒素（內(nèi)毒素、硫酸吲哚酚）的產(chǎn)生，進(jìn)一步改善全身系統(tǒng)炎癥狀態(tài)和腎臟纖維化[27,28]。

因此，我們認(rèn)為健脾法和補(bǔ)腎法在慢性腎臟病不同階段的應(yīng)用應(yīng)各有側(cè)重，并且其主要作用機(jī)制也各有不同，如對(duì)于慢性腎臟病的早中期（CKD1-3期），以運(yùn)用補(bǔ)腎中藥為主，通過調(diào)整整體免疫狀態(tài)，減輕腎臟局部的免疫炎癥損傷而起到主要治療作用；對(duì)于慢性腎臟病中后期（CKD4-5期），尤其是慢性腎臟病5期，需應(yīng)用健脾泄?jié)岬闹兴帪橹?，通過加強(qiáng)腸動(dòng)力，調(diào)整腸道菌群，減少腸道毒素的吸收，增加其排出，保護(hù)腸道粘膜，從而減輕腸源性尿毒癥毒素等的炎癥及氧化應(yīng)激對(duì)于心腎等重要器官的損傷，延緩慢性腎臟病進(jìn)展。

結(jié)合我們前期的臨床和實(shí)驗(yàn)研究均表明，從“脾”論治慢性腎臟病可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群從而達(dá)到治療慢性腎臟病的效果。那么腸道菌群究竟在人體生命活動(dòng)中扮演著怎樣的角色？與慢性腎臟病有著怎樣的聯(lián)系？

2 腸道菌群及其代謝與慢性腎臟病的關(guān)系

2.1 腸道菌群及其代謝

在人體的胃腸道內(nèi)寄居著包括細(xì)菌、真菌和原生生物等約500種微生物，約1014個(gè)細(xì)菌細(xì)胞，相當(dāng)于人體表面細(xì)胞總數(shù)的10倍，而其包含的基因數(shù)目是人基因組的100倍。如此龐大的微生物群落被當(dāng)作是人體后天獲得的獨(dú)立“器官”，其在宿主消化、營養(yǎng)、代謝、免疫等方面均發(fā)揮著極其重要的作用[29,30]。Nicholson曾提出“超級(jí)生物體（Superorganism）”的概念，認(rèn)為人是由人體真核細(xì)胞和體內(nèi)共生的微生物群落所共同構(gòu)成的“超級(jí)生物體”，認(rèn)為人體及其菌群之間存在著復(fù)雜的相互影響相互作用的過程[31]。腸道菌群參與食物的消化吸收，能降解一些大分子物質(zhì)，其產(chǎn)物可能被宿主或其他類群的腸道微生物所利用，形成一系列的物質(zhì)能量代謝通路。腸道微生物具有許多宿主不具備的酶，這些酶能夠代謝宿主本身無法代謝的物質(zhì)，如纖維素、半纖維素、膠質(zhì)等植物性多糖以及菊粉等寡糖，由此產(chǎn)生的單糖及短鏈脂肪酸能夠被宿主所利用[32]。

微生物基因組中富含參與糖類、氨基酸、維生素、膽固醇代謝和外來化合物代謝（如藥物等）相關(guān)的基因，這些基因的多樣性為人體提供了各種獨(dú)有的酶和生化代謝通路，是人體代謝的重要參與者[33]。例如微生物通過發(fā)酵降解多糖、寡糖來產(chǎn)生能量，還可以在厭氧條件下代謝肽和蛋白質(zhì)[34]。腸道菌群發(fā)酵碳水化合物，其代謝的終產(chǎn)物是短鏈脂肪酸[35]，主要包括乙酸、丙酸和丁酸[36]，戊酸和己酸的產(chǎn)量則要少得多；甲酸也是菌群發(fā)酵的產(chǎn)物，不過很容易被繼續(xù)分解產(chǎn)生氫氣和二氧化碳。短鏈脂肪酸對(duì)宿主具有重要的生理功能，結(jié)腸內(nèi)由菌群發(fā)酵產(chǎn)生短鏈脂肪酸的95%都能被宿主腸壁快速吸收利用。結(jié)腸的上皮細(xì)胞甚至可以吸收腸道菌群產(chǎn)生的丁酸鹽，且是其主要能量來源，而醋酸鹽和丙酸鹽最終可以被肝臟、肌肉組織所代謝，為寄主提供營養(yǎng)[37]。腸道菌群在維生素如維生素K的合成及各種離子如鈣、鎂、鐵的吸收[38,39]中也發(fā)揮著重要作用。另外，腸道菌群能產(chǎn)生多種酶參與各種藥物在人體的代謝，尤其是對(duì)中藥的代謝，從而使藥物在人體內(nèi)發(fā)揮作用[40]。

