大腸癌證候及其現代生物醫學內涵研究＊

閆 霞，鄭佳露，胡 兵＊＊

（1.上海中醫藥大學附屬龍華醫院，腫瘤科 上海 200032；2.上海市中醫藥研究院，中醫腫瘤研究所 上海 200032）

大腸癌證候及其現代生物醫學內涵研究＊

閆 霞1,2，鄭佳露1，胡 兵1,2＊＊

（1.上海中醫藥大學附屬龍華醫院，腫瘤科 上海 200032；2.上海市中醫藥研究院，中醫腫瘤研究所 上海 200032）

大腸癌（Colorectal cancer，CRC）可以歸屬于多個中醫病證，臨床表現復雜，可以呈現多種證候。現代研究初步揭示大腸癌證候與病理、細胞類型、分期及預后有密切關系；手術、化療等現代治療對大腸癌的證候有一定的影響；現代中醫同時對大腸癌濕熱蘊結、瘀血內阻、脾氣虧虛、氣血兩虛、肝腎陰虛等證候的生物醫學內涵進行了廣泛的研究。這些研究對大腸癌證候的客觀化和規范化研究有積極的意義。

大腸癌 中醫 證候 生物標志 病理

大腸癌可以歸屬于中醫“臟毒”、“鎖肛痔”、“腸中積聚”、“腸覃”、“積聚”、“息肉”等范疇。大腸癌臨床表現復雜，可以呈現多種證候，總屬本虛標實；疾病初期多見濕、瘀、氣血凝滯等證候，以實為主，隨著病情進展可見虛損證候，主要涉及于脾、腎、肝和肺；現代中醫發展了癌毒病機，可以認為毒、濕、虛是大腸癌的基本病機；大腸癌臨床可見濕熱蘊結、寒濕困脾、瘀毒阻滯、氣血兩虛、脾腎陽虛、肝腎陰虛等證候[1-4]。

1 證候與大腸癌病理及預后

研究表明大腸癌不同分期與證候有一定關系。江濱等[5]臨床觀察結果顯示直腸癌患者Dukes B、C期以氣血瘀滯型最為常見，該證型患者腫瘤病灶距肛門的平均距離大于濕熱毒蘊者，術前分型為氣血淤滯型保肛手術的幾率較大。王曉鋒等[6]臨床觀察發現，大腸癌患者N0期瘀毒內阻證多見；在M期濕熱內蘊患者遠處轉移較多；瘀毒內阻證在I2期及I1期多見，在III1期及III2期比例逐漸下降，但濕熱內蘊證增加，且開始出現虛損證候。

大腸癌病理分型和分化程度也與證候有一定關系。周忠波[7]研究發現血瘀組與非血瘀組大腸癌病理分化程度不同，血瘀組高分化比例較低，而低分化比例較高；血瘀組III、IV期人數比例明顯高于非血瘀組；血瘀組外周血中MDR-1的相對表達量明顯高于非血瘀組。陳黎莉等[8]研究結果提示大腸癌病理類型與中醫證型有一定關聯性，脾腎陽虛型多見于中分化腺癌；肝腎陰虛型多見于低分化腺癌；乳頭狀腺癌及粘液腺癌常見氣血兩虛型。賈小強等[9]研究發現大腸癌氣血瘀滯型和肝腎陰虛型較其他證型分化差，浸潤程度深，轉移率較高且分期較晚；虛證與實證相比腫瘤浸潤程度更深、臨床分期偏晚；氣滯血瘀型和濕熱毒蘊型發病部位多位于直腸，氣血虛弱型多位于右半結腸，肝腎陰虛型多位于直腸和橫結腸。

此外有研究顯示證候與大腸癌預后有一定關系。林勝友等[10]研究提示大腸癌陰虛證的患者預后差，單純氣虛證的病例預后相對較好。鄭心婷等[11]分析影響晚期大腸癌患者預后的影響因素發現在3種中醫分型中濕熱下迫型中位生存期最長，生存率最高，死亡危險度最低，預后最好；其次為大腸瘀毒型，最差的是脾腎虧虛型。

