基于廣義估計方程的缺血性中風病中醫證候要素動態變化與NIHSS評分變化縱向相關性分析?

江麗杰，胡鏡清△，易丹輝，徐 寧，陳 倩

(1.中國中醫科學院中醫基礎理論研究所，北京 100700;2.中國人民大學統計學院，北京 100872)

基于廣義估計方程的缺血性中風病中醫證候要素動態變化與NIHSS評分變化縱向相關性分析?

江麗杰1，胡鏡清1△，易丹輝2，徐 寧2，陳 倩2

(1.中國中醫科學院中醫基礎理論研究所，北京 100700;2.中國人民大學統計學院，北京 100872)

目的:探討缺血性中風病中醫證候要素動態變化與NIHSS評分之間的關系。方法:以379例缺血性中風病臨床數據為基礎，在入院時、3、14、28、90 d分別采集《中風病辨證診斷標準》中風、火、痰、瘀、氣虛、陰虛陽亢6個證候要素的評分和《美國國立衛生院卒中量表》(NIHSS)評分，運用廣義估計方程分析其相關性。結果:NIHSS評分與各證候要素評分變化有相同的變化規律，均隨時間變化呈下降趨勢;NIHSS評分的改變對證候要素風、火熱、痰、氣虛、陰虛陽亢評分的改變有影響，NIHSS評分每增加或減少1分，相應證候要素評分分別增加或減少0.403分、0.224分、0.355分、0.376分、0.157分。結論:缺血性中風病的NIHSS評分變化在不同時點與多個不同證候要素評分的變化相關，其相關程度不同。

缺血性中風病;證候;結局評價;廣義估計方程;美國國立衛生院卒中量表

中風病是有明顯證候分期變化(急性期/恢復期/后遺癥期)的一類疾病。在臨床實際診療過程中，醫生在多個時點通過中醫證候和/或現代醫學評價量表(NIHSS、ADL、QOL等)來判定患者的病情輕重程度及預后，并對干預措施的臨床療效做出評價。在這一過程中，在不同時點上對中醫證候和不同評價中風病結局量表的多次測量會得到很多數據。基于重復測量數據，應用適宜的數據挖掘方法，探討中醫臨床診療規律或相關知識發現是中醫藥領域研究的新方向。本研究通過廣義估計方程模型分析缺血性中風病中醫證候要素動態變化與NIHSS評分變化的關系，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

臨床資料來源于國家十五科技攻關課題“中風病急性期綜合治療方案研究”(課題編號2001BA701A12a)，共收錄缺血性中風病患者379例。該課題首次按照臨床流行病學與循證醫學的要求，采取前瞻性、多中心、隨機對照的方法，進行中風病急性期綜合治療方案的研究。同時在生物學評價指標基礎上，觀測了入院時(0 d)、發病72 h(3 d)、發病7 d(7 d)、發病14 d(14 d)、發病28 d(28 d)、發病90 d(90 d)的證候要素變化及神經功能缺損評分。

1.2 診斷標準

中風病辨證診斷標準參照國家中醫藥管理局腦病急癥科研組制定的《中風病辨證診斷標準(試行)》(1994年)［1］。本標準由中醫癥狀、舌脈及評分等條目組成，規定了中風病風、火、痰、瘀、氣虛、陰虛陽亢證的證候標準，適用于中風病證候辨別。此辨別標準采用評分法，每一證候的得分是將診斷這一證候的各項因素所得最高分相加而成，滿分均為30分，＞7分為該證候診斷成立，7～14分屬于輕度，15～22分屬于中度，＞23分屬于重度。

神經功能缺損評分采用《美國國立衛生研究院卒中量表》(NIHSS)，該量表由意識、凝視、視野、面癱、運動、感覺、共濟、語言、忽視等項目組成，總分最高33分。目前，此量表已被廣泛應用于評價卒中的病情嚴重程度和預后，具有良好的信度和效度［2］。

1.3 研究方法

1.3.1 研究資料的預處理 本研究數據來源于開放式的臨床研究，包含大量臨床信息，需要對數據進行預處理。運用Excel和SPSS軟件融合來自多個數據庫的數據，選擇缺血性中風病患者的5個觀測時點(0 d、3 d、14 d、28 d、90 d)的臨床信息，包括風、火、痰、瘀、氣虛、陰虛陽亢6個證候要素評分和NIHSS評分，應用SPSS16.0統計軟件進行數據分析。