2.2 慢性腎臟病與腸道菌群的關(guān)系

現(xiàn)代研究表明，慢性腎臟病患者腸道菌群發(fā)生紊亂，血清內(nèi)毒素水平升高，是慢性腎臟病進(jìn)展的一個(gè)重要因素[41]。慢性腎衰模型大鼠切除結(jié)腸后，對(duì)其腸道菌群及尿毒癥毒素進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)慢性腎衰模型大鼠血液及尿液的硫酸吲哚酚、硫酸甲基苯酚較對(duì)照組均升高；在結(jié)腸切除的慢性腎衰模型大鼠的腸道菌群組成也減少，尤其是梭狀芽孢桿菌、類桿菌屬豐度有明顯的下降?？梢?，慢性腎衰模型大鼠腸道菌群發(fā)生紊亂，并使得大鼠血液及尿液中的尿毒癥毒素水平均升高[42]。硫酸吲哚酚、馬尿酸鹽等毒素在慢性腎衰模型大鼠的腸道中可分離得到[43]。因此，慢性腎衰大鼠血清中的內(nèi)毒素極有可能來源于腸道。其他研究也提示相類似的結(jié)果[44,45]。慢性腎衰狀態(tài)下腸道菌群發(fā)生紊亂，其中含有產(chǎn)氨酶的腸道菌群大量繁殖，而慢性腎功能衰竭致腸道動(dòng)力下降，容易使蛋白質(zhì)和氨基酸等營養(yǎng)物質(zhì)在腸道內(nèi)潴留，大量繁殖的致病菌（如腸桿菌科）能夠酵解潴留的蛋白質(zhì)從而產(chǎn)生硫酸吲哚酚（indoxyl sulfate）、硫酸對(duì)甲酚（p-cresyl sulfate）、氧化三甲胺（TMAO）等代謝性毒素，大量繁殖的致病菌還可以產(chǎn)生大量的內(nèi)毒素[46-51]。未消化的蛋白質(zhì)、氨基酸等物質(zhì)經(jīng)失調(diào)的腸道菌群發(fā)酵產(chǎn)生大量氨，進(jìn)而與水化合產(chǎn)生氨水，直接腐蝕腸道黏膜。同時(shí)短鏈脂肪酸的減少，導(dǎo)致慢性腎臟病患者腸道屏障功能被破壞。

實(shí)驗(yàn)研究還表明，結(jié)腸壁彌漫性炎癥狀態(tài)使結(jié)腸上皮細(xì)胞之間的緊密連接崩解，腸黏膜屏障被顯著破壞，腸道細(xì)菌及內(nèi)毒素經(jīng)過損傷和破裂的腸粘膜上皮細(xì)胞間的緊密連接進(jìn)入體內(nèi)[45,52]，降低腎臟清除率[53]。移位的內(nèi)毒素和細(xì)菌代謝物進(jìn)入體循環(huán)，刺激宿主發(fā)生炎癥反應(yīng)，從而誘導(dǎo)腎衰竭患者體內(nèi)氧化應(yīng)激，進(jìn)而產(chǎn)生各種炎癥因子并促使腎臟小管間質(zhì)纖維化和心血管的損傷[54]，引起慢性腎臟病進(jìn)展和心血管事件發(fā)生率升高，從而使死亡率上升[55]。