2 治療對大腸癌證候影響

手術和化療是治療大腸癌主要的祛邪手段，但在祛除癌瘤的同時，會損傷人體正氣，可以影響大腸癌證候。邱艷艷等[12]文獻研究顯示，大腸癌實證以濕熱、瘀毒為主，虛證以氣血和脾腎肝三臟虛衰為主；術后的證候變化主要為實證減少，虛證增多，疾病后期氣血兩虛證和肝脾腎虛衰證多見；濕熱瘀毒等實證在多次化療后逐漸減少，而脾腎肝胃等虛證增多。

2.1 大腸癌不同治療階段證候分布

宋曉鋒等[2]研究大腸癌術前中醫證候分布特點，發現大腸癌術前濕熱蘊結證候多見，其次為瘀毒內阻證、氣血兩虛證、脾腎陽虛證及肝腎陰虛證；其中濕熱蘊結證、瘀毒內阻證及氣血兩虛證最常見。許云等[13]對218例大腸癌根治術后患者，結果顯示腸燥津虧證、脾胃不足證、脾氣虧虛證、肝陰虧虛證、濕熱內蘊證、肝胃不和證、腎氣虧虛證和陽虛濕停證比較常見；研究同時確定相應的主、次癥。趙海燕等[14]研究顯示，大腸癌輔助治療期以脾虛濕阻證、氣血虧虛證、肝腎陰虛證、濕熱蘊結證和瘀血內停證常見。

2.2 手術對大腸癌證候影響

王曉鋒等[6]觀察大腸癌根治術對證候的影響，發現術前以瘀毒內阻證最多見，隨病情進展，濕熱內蘊證逐漸增多，開始出現虛損證候；手術后早期虛實夾雜增加，可見氣虛、氣血兩虛、氣陰兩虛等兼證，術后1周達到最高點，此后實證比例增加。吳靜芳等[15]對228例大腸癌患者手術前后證候變化進行觀察，發現術前多見氣血瘀滯證和濕熱蘊結證兩類實證，術后1周主要以氣血兩虛為主的虛證明顯增加，術后1月多為虛實夾雜；術后3月虛證逐漸減少。范小華等[16]分析95例大腸癌患者手術前后的中醫證候資料，發現術前常見的濕熱蘊結、氣血瘀滯等實證多轉變為氣血兩虛、肝腎陰虛、脾腎陽虛等虛癥；且發現手術對瘀毒內阻證影響較小。郭勇等[17]對210例圍手術期結直腸癌患者的中醫證型演變規律進行統計分析，發現術前主要為血虛及氣陰兩虛證；術后三天以氣虛為主，其次為陰虛內熱證；術后七天主要表現為陰虛內熱及痰濕證；術后十天以氣陰兩虛及濕熱內結為主。

2.3 化療對大腸癌證候影響

化療藥物多有毒性，治療的同時也耗損正氣。徐嬋媛等[18]分析559例進展期大腸癌患者化療后不良反應與中醫證候的關系，發現脾腎陽虛型和氣血兩虛型患者多發生重度不良反應。屠德敬等[19]發現大腸癌患者化療后氣滯證減少，氣虛、陰虛、濕濁證增加；提示化療藥物損傷脾腎，引起正氣虧虛。張煒華等[20]研究發現化療前證型頻數由高到低前3位為脾氣不足證、濕濁內蘊證、脾虛濕蘊證；化療后證型頻數由高到低前3位為是脾氣不足證、脾虛肝郁證、脾虛濕蘊證。王蕭蕭等[21]觀察化療對大腸癌中醫證候影響，發現末次與初次入院證型比較氣虛證減少，脾虛證和陰虛證增加。

3 大腸癌證候生物學基礎

3.1 濕熱蘊結證

濕熱蘊結證是大腸癌常見證候，臨床可見脅脹脘悶，不思納食，或有發熱，口苦口渴，身體困重，溲赤便溏，舌紅、苔黃膩，脈濡數等癥。孫校男等[22]通過血清蛋白組學研究輔助治療期結腸癌發現，濕熱證患者維生素D結合蛋白較無癥狀組高，血清結合素前體、β-GDP解離抑制因子、載脂蛋A-I前體和簇蛋白均較無癥狀組低。周小軍等[23]通過蛋白組學研究大腸癌腫瘤組織發現，濕熱蘊結證大腸癌有20個差異表達蛋白，其中HSP90-α、Transgelin、CK10等蛋白明顯上調，而HSPβ1、Annexin A5、NADH脫氫酶等蛋白明顯下降，提示濕熱蘊結證大腸癌存在細胞骨架、能量代謝的異常。