1.3.2 縱向數據和廣義估計方程 根據研究目的對研究對象在不同時間點上先后進行測定，得到的數據就是重復測量的縱向數據。該數據具有組內相關性，傳統統計方法和一般的廣義線性模型(generalized linear model，GLM)對這種組內相關性難以處理［3］。因此，國外學者Liang＆Zeger改進了廣義線性模型，提出廣義估計方程(generalized estimating equations，GEE)的概念［4］，即在廣義線性模型的基礎上建立一種擬似然估計方法，專門用于分析縱向數據，重點是估計組內相關系數，還可以探討各因素的交互作用及對自變量作用的分解，即檢驗自變量對于不同時間點影響大小是否相同［5］。

本研究納入分析的樣本是所有缺血性中風患者。缺血性中風病各證候要素評分和NIHSS評分量表在入院時、第3天、第14天、第28天、第90天進行同步觀察，即所有受試者均重復測量5次。由于要考慮NIHSS評分對證候要素評分的影響程度或相關性，而每個患者的NIHSS評分值是隨觀測時間的變化而變化的，即NIHSS評分為隨時間變化的自變量。所以，利用帶GEE隨時間變化的自變量模型建立變化曲線模型并進行分析。

1.3.3 GEE模型構建說明 構建NIHSS評分對證候要素(風、火、痰、瘀、陰虛陽亢、氣虛)評分變化影響程度的GEE模型，其構建步驟和過程如下。

GEE假設各個體(患者)相互獨立，但同一個體(患者)內的重復測量值間存在相關。此模型中重復測量的因變量為證候要素評分，該變量是在入院時、第3天、第14天、第28天、第90天5個時點重復測量5次。自變量NIHSS評分也是重復觀測指標，設第i(i=1，2，…，N)個患者的第j(j=1，2，4，5，6)時點測量的證候要素評分為yij，時點為二分類虛擬變量timeij(j=1，2，4，5，6)，timeij=1表示個體i的證候要素評分在j時刻被測量到，timeij= 0表示個體i的NIHSS評分在j時刻沒有被觀測到。模型中選取5個時點的虛擬變量，NIHSS評分以及它們和NIHSS評分的交互效應作為協變量，yij用模型表示:

其中，g(·)=h－1(·)為聯接函數，這里把yij當成連續變量，取聯接函數為線性函數。當重復觀察變量之間具有相關性時，第i個患者的5個重復觀測變量之間的內部相關矩陣被指定為相鄰相關矩陣。

2 結果

2.1 NIHSS評分與各證候要素評分的總體變化趨勢分析

圖1顯示，NIHSS和6個證候要素的平均評分有相同的變化規律，均隨時間變化呈下降趨勢。在第3個觀測時點，即缺血性中風病發病14 d為分界點，證候要素痰、火、氣虛、陰虛陽亢均呈緩慢下降趨勢，風證在第14天出現輕度上升又下降的變化趨勢，可能與風邪善行數變的致病特點有關;血瘀證雖然整體呈下降趨勢，但在14 d至90 d期間變化較為穩定;陰虛陽亢證的平均評分從入院時至第90天對于其他要素得分最少，變化幅度較小。

圖1 NIHSS評分與各證候要素評分曲線變化

從證候要素得分情況來看，痰、風、火熱的得分均值較高，在3 d內變化幅度較小，第3～14天期間呈明顯下降趨勢，符合缺血性中風急性期由風痰、痰火相互作用發病的病機。

2.2 不同NIHSS評分患者各觀測時點的證候要素評分情況

2.2.1 GEE模型的固定效應檢驗 表1顯示，證候要素風、火、痰、瘀、氣虛、陰虛陽亢都通過對截距項(P＜0.001)、時點(P＜0.001)固定效應的顯著性檢驗，即6個證候要素評分的平均水平不為0，且有NIHSS評分相同的個體在不同時點的各證候要素評分不同。

表1 不同證候要素GEE模型固定效應檢驗與交互效應的整體檢驗

2.2.2 證候要素時點和NIHSS評分的交互效應整體檢驗 各證候要素時點和NIHSS評分的交互效應整體檢驗結果不同。其中證候要素風、氣虛、陰虛陽亢的時點和NIHSS評分交互效應的整體檢驗顯著(P＜0.05)，即不同NIHSS評分患者各觀測時點的風、氣虛、陰虛陽亢證評分均有不同，差異有統計學意義，而火熱、痰、瘀等證候要素評分比較差異無統計學意義。