因此對(duì)于如何減少腸源性毒素的生成，以及控制、阻斷其作用環(huán)節(jié)，國外學(xué)者Vaziri等提出了慢性腎臟病進(jìn)展和干預(yù)的慢性腎臟病-結(jié)腸軸理論（The theory of gut-kidney axis），并成為近年國內(nèi)外延緩慢性腎衰進(jìn)展的研究熱點(diǎn)之一[48]。國外在清除腸源性尿毒癥毒素--硫酸吲哚酚、硫酸對(duì)甲酚的研究，主要集中在兩個(gè)方面，一是通過調(diào)整腸道菌群來減少毒素的生成[56]，二是通過口服腸道吸附劑來吸附腸源性毒素及其前體，從而減少毒素的吸收，促進(jìn)其排泄[57]。但上述兩種干預(yù)措施的效果還有待進(jìn)一步評(píng)價(jià)。

由此可見，腸道菌群紊亂與慢性腎臟病的進(jìn)展密切相關(guān)。因此，腸道菌群逐漸成為我們研究慢性腎臟病的一個(gè)重要靶點(diǎn)。

3 腸道菌群及其代謝與中醫(yī)脾胃的關(guān)系

腸道是人體最大的免疫器官，人的腸黏膜面積約300 m2，等于皮膚表面積的2倍。腸道內(nèi)的黏膜免疫系統(tǒng)由與腸相關(guān)淋巴組織（gut associated lymphoid tissue，GALT）組成，每時(shí)每刻腸道黏膜都要接觸大量抗原，擔(dān)負(fù)著重要的免疫功能。腸道菌群可通過調(diào)節(jié)免疫增強(qiáng)作用（Immunopotentiation）同時(shí)調(diào)節(jié)黏膜中的體液免疫和細(xì)胞免疫水平，促進(jìn)各種免疫活性細(xì)胞的分化以及促進(jìn)免疫細(xì)胞產(chǎn)生IgA、IgM等抗體及細(xì)胞因子以形成免疫屏障。擬桿菌對(duì)IgA和IgM分泌細(xì)胞的發(fā)育尤為重要[58]。腸道菌群還能明顯激活巨噬細(xì)胞活性、促進(jìn)細(xì)胞因子介導(dǎo)素的分泌，提高宿主的抗病能力。研究發(fā)現(xiàn)，無菌動(dòng)物的黏膜基質(zhì)疏松，僅含有少量淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞，無漿細(xì)胞，腸淋巴濾泡叢小而少[59,60]。

正常情況下，腸道菌群與人體及外界環(huán)境間保持著一種相對(duì)平衡的狀態(tài)，以維持機(jī)體健康。一旦這種微生態(tài)平衡被打破，腸道菌群失調(diào)，便會(huì)引起疾病的產(chǎn)生。研究表明腸道菌群與疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[61]。一旦腸道菌群失調(diào)，如數(shù)量、比例、位置、代謝產(chǎn)物等改變，將會(huì)導(dǎo)致人體出現(xiàn)疾病，且人體一旦發(fā)生疾病，也可引起腸道菌群的改變。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“脾”居中焦，具有運(yùn)化水谷產(chǎn)生精微的功能，是氣血生化之源，一年四季脾氣旺盛則不受外邪的侵襲?，F(xiàn)代中醫(yī)學(xué)家認(rèn)為“脾”的這種“運(yùn)化”和“抗邪”的功能與腸道菌群對(duì)機(jī)體代謝、免疫等功能的作用具有極其相似之處，后者可能是中醫(yī)“脾”生理功能的生物學(xué)基礎(chǔ)之一[62-65]。即：腸道菌群保持相對(duì)穩(wěn)態(tài)—脾胃功能正常，腸道菌群行使正常的代謝營養(yǎng)功能—化生水谷精微；腸道微生態(tài)紊亂—脾失健運(yùn)，腸道菌群代謝發(fā)生異?！a(chǎn)生濕熱、濁毒等邪實(shí)。調(diào)節(jié)腸道微生物可防治多種疾病，如肥胖、糖尿病、慢性腎病、肝硬化、感染性腹瀉、膿毒血癥等，而中醫(yī)認(rèn)為“脾”為后天之本，氣機(jī)升降之樞紐，氣血生化之源，從脾胃調(diào)理五臟六腑進(jìn)而防治多種疾病，其機(jī)制與調(diào)節(jié)腸道菌群及其代謝相符[66,67]。