張樂等[24]探討了大腸癌證候與血漿D-二聚體之間的關系，結果顯示D-二聚體水平由高到低分別為濕濁內蘊證、肝腎陰虧證和脾氣不足證。魏濱等[25]通過代謝組學研究顯示，大腸癌和肝癌濕熱證的共同代謝物是甘氨酸、尿素、色氨酸、葡萄糖、丙酸、甘露醇、山梨醇和賴氨酸，以影響糖類物質分解和供能過程為主要特征。此外劉宣等[26]實驗研究顯示，濕熱因素對結腸癌的生長無明顯影響，但能促進結腸癌的肝轉移，其機制可能與濕熱上調VEGF、MMP-2和MMP-9表達有關。

3.2 瘀血內阻證

大腸癌瘀血內阻證臨床可見面色晦暗，脘腹時痛或觸及腫塊，痛處固定不移，便下黏液膿血，消瘦，舌黯紫或有瘀斑等癥。郭勇等[27]研究大腸癌輔助化療期血瘀證相關血清蛋白質組學發現，血瘀證患者凝血酶原、二氫葉酸還原酶樣蛋白質、血管生長因子受體-1、腫瘤蛋白DJ-1、轉移相關蛋白、觸球蛋白微管蛋白α鏈3、Fab GDP分解抑制劑β和血清載脂蛋白A-1均高表達，而神經生長因子G-1、白介素27α低表達。趙海燕等[28]采用血清蛋白組學研究姑息治療期大腸癌患者發現，血瘀證患者IL-8、載脂蛋白A-I前體、維生素D結合蛋白、DJ-1基因和β-GDP解離抑制因子表達上調，纖維結合蛋白下調。

崔同建等[29]觀察復發轉移大腸癌血瘀證與外周血PTEN、CD基因表達相關性，發現外周血PTEN、CD基因表達與大腸癌臨床分期、細胞分化程度及淋巴結轉移具有相關性；血瘀證患者外周血PTEN基因表達低而CD44基因表達高。周忠波等[7]研究初診大腸癌患者發現，血瘀組高分化比例較低，而低分化比例較高；血瘀組III、IV期人數比例明顯高于非血瘀組；血瘀組外周血中多藥耐藥基因MDR-1的相對表達量明顯高于非血瘀組。

3.3 脾氣虧虛證

大腸癌脾氣虧虛證可見神疲乏力，少氣懶言，口淡乏味，腹脹下墜隱痛，大便溏薄，完谷不化等癥。孫校男等[22]通過血清蛋白組學研究輔助治療期結腸癌患者發現，脾虛證患者與無癥狀組患者比較β-GDP解離抑制因子、簇蛋白及血清結合素前體較高，而前白蛋白原、載脂蛋白A-I前體及維生素D結合蛋白較低。郭勇等[27]大腸癌輔助化療期血清蛋白質組學研究發現，凝血酶原、二氫葉酸還原酶樣蛋白質、血管生長因子受體-1、腫瘤蛋白DJ-1在脾虛證中低表達，神經生長因子G-1、白介素27α、轉移相關蛋白、觸球蛋白微管蛋白α鏈3、Fab GDP分解抑制劑β和血清載脂蛋白A-1在脾虛患者中高表達。