2.3 NIHSS評分變化對各證候要素的影響情況分析

2.3.1 NIHSS評分對風證評分變化的影響從NIHSS評分的系數估計值和檢驗(0.403，P＜0.001)來看，NIHSS評分的改變對風證評分的改變有顯著影響，即NIHSS評分每增加或減少1分，風證評分相應增加或減少0.403分。

以第90天的觀測作為比較基礎，隨著治療時間的延長，缺血性中風病患者的平均風證評分呈下降趨勢，且從第14天開始這種趨勢變得顯著。

表2 NIHSS評分對風證評分影響GEE模型的參數估計及檢驗

2.3.2 NIHSS評分對火熱證評分變化的影響

從NIHSS評分的系數估計值和檢驗(0.224，P= 0.008)來看，NIHSS評分變化對火熱證評分的改變有影響，NIHSS評分每增加或減少1分，火熱證評分相應增加或減少0.224分。

以第90天的觀測作為比較基礎，隨著治療時間的延長，缺血性中風病患者的平均火熱證評分呈下降趨勢，從第14天開始這種趨勢變得不顯著。

2.3.3 NIHSS評分對痰證評分變化的影響從表4NIHSS評分的系數估計值和檢驗(0.355，P= 0.009)來看，NIHSS評分的改變對痰證評分變化有顯著影響，NIHSS評分每增加或減少1分，痰證評分相應增加或減少0.335分。

以第3個月時的觀測作為比較基礎，隨著治療時間的延長，缺血性中風病患者的平均痰證評分呈下降趨勢，隨著治療時間的延長，缺血性中風病患者的平均痰證評分呈下降趨勢，從第28天開始這種趨勢變得不顯著。

2.3.4 NIHSS評分對血瘀證評分變化的影響

表5顯示，NIHSS評分的系數估計值和檢驗(0.047，P=0.613)來看，NIHSS評分的改變對血瘀證評分改變無顯著影響。以第90天時的觀測作為比較基礎，隨著治療時間的延長，缺血性中風病患者的平均血瘀證評分呈下降趨勢，但從第14天開始這種趨勢不明顯。

表3 NIHSS評分對火熱證評分影響GEE模型的參數估計及檢驗

表5 NIHSS評分對血瘀證評分影響GEE模型的參數估計及檢驗

2.3.5 NIHSS評分對氣虛證評分變化的影響

從NIHSS評分的系數估計值和檢驗(0.376，P＜0.001)來看，NIHSS評分的改變對氣虛證評分的改變有影響，NIHSS評分每增加或減少1分，氣虛證評分相應增加或減少0.376分。以第90天時的觀測作為比較基礎，隨著治療時點的延長，患者的平均氣虛證評分一直呈顯著下降趨勢。

2.3.6 NIHSS評分對陰虛陽亢證評分變化的影響 從NIHSS評分的系數估計值和檢驗(0.157，P=0.006)來看，NIHSS評分的改變對陰虛陽亢證評分的改變有影響。NIHSS評分每增加或減少1分，陰虛陽亢證評分相應增加或減少0.157分。以第90天時的觀測作為比較基礎，隨著治療時點的延長，患者的平均陰虛陽亢證評分呈下降趨勢，但從第14天開始，該評分下降的趨勢不明顯。

表6 NIHSS評分對氣虛證評分影響GEE模型的參數估計及檢驗

表7 NIHSS評分對陰虛陽亢證評分影響GEE模型的參數估計及檢驗

3 討論

基于中醫診療過程的動態性和時相性，中醫藥防治疾病的臨床療效評價更多地體現在隨時間變化指標(變量)的總體療效上。對證候或評價量表的多時點反復測量，體現了縱向研究的內涵。應用廣義估計方程的縱向數據分析方法研究中醫臨床數據，符合中醫動態診療的特點。