因此，從“脾”論治腎臟病既符合中醫(yī)理論，也符合腸道菌群及其代謝的機(jī)制，是交匯中西醫(yī)的一座橋梁，承接了我國從古至今運(yùn)用調(diào)脾法治療腎臟病的悠久歷史，也將開拓調(diào)節(jié)腸道菌群治療慢性腎臟病的新視角。

4 展望

近年來，隨著系統(tǒng)生物學(xué)的逐步建立與發(fā)展，各種用于腸道菌群研究的分子生物學(xué)技術(shù)包括二代測(cè)序、qPCR（即實(shí)時(shí)熒光定量核酸擴(kuò)增檢測(cè)系統(tǒng)））、DGGE/TGGE、T-RFLP、微陣列等以及相關(guān)生物信息學(xué)技術(shù)已趨完善。對(duì)于腸道菌群的研究更傾向于其整體性及多樣性，如通過宏基因組學(xué)、宏轉(zhuǎn)錄組學(xué)及其代謝組學(xué)來探索腸道內(nèi)共生微生物的群體行為，解釋其與宿主的生理及病理關(guān)系[68-69]。因此我們可以通過宏基因組學(xué)等系統(tǒng)生物學(xué)的方法，闡明致病菌及其代謝毒素引起的各種中醫(yī)證候表現(xiàn)之間的分子機(jī)制，為基于整體腸道細(xì)菌的中醫(yī)藥靶向治療提供依據(jù)。這種基于系統(tǒng)生物學(xué)的方法探索調(diào)理脾胃法對(duì)慢性腎臟病腸道菌群及其代謝的影響，必將為慢性腎臟病診治開辟一片新的天地。

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Exploration of“Spleen-tonifying and Kidney-nourishing”Method in Traditional Chinese Medicine Treatment for Chronic Kidney Disease:from Insight of Gut Microbiome and Metabolism

Ji Chunlan1,Zhuo Ruojun1,Wu Yuchi2,Lu Zhaoyu2,Liu Xusheng2,Huang Chunlin2,Zou Chuan2
(1.The 2nd Affiliated Clinical Medical College,Guangzhou University of Chinese Medicine,Guangzhou 510405,China;2.Nephrology Department,Guangdong Provincial Hospital of Chinese Medicine,Guangzhou 510120,China)

Chronic kidney disease(CKD)is a chronic renal structure change and dysfunction caused by a variety of causes.The incidence and prevalence of CKD have been on the rise,becoming a major global health problem.An increasing number of studies had shown that one of the important indicators of CKD progression was the disorder of gut microbiome and elevated levels of serum endotoxin.Modern physicians of traditional Chinese medicine(TCM)believed that the main pathogenesis of CKD was spleen and kidney deficiency.And the therapeutic regimen was invigorating spleen and nourishing the kidney.Spleen is in the middle burner.It has the function of transportation and resistance to evil,which was extremely similar to the function of gut microbiome in metabolism and immunity.The latter might be one of the biological bases of physiological function of spleen.This comprehensive review presented the modern theoretical basis of spleen-based TCM treatment methods for CKD from the insight of modern gut microbiome and metabolism.Firstly,gut microbiome and its metabolism were associated with the spleen in TCM theory.Gut microbiome affected individual metabolism and immune function,which could provide a modern biological basis for explaining the physiological function of the spleen.Secondly,gut microbiome and its metabolism were correlated with CKD:intestinal flora disturbance occurred in CKD patients,producing enterogenous toxins as their metabolites,which become the important factors affecting prognosis.Thirdly,as for its origin,development and current status based on the spleen theory,CKD was one of various consumptive diseases.Spleen insufficiency was one of their critical pathogenic mechanisms.Therefore,tonifying the spleen should be a treatment method to maintain throughout the entire treatment.On the basis of our previous clinical studies and the hypothesis of gut microbiome and metabolism,we proposed further studies which were also based on system biology and its technology.