謝新梅等[301]采用基因芯片研究晚期大腸癌外周血基因表達，結果提示脾氣虧虛證大部分癥狀與細胞質基因及免疫應答相關基因的過度表達有關，脘腹脹痛，神疲乏力可能與線粒體基因的上調相關，黏附基因表達下調可能是導致是脾氣虧虛證患者免疫功能紊亂原因。崔同建等[31]研究初診大腸癌發現，大腸癌脾虛證組VEGF、EGF基因表達水平明顯低于非脾虛證組。楊傳標等[32]研究中晚期大腸癌發現，大腸癌脾虛證患者酸刺激后的唾液淀粉酶活性顯著下降，組織標本Bcl-2基因表達升高；健脾康復湯（黨參、白術、茯苓、仙鶴草、卷柏等）可以抑制唾液淀粉酶活性的下降，降低組織標本Bcl-2基因表達。吳蘇冬等[33]研究發現，脾虛證結腸癌組織p53、Bcl-2蛋白表達水平高于非脾虛組，BAX表達低于非脾虛組。

周細秋等[34]研究顯示，腸癌組織5-羥色胺受體1F表達較結腸癌黏膜組織升高，脾虛證5-羥色胺受體1F表達高于同期濕熱證患者。吳繼萍等[35]研究發現血清腫瘤標志物TSGF在大腸癌患者中明顯增高，以四君子湯為基礎的健脾治療可以改善臨床證候，降低TSGF，TSGF的變化與中醫辨證分型癥狀的改善呈正相關。此外，孫學剛等[36]認為腫瘤微環境的脾虛是大腸癌免疫逃逸的基礎，免疫抑制和炎癥反應是脾虛的基本特征，涉及年老體衰、慢性炎癥釋放的免疫抑制因子（如IL-6）、髓源抑制性細胞、腫瘤相關巨噬細胞等。

3.4 氣血兩虛證

大腸癌氣血兩虛證多因出血、邪重耗損或治療損傷所致，臨床可見面色晄白，頭暈，耳鳴，心悸，夜寐不寧，神疲乏力，少氣自汗，形體消瘦，舌淡苔白，脈細無力等癥。孫校男等[37]血清蛋白組學研究發現，大腸癌姑息期氣血虧虛證患者白細胞介素-8、纖維結合蛋白高表達，血清載脂蛋白A-I低表達。周小軍等[38]通過蛋白組學研究發現氣血虧虛證大腸癌患者腫瘤組織較腸粘膜組織有21個差異表達蛋白，其中角蛋白10、白蛋白前體、膜聯蛋白A5等高表達，NADH脫氫酶、鋅指蛋白497、過氧化物酶6等低表達。

3.5 肝腎陰虛

肝腎陰虛是大腸癌病情較重的證候，臨床可見腰膝酸軟，頭暈耳鳴，視物昏花，五心煩熱，低熱顴紅，口燥咽干，盜汗，形瘦納差，腹痛隱隱，舌紅苔少，脈弦細數等癥。魏濱等[25]采用代謝組學研究顯示，大腸癌和肝癌術后肝腎陰虛證共同的代謝物是甘氨酸、尿素、色氨酸和丙氨酸，其代謝調控以氨基酸的降解為主。

3.6 其他

羅明等[39]通過免疫組化研究發現細胞黏附分子CD44v6在大腸癌中高表達，同時在實證有淋巴結轉移或全身多處轉移患者中的表達高于虛證患者。王洪琦等[40]采用免疫組化研究結果顯示，熱證結腸癌組織中HSP70、p53陽性率均明顯高于非熱證者。杜國亮等[41]免疫組化研究顯示，實證及虛實夾雜證結直腸癌腫瘤組織p21WAFl表達水平較虛證組高。姜毅等[42]回顧性分析研究結果顯示，濕熱瘀毒證、肝腎陰虛患者血清CEA、CA125、CA199、SFe等水平較脾腎兩虛證、氣血兩虛證、脾虛濕毒患者高；同時提示濕熱瘀毒型與病灶在直腸乙狀結腸、男性、未行手術治療高度相關，肝腎陰虛與大于60歲、肝臟轉移以及與術后復發與肝臟以外的轉移相關。

4 總結與展望

辨證論治是中醫治療大腸癌的基本原則，辨證是臨床遣方用藥的基礎，但中醫辨證存在一定的主觀性，不同的醫生對同一個患者可能辨出不同的證，從而給予不同的處方，不利于臨床療效的提高。借助現代生物醫學的先進技術，從組學、細胞與分子生物學、病理學等層面揭示大腸癌證候的生物醫學內涵，探索其標志性分子，將有助于大腸癌證候的客觀化研究，為臨床用藥提高更精準的依據。