缺血性中風病證候要素動態變化與神經功能缺損評價量表之間的關系研究，既往采用線性相關、多元逐步回歸、方差分析、貝葉斯網絡分析等方法［6－9］。本研究從縱向數據的角度，應用廣義估計方程對二者之間的關系進行探討。結果表明，從入院至第90天時，缺血性中風病患者NIHSS平均得分變化與證候要素平均得分的變化有大致相同的變化趨勢，均隨時間變化呈下降趨勢。火熱證、血瘀證、陰虛陽亢證的證候評分在14 d后變化不顯著，痰證在28 d后改變不明顯;風證評分在14 d后下降顯著，氣虛證評分一直呈明顯下降趨勢。從總體來看，各證候要素評分變化在14 d內變化最為顯著，提示中風病急性期應積極采取中醫藥治療，有利于改善患者的預后，延緩或逆轉殘疾、殘障等疾病結局的發生。

NIHSS評分變化對各證候要素評分的影響程度不同，風證、痰證、氣虛證相對與其關系密切。探其緣由可能與以下因素有關［10］。一是缺血性中風病的主要臨床表現在NIHSS量表與《中風病辨證診斷標準》中存在共同條目。從各證候要素的診斷條目構成分析，診斷風證的肢體、舌體、目珠，痰證的神情、氣虛證的肢體等癥狀體征與卒中量表中的條目如意識、提問(月份、年齡)、執行命令(握手，睜閉眼)、眼球運動、視野、面癱、上肢活動、下肢活動、共濟運動、感覺、忽視視聽覺、構音障礙、失語等有相同內容，二是與缺血性中風病的病情變化特點有關。疾病發生后部分患者有一定的自我恢復能力，某些疾病特異性癥狀比起病時好轉，體現在神經功能的恢復和中醫證候的改善。本研究應用廣義估計方程初步分析了缺血性中風病中醫證候要素動態變化與NIHSS評分變化之間的關系，但對于中西醫2種評價量表不同條目之間關系的研究，還有待進一步探討。

［1］任占利，王順道，高穎，等.中風病辨證診斷標準(試行)［J］.北京中醫藥大學學報，1994，17(3):64－66.

［2］ 高文勇.NIHSS量表和MMSE量表評價急性腦出血患者心肌酶變化的意義［J］.中國實用神經疾病雜志，2014，17(23): 90－91.

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［10］江麗杰.中風病證候療效評價結局定位的初步探討［D］.北京:中國中醫科學院碩士研究生畢業論文，2011.

Longitudinal Correlation Analysis of TCM Syndrome Dynamic Changes and NIHSS Scores of Ischemia Stroke Based on Generalized Estimating Equations

JIANG Li－jie1，HU Jing－qing1△，YI Dan－hui2，XU Ning2，CHEN Qian2
(1．Institute of Basic Theory of Traditional Chinese Medicine，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China;2．Renmin University of China，Beijing 100872，China)

Objective:To investigate the correlation between TCM syndrome dynamic changes and NIHSS scores of ischemia stroke.Method:The patients with ischemia stroke(n=379)were selected and their scores of six syndrome factors(wind，fire，phlegm，stasis，qi－deficiency and hyperactivity of yang due to yin－deficiency)were recorded respectively according to the Diagnostic Standard of Syndrome Differentiation of Stroke and the National Institutes of Health Stroke Scale(NIHSS)at 5 different time points(0，3，14，28，90 d).The correlation between syndrome factors and NIHSS scores at different time points were studied by using the methods of generalized estimating equations.Result:The same rule exists between the scores variation of NIHSS and syndrome factors，they all show decreased tendency along the time.The variation of NIHSS scores affect the syndrome factors wind，fire，phlegm，qi－deficiency and hyperactivity of yang due to yin－deficiency when one cent of the NIHSS scores add or decrease the syndrome factors respectively add or decrease 0.403 cent，0.224 cent，0.355 cent，0.376 cent，0.157cent.Conclusion:The variation of NIHSS scores affects the TCM syndrome factors manifestations in ischemia stroke at several time points，the variation degree are different.

Ischemia stroke;TCM syndrome;Outcome evaluation;GEE;NIHSS

R255.2

A

1006－3250(2017)02－0221－05

2016－08－15

國家自然科學基金資助項目(30873460)－構建表征證候動態變化縱向結局評價指標的示范研究;中國中醫科學院自主選題項目(YZ－1533)－基于多重證據的中醫臨床診療策略及五運六氣發生學研究

江麗杰(1983－)，女(滿族)，遼寧岫巖人，助理研究員，醫學博士，從事中醫臨床療效評價方法研究。

△

胡鏡清，男，研究員，博士研究生導師，從事適應中醫藥理論構筑與診療模式的臨床方法研究，Tel:010－64089008，E－mail:gcp306@126.com。