Chronic kidney disease,traditional Chinese medicine theory,gut microbiome,treatment based on spleen theory

10.11842/wst.2017.07.017

R-331

A

慢性腎臟?。–KD）是指腎臟病理學(xué)檢查異常，或腎損害的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)（如血、尿成分或影像學(xué)檢查）異常，或腎小球?yàn)V過率低于60 ml?min-1?1.73 m-2持續(xù)至少3個(gè)月。慢性腎臟病的病因主要有原發(fā)性腎小球腎炎、高血壓腎小動(dòng)脈硬化、糖尿病腎病、繼發(fā)性腎小球腎炎、腎小管間質(zhì)病變（慢性腎盂腎炎、慢性尿酸性腎病、梗阻性腎病、藥物性腎病等）、缺血性腎病、遺傳性腎病（多囊腎、遺傳性腎炎）等。據(jù)有關(guān)統(tǒng)計(jì)，美國成人慢性腎臟病的患病率已高達(dá)11.3%；我國部分報(bào)告，慢性腎臟病的患病率約為10%。慢性腎臟病已逐漸成為危害人類健康的主要慢性疾病。

中醫(yī)理論認(rèn)為,慢性腎臟病病機(jī)正虛邪實(shí)貫穿始終，是慢性虛勞性疾病中的一種。隨著科學(xué)研究的深入與中醫(yī)藥的發(fā)展，大家逐漸形成共識(shí)，健脾法在慢性虛勞性疾病中的作用十分重要?，F(xiàn)代研究表明，慢性腎臟病患者腸道菌群發(fā)生紊亂，血清內(nèi)毒素水平升高，是慢性腎臟病進(jìn)展的一個(gè)重要因素。而“脾”居中焦，具有運(yùn)化水谷產(chǎn)生精微的功能。現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)家認(rèn)為“脾”的這種“運(yùn)化”和“抗邪”的功能與腸道菌群對(duì)機(jī)體代謝、免疫等功能的作用具有極其相似之處，后者可能是中醫(yī)“脾”生理功能的生物學(xué)基礎(chǔ)之一。調(diào)節(jié)腸道微生物可防治多種疾病，從脾胃調(diào)理五臟六腑進(jìn)而防治多種疾病，其機(jī)制與調(diào)節(jié)腸道菌群及其代謝相符。本文從現(xiàn)代腸道微生態(tài)與代謝的角度闡述了中醫(yī)“脾”論治慢性腎臟病的現(xiàn)代理論基礎(chǔ)

2017-05-11

修回日期：2017-07-05

＊ “十二五”國家科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目（2013BAI02B00）：中醫(yī)藥治療慢性腎臟病5期（非透析）的效果比較研究，子課題：基于名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)的中藥灌腸治療慢性腎臟病5期方案的循證優(yōu)化研究，負(fù)責(zé)人：鄒川；國家自然科學(xué)基金委青年基金項(xiàng)目（81202819）：基于腸腎軸理論模型探討大黃結(jié)腸給藥改善腎間質(zhì)纖維化的機(jī)制研究，負(fù)責(zé)人：鄒川；國家中醫(yī)藥管理局2011年全國名老中醫(yī)傳承工作室建設(shè)項(xiàng)目（2012KT1301）：黃春林全國名老中醫(yī)藥專家傳承工作室，負(fù)責(zé)人：劉旭生；廣東省中醫(yī)院院內(nèi)專項(xiàng)（YN2016MJ05）：基于宏基因組學(xué)探索大黃灌腸對(duì)TLR4通路介導(dǎo)的腸腎軸系統(tǒng)炎癥的調(diào)控機(jī)制，負(fù)責(zé)人：鄒川。

＊＊ 通訊作者：鄒川，博士，副主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師，主要研究方向：中醫(yī)藥治療腎臟病。

（責(zé)任編輯：張 靜，責(zé)任譯審：王 晶）