現代中醫對大腸癌濕熱蘊結、瘀血內阻、脾氣虧虛、氣血兩虛、肝腎陰虛等證候的生物學內涵進行了廣泛的研究，初步揭示大腸癌證候與病理細胞類型、分期及預后有密切關系，同時提示手術、化療等現代治療對大腸癌的證候有一定的影響；這些研究對大腸癌證候的客觀化和規范化研究有積極的意義。需要指出的是，相當部分的研究取材是患者外周血細胞或血清，這些樣本基因/蛋白的表達是否能準確反應大腸癌證候的本質尚需更多的研究證實。

中醫大腸癌治療的療效評定也應該包括近期療效（如證候的改善、腫瘤大小的變化、生活質量等）和遠期療效（總體生存時間、無病生存時間、無進展生存時間、生活質量等）。證候的改善是中醫治療大腸癌獲效的主要表現形式之一，但目前大部分的證候研究缺乏相應治法中藥的治療干預，無法明確這些研究結果是否與最終療效相關，其臨床指導意義尚待更多的研究；因此，有必要在證候研究基礎上進一步開展特異治法中藥的治療干預研究。

此外，腫瘤是一種特殊的疾病，大腸癌的病邪也有其特殊性，尤其是與大腸癌發病相關的異常蛋白表達、信號轉導、腫瘤微環境乃至免疫功能的變化；目前研究尚未能揭示大腸癌證候在這方面的生物學內涵；有必要開展與大腸癌證候相關的腫瘤生物學研究，以深入揭示其現代科學內涵，為大腸癌臨床治療提供基礎。

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TCM Syndromes(Zheng)of Colorectal Cancer and Its Biomedical Basis

Yan Xia1,2,Zheng Jialu1,Hu Bing1,2
(1.Department of Oncology,Longhua Hospital,Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai 200032,China;2.Institute of Traditional Chinese Medicine in Oncology,Shanghai Academy of Traditional Chinese Medicine,Shanghai 200032,China)

Colorectal cancer(CRC)belongs to multiple diseases of traditional Chinese medicine(TCM).CRC can exhibit sophisticated clinical manifestations and various TCM syndromes(Zheng).Modern studies have revealed that syndromes(Zheng)of CRC are related to pathological characteristics,cell types,staging and prognosis.Surgery,chemotherapy and other modern treatments can influence the manifestations of syndromes(Zheng)of CRC.Modern TCM doctors have extensively studied the biomedical basis of syndromes(Zheng)of CRC,including accumulation of damp-heat(Shi-Re-Yun-Jie),blood stasis(Yu-Xue-Nei-Zu),spleen(Pi)deficiency(Pi-Qi-Kui-Xu),deficiency of qi and blood(Qi-Xue-Liang-Xu),deficiency of yin of liver(Gan)and kidney(Shen)(Gan-Shen-Yin-Xu)and other syndromes(Zheng).These investigations may contribute to the objective and standardization study of syndromes(Zheng)in CRC.

Colorectal cancer,traditional Chinese medicine,traditional Chinese medicine syndromes(Zheng),biomarker,pathology

10.11842/wst.2017.07.028

R-33

A

2017-03-15

修回日期：2017-07-16

＊ 國家自然科學基金（81473625）：藤龍補中湯對M2型腫瘤相關巨噬細胞分化及其介導大腸癌轉移作用研究，負責人：胡兵；上海市中醫藥事業發展三年行動計劃（ZY3-CCCX-3-3025）：中醫藥靶向腫瘤相關巨噬細胞防治大腸癌轉移研究，負責人：胡兵；上海市科技支撐項目（16401902500），促大腸癌細胞衰老新藥藤龍補中顆粒臨床前研究，負責人：胡兵。

＊＊ 通訊作者：胡兵，男，博士，研究員，碩士生導師，主要從事腫瘤生物學與抗癌中藥作用及配伍研究。

（責任編輯：韓馥蔓，責任譯審：王 晶）